JP6436834B2 - 透析用剤、透析用剤の製造方法、および透析用剤の溶解性検査方法 - Google Patents
透析用剤、透析用剤の製造方法、および透析用剤の溶解性検査方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6436834B2 JP6436834B2 JP2015069280A JP2015069280A JP6436834B2 JP 6436834 B2 JP6436834 B2 JP 6436834B2 JP 2015069280 A JP2015069280 A JP 2015069280A JP 2015069280 A JP2015069280 A JP 2015069280A JP 6436834 B2 JP6436834 B2 JP 6436834B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dialysis agent
- dialysis
- agent
- mixing
- component
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 title claims description 152
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 26
- 238000010998 test method Methods 0.000 title description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 160
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 29
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 29
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 27
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 10
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 8
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 33
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 32
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 30
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 14
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 14
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 14
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 13
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 13
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 10
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L disodium;diacetate Chemical compound [Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 235000017454 sodium diacetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L disodium (S)-malate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)CC([O-])=O WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 235000019265 sodium DL-malate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001394 sodium malate Substances 0.000 description 1
- PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L sodium malonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC([O-])=O PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
本発明は、透析用剤、透析用剤の製造方法、および透析用剤の溶解性検査方法に関する。
透析用剤は、透析液を作製するための薬剤である。透析液は、血液透析、血液濾過、腹膜透析などにより、本来腎臓が行う機能に代わって体液の老廃物を取り去り、場合によっては血液中に必要な成分を補うために用いられるもので、体液に近い電解質組成を有する水溶液である。
現在の透析用剤は、一般的には、ナトリウムイオンおよびカリウムイオン等を含む電解質成分である塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムと、ブドウ糖と、ｐＨ調整剤（例えば、酢酸と酢酸ナトリウムまたはその混合物、もしくはクエン酸とクエン酸ナトリウム等）とを含む「透析用剤Ａ剤」と、炭酸水素ナトリウムを含む「透析用剤Ｂ剤」との２剤構成となっている。現在使用されている電解質濃度およびブドウ糖濃度の範囲は、例えば、以下の通りである（その他にｐＨ調整剤を含む）。
Ｎａ＋：７９．０〜１４３．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ＋：０．０〜４．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ＋＋：０．００〜３．５０ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ＋＋：０．２５〜１．５０ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ−：８１．０〜１１５．５ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖：０〜２５０ｍｇ／ｄＬ
クエン酸イオン：２．４〜０ｍＥｑ／Ｌ
または、酢酸イオン：１２〜０ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ３ −：２５．０〜３９．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｎａ＋：７９．０〜１４３．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ＋：０．０〜４．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ＋＋：０．００〜３．５０ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ＋＋：０．２５〜１．５０ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ−：８１．０〜１１５．５ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖：０〜２５０ｍｇ／ｄＬ
クエン酸イオン：２．４〜０ｍＥｑ／Ｌ
または、酢酸イオン：１２〜０ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ３ −：２５．０〜３９．０ｍＥｑ／Ｌ
透析用剤の剤型として、透析用剤Ａ剤がその構成成分を水で溶解した濃厚液である液剤と、透析用剤Ｂ剤がその構成成分を水で溶解した濃厚液である液剤との組合せである「液剤＋液剤型」、透析用剤Ａ剤がその構成成分を水で溶解した濃厚液である液剤と、透析用剤Ｂ剤がその構成成分を水で用事溶解して用いる固形剤との組合せである「液剤＋固形剤型」、透析用剤Ａ剤がその構成成分を水で用事溶解して用いる固形剤と、透析用剤Ｂ剤がその構成成分を水で用事溶解して用いる固形剤との組合せである「固形剤＋固形剤型」がある。
透析用剤の固形剤化の手段として、粒状に造粒する顆粒剤化があり、顆粒剤の透析用剤Ａ剤の造粒方法として、主に乾式造粒法、押出造粒法、転動撹拌流動層造粒法、撹拌造粒法等の造粒方法が行われている。
乾式造粒法は、例えば、乾式造粒装置内で塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウム等の有機酸塩の各電解質化合物を混合、圧縮、粉砕し造粒して透析用剤Ａ剤を得る造粒方法である。
押出造粒法は、例えば、塩化ナトリウム粉末に塩化ナトリウム以外の各電解質水溶液を加えて練合し、得られた造粒物を押出造粒装置のスクリーン面に押しつけ、成形造粒して透析用剤Ａ剤を得る造粒方法である。
転動撹拌流動層造粒法は、例えば、塩化ナトリウムを転動撹拌流動層造粒装置内で転動および流動させ、この転動流動中の塩化ナトリウムに塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム等の有機酸塩の混合物水溶液を噴霧することにより、転動撹拌流動層造粒装置内で転動流動中の塩化ナトリウム粒子の表面を塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム等の有機酸塩を含有する混合物の微粒子によって略均一に覆って透析用剤Ａ剤を得る造粒方法である。
撹拌造粒法は、例えば、撹拌造粒装置中の塩化ナトリウムに塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの懸濁液を入れ撹拌混合し、得られた混合物に酢酸ナトリウム等の有機酸塩を混合し、乾燥して透析用剤Ａ剤を得る造粒方法である。
しかし、顆粒剤に成形することにより、単位操作が複雑になり生産性が低下し、単位操作が増えることにより異物の混入の可能性が増大するという問題点がある。また、顆粒剤に成形することにより、品種切換（各成分の濃度変更）による品種ごとの製造条件の確立が必要になる。さらに、品種切換（各成分の濃度変更）時に生産設備に残る原料を除去しなければならず、製品ロスおよび時間ロスが生じ、生産性が低下するという問題点がある。
一方、透析用剤の固形剤化の手段として、顆粒剤に成形しない固形剤型の透析用剤の製造方法としては、以下の方法が検討されている。
例えば、特許文献１には、ブトウ糖および炭酸水素ナトリウムを含有する粉末透析用剤において、粉末透析用剤全体、もしくはブドウ糖、塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの少なくとも１成分を乾燥することにより、保存時の着色を抑制し、長期にわたって安定に保存可能とすることが記載されている。
特許文献２には、電解質成分として少なくとも水分含有率が５１％以下の塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有し、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填することにより、容器内での薬剤の固結、凝集が抑制され、また糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止することが記載されている。
特許文献３には、電解質成分として少なくとも２５℃における平衡相対湿度が２ＲＨ％以下の塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有し、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填することにより、容器内での薬剤の固結、凝集が抑制され、また糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止することが記載されている。
特許文献４には、ブドウ糖と、少なくとも１つの乾燥した酸と、少なくとも１つのマグネシウム塩と、任意にカリウム塩およびカルシウム塩とを含む粉末成分からなり、前記ブドウ糖および前記少なくとも１つのマグネシウム塩は前記透析酸前駆体組成物中に無水物成分として存在し、３８℃／９０％ＲＨで水蒸気透過率が０．３ｇ／ｍ２／ｄ未満である耐湿性容器中に密封することにより、薬剤の安定性を向上させることが記載されている。
特許文献５には、少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分と、ｐＨ調整剤とを含有し、前記塩化マグネシウムの除水量と透析用剤全体の含水量との比率が、１１８％未満７％以上であり、前記塩化マグネシウムの水分含有率が４３％〜５１％の範囲であり、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填することにより、薬剤の固結、凝集を抑制する透析用剤が低コストで得られることが記載されている。
特許文献６には、少なくとも塩化カルシウムを含む電解質成分と、酢酸ナトリウムおよび氷酢酸の混合物である酢酸混合物とを含有し、前記塩化カルシウムの除水量と透析用剤全体の含水量との比率が、１６３％未満２％以上であり、前記塩化カルシウムの水分含有率が１％〜２２％の範囲であり、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填することにより、薬剤の固結、凝集を抑制する透析用剤が低コストで得られることが記載されている。
特許文献７には、少なくとも塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムを含む電解質成分と、ｐＨ調整剤とを含有し、前記塩化マグネシウムの除水量と前記塩化カルシウムの除水量の和と、透析用剤全体の含水量との比率が、２１０％以下２％以上であり、前記塩化マグネシウムの水分含有率が４３％〜５１％の範囲であり、前記塩化カルシウムの水分含有率が１％〜２２％の範囲であり、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填することにより、薬剤の固結、凝集を抑制する透析用剤が低コストで得られることが記載されている。
固形剤型の透析用剤Ａ剤を水で用事溶解（使用するときに溶解して使用する）して用いる場合に、薬剤同士が凝集物となり規定時間内に薬剤を溶解できず、また、透析装置の配管やホースを詰まらせ、適切な透析治療が中断されることが問題となっている。この問題は顆粒剤化された透析用剤にもみられるが、顆粒剤に成形しない透析用剤の方が問題となる場合がある。また、この問題は透析用剤を容器から固体状態で出し、透析剤溶解装置内に事前に貯められた溶媒に透析用剤を投入し、用事溶解する方法で溶解される透析剤にもみられるが、透析用剤の容器内に溶媒を投入し、透析用剤の容器内で透析用剤を用事溶解する方法で溶解される透析用剤の方が問題となる場合がある。
また、固形剤型の透析用剤を製造する場合、薬剤の適切な溶解性を担保するために、明確な目安を持たずに過度に混合する等の過度な製造工程を経なければならず、製造効率が悪化するという問題がある。
また、固形剤型の透析用剤の実製品を透析用剤溶解装置で溶解し、人が溶解試験結果を目視で確認しなければ溶解性検査をすることができず、溶解性検査の自動化が困難という問題がある。
本発明の目的は、用事溶解における凝集が抑制され、溶解性が向上した透析用剤およびその透析用剤の製造方法を提供することを目的とする。
本発明の目的は、自動化が可能な透析用剤の溶解性検査方法を提供することを目的とする。
本発明は、少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤であって、前記透析用剤の混合度が、０．８５０以上１．０００以下の範囲である透析用剤である。
本発明は、少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤の製造方法であって、前記透析用剤の混合度が０．８５０以上１．０００以下の範囲となるように成分を混合処理する混合処理工程を含む透析用剤の製造方法である。
本発明は、少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤の溶解性検査方法であって、前記透析用剤をサンプリングするサンプリング工程と、前記サンプリングした透析用剤の定量的な特性値を確認する確認工程と、前記確認した特性値から標準偏差を算出する標準偏差算出工程と、前記算出した標準偏差から混合度を算出する混合度算出工程と、前記算出した混合度が０．８５０以上１．０００以下の範囲内であるかどうかを確認して合否判定を行う合否判定工程と、を含む透析用剤の溶解性検査方法である。
本発明では、少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤において、透析用剤の混合度が０．８５０以上１．０００以下の範囲であることにより、用事溶解における凝集が抑制され、溶解性が向上した透析用剤が提供される。
本発明では、少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤の製造方法において、透析用剤の混合度が０．８５０以上１．０００以下の範囲となるように成分を混合処理することにより、用事溶解における凝集が抑制され、溶解性が向上した透析用剤が得られる。
本発明では、少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤の溶解性検査方法において、算出した透析用剤の混合度が０．８５０以上１．０００以下の範囲内であるかどうかを確認して合否判定を行うことにより、透析用剤の溶解性検査方法を自動化することができる。また、非破壊での全品検査が可能となる。
本発明の実施の形態について以下説明する。本実施形態は本発明を実施する一例であって、本発明は本実施形態に限定されるものではない。
＜透析用剤＞
本発明の実施形態に係る透析用剤は、少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤であって、透析用剤の混合度が、０．８５０以上１．０００以下の範囲に調整されているものである。
本発明の実施形態に係る透析用剤は、少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤であって、透析用剤の混合度が、０．８５０以上１．０００以下の範囲に調整されているものである。
本発明の実施形態に係る透析用剤は、「各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている」形態の透析用剤でもよく、当該形態の透析用剤は、透析用剤に含まれる複数の成分が顆粒剤として成形されておらず、各含有成分が、「単一成分の結晶物」として容器に充填されている形態以外に、「単一成分の造粒物」として容器に充填されている形態、「単一成分の粉砕物」として容器に充填されている形態を含む。ここで、「単一成分」とは純度として９５％以上のことをいい、５％以下程度の不純物を含む場合も「単一成分」とする。また、本明細書における「単一成分」の中には、下記に示す酢酸混合物も含まれる。さらに、「各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている」とは、各「単一成分」が容器に充填される前に「単一成分」同士が混合される形態、例えば、各「単一成分」を容器に受け、それらを混合した後に所定量を容器に１回で充填する製造方法等も含まれる。
「顆粒剤に成形し、容器に充填されている」形態の透析用剤には、単位操作が複雑になり、生産性が低下し、単位操作が増えることにより異物の混入の可能性が増大する場合がある。また、品種切換（各成分の濃度変更）ごとに製造条件の確立が必要になる場合がある。さらに、品種切換（各成分の濃度変更）のときに、生産設備に残る原料を除去しなければならず、製品ロスおよび時間ロス等が生じて、生産性が低下する場合がある。
「各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている」形態の透析用剤にするこことにより、単位操作が容易になり、生産性が向上し、単位操作が減ることにより異物の混入の可能性が減少するという利点がある。また、品種切換（各成分の濃度変更）ごとに製造条件の確立をしなくてもよいという利点がある。さらに、品種切換（各成分の濃度変更）のときに、生産設備に残る原料を除去しなくてもよく、製品ロスおよび時間ロス等が生じず、生産性が低下しないという利点がある。したがって、低コストかつ高品質の透析用剤が実現される。
固形剤型の透析用剤Ａ剤の構成成分のうち、水に接触することにより凝集しやすい成分がある。例えば、塩化マグネシウム無水物、塩化カルシウム無水物、酢酸ナトリウム無水物、クエン酸無水物、クエン酸ナトリウム無水物、ブドウ糖等の無水物や、水和度合いを減らした状態の物質であるいわゆる乾燥物等である。乾燥物としては、例えば、水分含有率５３．２％未満の塩化マグネシウム、水分含有率２４．５％未満の塩化カルシウム等が挙げられる。
凝集しやすい成分がまとまって存在し、水分と接触することによって、凝集体を形成する現象が見られる。用事溶解において固形剤型透析用剤Ａ剤の凝集体が形成されると、溶媒に対する表面積が小さくなり、溶解しにくくなり、薬剤の溶解不良の原因となると考えられる。
本発明者らは、例えば、各成分を混合して、凝集しやすい成分を凝集しにくい成分（例えば、塩化ナトリウム）で薄め、凝集しやすい成分がまとまって存在するのを抑制することにより、溶解しやすい透析用剤が作製できることを見出した。凝集しやすい成分に凝集しにくい成分をどの程度混合するかを表す指標として、各成分の混ざり度合いを表す混合度（Ｍ）を検討した。
混合度（Ｍ）の計算には、Ｌａｃｅｙの式（下記式（１））を使用した。
ここで、式（１）において、σｓは、透析用剤を充填した同一容器内から、偏りがないように任意に９箇所以上、透析用剤のサンプリングを行い、サンプリングした各試料について、試料の標準偏差を求められる定量的な特性値の確認を実施し、確認した特性値から各サンプルの標準偏差（σｓ）を求めたものである。ここで、試料の標準偏差を求められる「定量的な特性値」とは、薬剤中の各成分の混合度合いを反映する定量的な特性値であればよく、特に制限はないが、例えば、明度（Ｌ＊値）、反射率、ｐＨ、電導度、ナトリウムイオンやカリウムイオン等の成分の含有量等が挙げられる。
σ０（未混合状態）は、同一混合機における未混合状態から内容成分が略均一に混合される（完全混合状態）までの混合時間を任意に７時点以上に分けたサンプルを作製し、当該サンプルのσｓを求めた場合に、最もσｓの大きい３点の結果から線形近似曲線の０時点におけるσｓ（ｙ軸：σｓ，ｘ軸：混合機稼働時間における、線形近似曲線とｙ軸との切片）を求めて計算したものである。
σｒ（完全混合状態）は、０．０１０と定めて計算を行う。
固形剤型の透析用剤Ａ剤の混合度Ｍが「０．８５０以上１．０００以下」であれば、用事溶解における透析用剤Ａ剤の凝集が抑制され、溶解性が向上する。これにより、用事溶解において固形剤型の透析用剤Ａ剤が凝集し、規定時間内に薬剤を溶解できず、また、透析装置の配管やホースを詰まらせ適切な透析治療を中断させるという問題点が解決される。混合度Ｍが０．８５０未満になると、用事溶解において固形剤型の透析用剤Ａ剤の凝集体が形成され、規定時間内に薬剤を溶解できず、また、透析装置の配管やホースを詰まらせ適切な透析治療を中断させるという問題を発生する可能性が高くなる。
透析用剤の輸送中等における偏析等を考慮すると、混合度Ｍは０．９００以上１．０００以下の範囲であることが好ましい。さらに、過度な混合による生産性の低下を考慮すれば、混合度Ｍは０．９００以上０．９９５以下の範囲であることがより好ましい。
透析用剤の混合度Ｍを０．８５０以上１．０００以下の範囲にするために、全成分のうち凝集しやすい成分の含有量を２５重量％以下とした上で、各成分を混合度Ｍが０．８５０以上１．０００以下の範囲となるような適切な条件で混合処理を行えばよい。
電解質成分としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸無水物、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸等の有機固体酸や、クエン酸ナトリウム等のクエン酸塩、酢酸ナトリウム、二酢酸ナトリウム等の酢酸塩、乳酸ナトリウム等の乳酸塩、リンゴ酸ナトリウム等のリンゴ酸塩、フマル酸ナトリウム等のフマル酸塩、コハク酸ナトリウム等のコハク酸塩、マロン酸ナトリウム等のマロン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。これらのうち、好ましいｐＨ調整剤としては、クエン酸無水物の他に、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム無水物、クエン酸ナトリウム二水和物、酢酸、二酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム無水物である。
ｐＨ調整剤としては、酢酸ナトリウムおよび氷酢酸の混合物である酢酸混合物、ならびにその酢酸混合物と酢酸ナトリウムとの組合せのうち少なくとも１つであることが好ましい。酢酸ナトリウムとしては、酢酸ナトリウム無水物、酢酸ナトリウム三水和物等が挙げられる。酢酸ナトリウムおよび氷酢酸の混合物は、酢酸ナトリウムと氷酢酸とを混合して粉末化したものである。この酢酸混合物において、酢酸ナトリウムの少なくとも一部と氷酢酸とは錯体を形成していると考えられる。この酢酸混合物において、錯体を形成してない未反応の酢酸ナトリウムを含んでいてもよい。なお、酢酸ナトリウムと氷酢酸とが錯体を形成していることは、Ｘ線回折法により確認することができる。
酢酸混合物における酢酸ナトリウムと氷酢酸とのモル比は、１：１〜５：１の範囲であることが好ましく、３：１〜４：１の範囲であることがより好ましい。酢酸ナトリウムに対する氷酢酸のモル比が１以上であると、氷酢酸が酢酸ナトリウムと結合しきれずに粉末化できず薬剤の安定性を害する場合がある。氷酢酸に対する酢酸ナトリウムのモル比が５以上の透析用剤Ａ剤では、炭酸水素ナトリウムを含んでなる透析用剤Ｂ剤と組み合わせて調製された際の透析液のｐＨおよびアルカリ化剤濃度が透析治療に適さない。この酢酸混合物としては、酢酸ナトリウムと氷酢酸との１：１混合物（二酢酸ナトリウム）、酢酸ナトリウムと氷酢酸との３：１混合物、酢酸ナトリウムと氷酢酸との８：２．２混合物、酢酸ナトリウムと氷酢酸との１０：２混合物等が挙げられる。これらのうち、酢酸ナトリウムと氷酢酸との１：１〜５：１混合物を用いると、透析用剤で用いられる酢酸ナトリウムおよび氷酢酸の全量を粉末化した混合物として添加することができ、必要な酢酸ナトリウムを別途添加しなくてもよく、製造工程の短縮化につながるという利点がある。また、酢酸ナトリウム無水物と氷酢酸との３：１〜４：１混合物は、酢酸ナトリウム無水物に氷酢酸を添加しても粒度の安定した酢酸混合物を製造することができる。
本実施形態に係る透析用剤には、糖質成分として、無水結晶ブドウ糖等のブドウ糖を含む。
本実施形態に係る透析用剤は、容器への充填方法として、少なくとも電解質成分、ブドウ糖およびｐＨ調整剤を含む「透析用剤Ａ剤」と、炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）等のアルカリ化成分を含む「透析用剤Ｂ剤」との２剤構成となっている薬剤の「透析用剤Ａ剤」に相当するものである。各成分の容器への充填順序については特に制限はない。「透析用剤Ａ剤」の成分のうちの一部の成分を別の包装にし、３剤構成とすることも可能である。
本実施形態に係る透析用剤を「透析用剤Ａ剤」として、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ化成分を含む「透析用剤Ｂ剤」とともに用いた場合の各成分の配合量は、適切な濃度に希釈、混合した場合に、透析液として、例えば、下記の濃度であることが好ましい。
Ｎａ＋ １４０．６〜１３５．２ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ＋ ２．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ２＋ ３．５〜２．５ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ２＋ １．５〜１ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ− １１３〜１１０．５ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ３ − ３５〜２５ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖 １５０〜１００ｍｇ／ｄｌ
クエン酸イオン ２．４〜０ｍＥｑ／Ｌ
または、酢酸イオン １２〜０ｍＥｑ／Ｌ
Ｎａ＋ １４０．６〜１３５．２ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ＋ ２．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ２＋ ３．５〜２．５ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ２＋ １．５〜１ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ− １１３〜１１０．５ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ３ − ３５〜２５ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖 １５０〜１００ｍｇ／ｄｌ
クエン酸イオン ２．４〜０ｍＥｑ／Ｌ
または、酢酸イオン １２〜０ｍＥｑ／Ｌ
＜透析用剤の製造方法＞
本発明の実施形態に係る透析用剤の製造方法は、少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤の製造方法であって、透析用剤の混合度Ｍが０．８５０以上１．０００以下の範囲となるように成分を混合処理する混合処理工程を含む。少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖等の各成分を計量する計量工程を含んでもよい。
本発明の実施形態に係る透析用剤の製造方法は、少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤の製造方法であって、透析用剤の混合度Ｍが０．８５０以上１．０００以下の範囲となるように成分を混合処理する混合処理工程を含む。少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖等の各成分を計量する計量工程を含んでもよい。
本実施形態に係る透析用剤の製造方法は、混合度Ｍが、０．８５０以上１．０００以下の範囲となるように成分を混合処理するので、凝集しやすい成分を凝集しにくい成分で薄め、凝集しやすい成分がまとまって存在するのを抑制することができ、凝集体がほとんど形成せず、溶解しやすい透析用剤を作製することができる。混合度Ｍが０．８５０未満になると、用事溶解において固形剤型の透析用剤Ａ剤の凝集体が形成され、規定時間内に薬剤を溶解できず、また、透析装置の配管やホースを詰まらせ適切な透析治療を中断させるという問題を発生する可能性が高くなる。
本実施形態に係る透析用剤の製造方法によれば、固形剤型の透析用剤Ａ剤を適切に溶解させるために内容成分の混合度合いの最適化を図ることで、過度の混合工程が不要になり、過度な混合度合いを実現しなくても安定した品質の透析用剤Ａ剤を製造することができ、固形剤型の透析用剤Ａ剤の製造工程の効率化を図ることができる。これらによって、低コストかつ質の高い透析用剤が実現されるという顕著な効果を有している。
透析用剤の輸送中等における偏析等を考慮すると、混合度Ｍを０．９００以上１．０００以下の範囲に調整することが好ましい。さらに、過度な混合による生産性の低下を考慮すれば、混合度Ｍを０．９００以上０．９９５以下の範囲に調整することがより好ましい。
このようにして製造された本実施形態に係る透析用剤から透析液を調製するには、本実施形態に係る透析用剤を「透析用剤Ａ剤」として、所定量の精製水に溶解してＡ原液を作製し、「透析用剤Ｂ剤」を所定量の精製水に溶解してＢ原液を作製し、これらのＡ原液とＢ原液とを所定の比率で混合希釈すればよい。
＜透析用剤の溶解性検査方法＞
本実施形態に係る透析用剤の溶解性検査方法は、図３に示す通り、少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤の溶解性検査方法であって、透析用剤をサンプリングするサンプリング工程と、サンプリングした透析用剤の定量的な特性値を確認する確認工程と、確認した特性値から標準偏差を算出する標準偏差算出工程と、算出した標準偏差から混合度Ｍを算出する混合度算出工程と、算出した混合度Ｍが０．８５０以上１．０００未満の範囲内かどうかを確認して合否判定を行う合否判定工程と、を含む方法である。本実施形態に係る透析用剤の溶解性検査方法では、この混合度Ｍの算出結果が０．８５０以上１．０００以下の範囲内であった場合には、「合格」と判定し、０．８５０未満であった場合には、「不合格」と判定する。
本実施形態に係る透析用剤の溶解性検査方法は、図３に示す通り、少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤の溶解性検査方法であって、透析用剤をサンプリングするサンプリング工程と、サンプリングした透析用剤の定量的な特性値を確認する確認工程と、確認した特性値から標準偏差を算出する標準偏差算出工程と、算出した標準偏差から混合度Ｍを算出する混合度算出工程と、算出した混合度Ｍが０．８５０以上１．０００未満の範囲内かどうかを確認して合否判定を行う合否判定工程と、を含む方法である。本実施形態に係る透析用剤の溶解性検査方法では、この混合度Ｍの算出結果が０．８５０以上１．０００以下の範囲内であった場合には、「合格」と判定し、０．８５０未満であった場合には、「不合格」と判定する。
透析用剤の輸送中等における偏析等を考慮すると、混合度Ｍを０．９００以上１．０００以下の範囲に管理することが好ましい。さらに、過度な混合による生産性の低下を考慮すれば、混合度Ｍを０．９００以上０．９９５以下の範囲に管理することがより好ましい。
本実施形態に係る透析用剤の溶解性検査方法によれば、固形剤型の透析用剤Ａ剤の溶解性を数値で管理することができ、溶解性検査方法の自動化が容易に可能となる。透析用剤の定量的な特性を確認する確認工程において非破壊的な手段を用いれば溶解性の全品検査も可能となり、透析用剤の溶解性に関する品質が格段に向上する。また、溶解性検査方法の自動化を容易にすることにより、溶解性検査の手間を減らし生産性の向上に寄与する。実機試験以外の溶解性検査手段がなく、溶解性検査方法の自動化が困難という問題点が解決される。
以下、実施例および比較例を挙げ、本発明をより具体的に詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
＜実施例および比較例＞
表１に示すサンプル配合量で塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム（水分含有率４５％）、酢酸ナトリウム無水物と氷酢酸の混合物（モル比 酢酸ナトリウム無水物：氷酢酸＝８：２．２、以下「酢酸混合物」という。）、無水結晶ブドウ糖を容器に充填した後、容器を密閉し、表２に示す混合機稼働時間で撹拌機（京町産業製：ＤＳＫ−３０）に容器を固定し、容器内の内容物を撹拌して透析用剤を作製した（サンプル１〜７）。
表１に示すサンプル配合量で塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム（水分含有率４５％）、酢酸ナトリウム無水物と氷酢酸の混合物（モル比 酢酸ナトリウム無水物：氷酢酸＝８：２．２、以下「酢酸混合物」という。）、無水結晶ブドウ糖を容器に充填した後、容器を密閉し、表２に示す混合機稼働時間で撹拌機（京町産業製：ＤＳＫ−３０）に容器を固定し、容器内の内容物を撹拌して透析用剤を作製した（サンプル１〜７）。
上記透析用剤の容器を開封し、できるだけ均等間隔になるように容器内の上部４箇所、中部１箇所、下部１箇所から９箇所サンプリングを行い、分光測定計（コニカミノルタ（株）社製、型式ＣＭ−５）を用いて下記測定条件で明度「Ｌ＊値」を測定し、各サンプルの「Ｌ＊値」の標準偏差（σｓ）を求めた。表３に各サンプルの「Ｌ＊値」とそのσｓを示す。
（分光測定計の測定条件）
反射光；ｄｅ：８°，ＳＣＥ
測定モード：シャーレ
測定径：φ３０ｍｍ
測定波長間隔：１０ｎｍ
反射光；ｄｅ：８°，ＳＣＥ
測定モード：シャーレ
測定径：φ３０ｍｍ
測定波長間隔：１０ｎｍ
表３の結果から、混合度Ｍを求めた。混合度Ｍの計算には、Ｌａｃｅｙの式（上記式（１））を使用した。σｓは、表３の測定結果を使用した。σ０（未混合状態）は、表３の「Ｌ＊値」の標準偏差（σｓ）のうち最も大きいもの３点の結果から、線形近似曲線の０ｓｅｃ時点における標準偏差（ｙ軸：標準偏差、ｘ軸：混合機稼働時間における、線形近似曲線とｙ軸との切片）を求めた。上記計算結果から、σ０は、「０．６６４（小数点第４位四捨五入）」を使用した（図１参照）。σｒ（完全混合状態）は、０．０１０と定めて計算を行った。混合度Ｍの計算結果を図２に示す。
上記透析用剤について、透析用剤溶解装置（日機装（株）社製、型式ＤＡＤ−５０）を用いて溶解試験を実施し、凝集発生の有無を目視により調べ、下記基準で評価した。混合度Ｍと溶解試験結果を表４に示す。
（評価基準）
〇：凝集物発生が確認されなかった
×：凝集物発生が確認された
〇：凝集物発生が確認されなかった
×：凝集物発生が確認された
このように、透析用剤の混合度Ｍが「０．８５０以上１．０００以下の範囲」であれば、用事溶解における凝集が抑制され、溶解性が向上した。また、透析用剤の混合度Ｍが「０．８５０以上１．０００以下の範囲内」であるかどうかを確認して合否判定を行うことにより、透析用剤の溶解性検査方法の自動化が可能である。
Claims (3)
- 少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤であって、
前記透析用剤の混合度が、０．８５０以上１．０００以下の範囲であることを特徴とする透析用剤。 - 少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤の製造方法であって、
前記透析用剤の混合度が０．８５０以上１．０００以下の範囲となるように成分を混合処理する混合処理工程を含むことを特徴とする透析用剤の製造方法。 - 少なくとも電解質成分とｐＨ調整剤とブドウ糖とを含有する透析用剤の溶解性検査方法であって、
前記透析用剤をサンプリングするサンプリング工程と、
前記サンプリングした透析用剤の定量的な特性値を確認する確認工程と、
前記確認した特性値から標準偏差を算出する標準偏差算出工程と、
前記算出した標準偏差から混合度を算出する混合度算出工程と、
前記算出した混合度が０．８５０以上１．０００以下の範囲内であるかどうかを確認して合否判定を行う合否判定工程と、
を含むことを特徴とする透析用剤の溶解性検査方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015069280A JP6436834B2 (ja) | 2015-03-30 | 2015-03-30 | 透析用剤、透析用剤の製造方法、および透析用剤の溶解性検査方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015069280A JP6436834B2 (ja) | 2015-03-30 | 2015-03-30 | 透析用剤、透析用剤の製造方法、および透析用剤の溶解性検査方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2016188193A JP2016188193A (ja) | 2016-11-04 |
| JP6436834B2 true JP6436834B2 (ja) | 2018-12-12 |
Family
ID=57239343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015069280A Active JP6436834B2 (ja) | 2015-03-30 | 2015-03-30 | 透析用剤、透析用剤の製造方法、および透析用剤の溶解性検査方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6436834B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7532763B2 (ja) * | 2019-11-18 | 2024-08-14 | ニプロ株式会社 | 透析液用固形製剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5550778B1 (ja) * | 2012-12-27 | 2014-07-16 | 日機装株式会社 | 透析用剤および透析用剤の製造方法 |
| JP5548300B1 (ja) * | 2012-12-27 | 2014-07-16 | 日機装株式会社 | 透析用剤および透析用剤の製造方法 |
| JP5548301B1 (ja) * | 2012-12-27 | 2014-07-16 | 日機装株式会社 | 透析用剤および透析用剤の製造方法 |
-
2015
- 2015-03-30 JP JP2015069280A patent/JP6436834B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2016188193A (ja) | 2016-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2151247B1 (en) | Solid dialysis preparation | |
| JP5918058B2 (ja) | 透析用剤および透析用剤の製造方法 | |
| JP5918059B2 (ja) | 透析用剤および透析用剤の製造方法 | |
| CN109890370A (zh) | 血液透析用a剂 | |
| KR20060129363A (ko) | 투석용 고형제제 및 그 제조방법 | |
| JP5894628B2 (ja) | 透析用剤の製造方法 | |
| JP6436834B2 (ja) | 透析用剤、透析用剤の製造方法、および透析用剤の溶解性検査方法 | |
| JP5548301B1 (ja) | 透析用剤および透析用剤の製造方法 | |
| CN103655500B (zh) | 一种维生素c片及其制备方法 | |
| JP2809971B2 (ja) | 血液透析用製剤 | |
| JP5548300B1 (ja) | 透析用剤および透析用剤の製造方法 | |
| JP4561978B2 (ja) | 固形透析用剤およびその製造方法 | |
| JP4001062B2 (ja) | 固形透析用剤およびその製造方法 | |
| JP3947995B2 (ja) | 重炭酸固形透析用剤 | |
| JP4989876B2 (ja) | 透析用固形剤およびその製造方法 | |
| JP4370729B2 (ja) | 固形透析用剤およびその製造方法 | |
| CN105456205A (zh) | 一种恩诺沙星缓释颗粒剂的制备工艺 | |
| JP2024097221A (ja) | 固形透析用剤および固形透析用剤の製造方法 | |
| CN105535942A (zh) | 一种赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂的制备方法及其制备的赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂 | |
| MX2009001502A (es) | Composiciones que comprenden citrato-malato de calcio y metodos para elaborarlas. | |
| JP7450976B2 (ja) | 血液透析用ａ剤及び血液透析用剤 | |
| TWI772408B (zh) | 血液透析用a劑 | |
| JP2009233008A (ja) | 透析用剤、および透析用剤の製造方法 | |
| JP2005198943A (ja) | 透析用補正液および透析用剤 | |
| JP2005230361A (ja) | 固形透析用剤およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171027 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180629 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180724 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181106 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181113 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6436834 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |