CN117915954A - 用于血液透析用剂的造粒物、包含该造粒物的血液透析用a剂及血液透析用剂 - Google Patents

用于血液透析用剂的造粒物、包含该造粒物的血液透析用a剂及血液透析用剂 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是提供用于血液透析用剂的造粒物，其包含乙酸盐、和氯化镁及/或氯化钙，并且具有优异的储藏稳定性。造粒物，其为用于血液透析用剂的造粒物，所述造粒物具有核粒子和在前述核粒子的表面的至少一部分形成的被覆部，前述核粒子包含乙酸盐，并且实质上不含氯化钠，前述被覆部包含氯化镁及/或氯化钙。

Description

用于血液透析用剂的造粒物、包含该造粒物的血液透析用A剂 及血液透析用剂
技术领域
本发明涉及用于血液透析用剂的造粒物，其包含乙酸盐、和氯化镁及/或氯化钙，并且具有优异的储藏稳定性。另外，本发明涉及包含该造粒物的血液透析用A剂及血液透析用剂。
背景技术
目前，作为血液透析用剂，主要使用了碳酸氢盐透析用剂，将含有包含氯化钠的大量电解质成分及葡萄糖的A剂与包含碳酸氢钠的B剂合并而成的2剂型的透析用剂作为通常的透析用剂而在市场上销售。另外，近年来，作为碳酸氢盐透析用剂，还提倡了由包含除氯化钠以外的电解质成分的A剂、包含氯化钠的S剂和包含碳酸氢钠的B剂组成的3剂型的透析用剂(参见专利文献1)。
以往，透析用A剂有以浓缩液形态包含电解质成分的液态类型、和以固体状包含电解质成分的固体状类型，但液态类型在运输成本、医院等中的保管空间、医院内的作业性、使用后的容器的废弃等方面的问题受到关注，近年来，固体状透析用A剂在国内成为主流。
在通常的2剂型的碳酸氢盐透析用剂中的透析用A剂中，包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、乙酸钠、pH调节剂及葡萄糖，这些原料之中，氯化钠与其他成分相比含量极多，通常包含70重量％以上。为了提高氯化钠占大部分的固体状透析用A剂的制造效率，有效的是，预先对除氯化钠以外的微量电解质成分中的至少一部分进行造粒，将其造粒物与氯化钠等原料混合。
另一方面，氯化钙、氯化镁等微量电解质成分具有吸湿性高这样的缺点，若以不使用氯化钠的方式将这些微量电解质成分制成造粒物并配合至透析用A剂中，则存在由于储藏而吸湿并变得容易发生固化这样的问题。因此，在用于血液透析用剂的造粒物中，实质上不含氯化钠而含有氯化镁及/或氯化钙的情况下，需要抑制由吸湿导致的储藏稳定性降低的制剂上的改进。
以往，关于包含乙酸钠、氯化镁、氯化钙、氯化钾等微量电解质成分的用于血液透析用剂的造粒物，报道了一些即使不使其含有氯化钠也能提高储藏稳定性的方法。例如，在专利文献2中，记载了不含氯化钠而包含乙酸钠、氯化镁、氯化钙及氯化钾、并且2000～200000nm的细孔直径中的累积细孔容积与3～200000nm的细孔直径中的累积细孔容积之比为50％以下的A剂用造粒物具有优异的储藏稳定性，而且能具备高硬度以及优异的溶解性。另外，在专利文献3中，记载了含有作为实质上仅包含氯化镁及氯化钾中的一者并且包含氯化钙的造粒物的第1级分、和包含乙酸及乙酸盐的第2级分的固体状血液透析用A剂具有优异的保存稳定性。
根据专利文献2及3中记载的制剂技术，虽然能够具备优异的储藏稳定性，但为了应对制造效率的提高、制剂技术的多样化等，期望开发出通过与这些技术不同的制剂技术而使得即使不含氯化钠也能使包含微量电解质成分的用于血液透析用剂的造粒物具备优异的储藏稳定性的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第5099464号公报
专利文献2：日本特开2016-209485号公报
专利文献3：国际公开第2018/079022号
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的是提供用于血液透析用剂的造粒物，其包含乙酸钠、和氯化镁及/或氯化钙，并且具有优异的储藏稳定性。另外，本发明的其他目的是提供使用该造粒物的血液透析用A剂及血液透析用剂。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决前述课题而进行了深入研究，结果发现，针对包含乙酸盐并且实质上不含氯化钠的核粒子在其表面形成包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部而得的造粒物的吸湿性得以降低，能具备优异的储藏稳定性。本发明是基于该见解进一步反复研究从而完成的。
即，本发明提供下文所记载的方式的发明。
项1.造粒物，其为用于血液透析用剂的造粒物，
所述造粒物具有核粒子和形成于前述核粒子的表面的被覆部，
前述核粒子包含乙酸盐，并且实质上不含氯化钠，
前述被覆部包含氯化镁及/或氯化钙。
项2.如项1所述的造粒物，其中，前述乙酸盐为乙酸钠及/或乙酸钾。
项3.如项1或2所述的造粒物，其中，前述被覆部中包含乙酸盐。
项4.造粒物的混合物，其为用于血液透析用剂的造粒物的混合物，所述混合物包含：
(A)项1～3中任一项所述的造粒物，和
(B)在包含氯化镁的核粒子的表面形成有包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部而得的造粒物。
项5.固体状血液透析用A剂，其是由项1～3中任一项所述的造粒物或项4所述的造粒物的混合物组成的第1成分组与包含氯化钾、乙酸及乙酸盐的第2成分组的混合物。
项6.如项5所述的固体状血液透析用A剂，其中，前述第2成分组中包含氯化钠及/或葡萄糖。
项7.如项5所述的固体状血液透析用A剂，其中，在前述第2成分组中包含的氯化钾、乙酸及乙酸盐中的至少一者中，未在其表面形成包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部。
项8.如项6所述的固体状血液透析用A剂，其中，对于前述第2成分组中包含的氯化钠而言，未在其表面形成包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部。
项9.如项5～8中任一项所述的固体状血液透析用A剂，其中，前述第2成分组中包含的乙酸及乙酸盐为选自由乙酸与乙酸盐的混合物、碱金属双乙酸盐及高级乙酸盐化合物组成的组中的至少1种。
项10.如项5～9中任一项所述的固体状血液透析用A剂，其中，前述第2成分组中包含的乙酸盐为乙酸钠及/或乙酸钾。
项11.固体状血液透析用剂，其含有项5～10中任一项所述的固体状血液透析用A剂和包含碳酸氢钠的血液透析用B剂。
项12.固体状血液透析用A剂的制造方法，所述固体状血液透析用A剂的制造方法包括下述工序：
第1工序，针对包含乙酸盐并且实质上不含氯化钠的核粒子，将包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部形成用水溶液进行喷雾并干燥，由此得到造粒物；以及
第2工序，得到包含前述第1工序中得到的造粒物、氯化钾、乙酸和乙酸盐的制剂。
项13.如项12所述的固体状血液透析用A剂的制造方法，其中，在第2工序中，使前述制剂中还含有氯化钠。
项14.如项12或13所述的固体状血液透析用A剂的制造方法，其中，在第2工序中，使前述制剂中还含有葡萄糖。
项15.如项12～14中任一项所述的固体状血液透析用A剂的制造方法，其中，前述被覆部形成用水溶液中包含乙酸盐。
发明效果
根据本发明，可提供具备优异的储藏稳定性的造粒物，其包含乙酸钠、和氯化镁及/或氯化钙，并且降低了吸湿性。因此，配合有本发明的造粒物的血液透析用剂能够抑制由于储藏而吸湿并发生固化的情况。
另外，根据本发明，即使不使造粒物中含有氯化钠，也能够使其具备优异的储藏稳定性，不需要对在血液透析用剂中占大部分的氯化钠进行造粒，因此能够简化制造工序，还能提高制造效率。
另外，在固体状血液透析用剂中，制作出含量均匀地被包含的状态是重要的，而在本发明的造粒物的一个方式中，与其他成分一起配合至血液透析用剂中的情况下，能够使各成分均匀地分布，因此，能够实现血液透析用剂中的含量均匀度的提高，抑制在每次制备透析液时透析液中的成分浓度发生变动。
附图说明
[图1]为示出实施例1中得到的造粒物的粉末X射线衍射图谱的图。
具体实施方式
1.用于血液透析用剂的造粒物
本发明的造粒物的特征在于，其为用于血液透析用剂的造粒物，所述造粒物具有核粒子和形成于前述核粒子的表面的被覆部，前述核粒子包含乙酸盐，并且实质上不含氯化钠，前述被覆部包含氯化镁及/或氯化钙。以下，对本发明的造粒物进行详述。
[核粒子]
本发明的造粒物中，包含乙酸盐作为核粒子。作为乙酸盐，只要是允许作为血液透析液的成分的乙酸盐即可，没有特别限制，例如，可举出乙酸钠、乙酸钾等碱金属乙酸盐；乙酸钙、乙酸镁等碱土金属乙酸盐。这些乙酸盐可以为无水物或水合物中的任意。这些乙酸盐之中，从基于长年的使用实绩的安全性、成本的观点考虑，优选举出乙酸钠及乙酸钾，更优选举出乙酸钠。乙酸钠可以为水合物(例如3水合物)或无水物中的任意状态。
本发明的造粒物中，核粒子中实质上不含氯化钠。本说明书中，所谓“核粒子中实质上不含氯化钠”，是指除了在制造工序中不可避免地混入或副反应生成的氯化钠之外不含氯化钠。例如，使用乙酸钠作为核粒子的情况下，在制造工序中，有时用于被覆部的氯化镁及/或氯化钙与乙酸钠反应而生成少量氯化钠，本发明的造粒物的核粒子中可以包含这样在制造工序中副反应生成的少量氯化钠。
本发明的造粒物中，关于作为核粒子而被包含的乙酸盐的含量，没有特别限制，例如可举出：相对于本发明的造粒物的无水物重量换算的总量100重量份而言，以作为核粒子而被包含的乙酸盐的无水物重量换算计，为8～95重量份，优选为15～85重量份，更优选为20～75重量份，进一步优选为50～70重量份。本发明中，所谓“造粒物的无水物重量换算”，是将造粒物中包含的全部成分换算成无水物的重量而求出的值，例如，在造粒物中包含水合物的成分的情况下，是将该水合物的结晶水(水合物中的水分子)的重量除去而得到的造粒物的重量。另外，本发明中，所谓“乙酸盐的无水物重量换算”，在乙酸盐为水合物的形态的情况下，是将结晶水(水合物中的水分子)的重量除去并换算成无水物的重量而求出的值。
在本发明的造粒物的核粒子中，以不损害本发明的效果为限度，除了乙酸盐以外，还可以根据需要包含成为钙离子、镁离子、钠离子(除氯化钠以外)、氯化物离子、乙酸根离子、柠檬酸根离子、乳酸根离子、葡萄糖酸根离子、琥珀酸根离子、苹果酸根离子等的供给源的其他有机酸盐及/或无机盐；有机酸；葡萄糖等血液透析液的构成成分。
本发明的造粒物中，可举出：相对于核粒子的无水物重量换算的总量100重量份而言，以乙酸盐的无水物换算计，占70重量份以上、优选80重量份以上、更优选90重量份以上、进一步优选95重量份以上、特别优选98重量份以上。另外，作为本发明的造粒物的一个优选实施方式，可举出作为核粒子实质上不含除乙酸盐以外的成分的方式。本发明中，所谓“核粒子的无水物重量换算”，是将核粒子中包含的全部成分换算成无水物的重量而求出的值，例如，在核粒子中包含水合物的成分的情况下，是将该水合物的结晶水(水合物中的水分子)的重量除去而得到的核粒子的重量。
[被覆部]
本发明的造粒物在前述核粒子的表面形成有被覆部。本发明的造粒物中，被覆部优选覆盖了核粒子的整个表面，但也可以不覆盖核粒子的整个表面，而成为核粒子的表面的一部分露出的状态，只要能发挥本发明的效果即可。即，本发明的造粒物在核粒子的表面的至少一部分形成有被覆部即可。需要说明的是，如后述的那样，在本发明的造粒物的制造中，可以针对成为核粒子的乙酸盐，将溶解有形成被覆部的成分的被覆部形成用水溶液进行喷雾后进行干燥，由此利用被覆部将核粒子的表面的大部分覆盖。
本发明的造粒物中，被覆部由氯化镁及/或氯化钙形成。
本发明的造粒物中，氯化镁是成为镁离子及氯化物离子的供给源的成分。形成被覆部的氯化镁可以为水合物或无水物中的任意状态。
本发明的造粒物中，氯化钙是成为钙离子及氯化物离子的供给源的成分。形成被覆部的氯化钙可以为水合物或无水物中的任意状态。
本发明的造粒物中，被覆部可以仅包含氯化镁及氯化钙中的任一者，也可以包含这两者。本发明的造粒物的一个优选实施方式中，可举出：具有包含氯化镁及氯化钙这两者的被覆部的造粒物；具有包含氯化镁并且不含氯化钙的被覆部的造粒物、与具有包含氯化钙并且不含氯化镁的被覆部的造粒物的混合物等。
本发明的造粒物中，对于构成核粒子的乙酸盐与被覆部中包含的氯化镁及/或氯化钙的比率，根据要制备的透析液的镁离子浓度及/或钙离子浓度而适当地设定即可。例如，若为氯化镁的情况，则可举出：相对于构成核粒子的乙酸盐的无水物换算100重量份而言，以被覆部中包含的氯化镁的无水物换算计，为1～100重量份，优选为3～50重量份，更优选为10～35重量份，进一步优选为15～25重量份。另外，例如，若为氯化钙的情况，则可举出：相对于构成核粒子的乙酸盐的无水物换算100重量份而言，以被覆部中包含的氯化钙的无水物换算计，为1～200重量份，优选为5～200重量份，更优选为20～80重量份，进一步优选为40～75重量份，更进一步优选为45～75重量份。本发明中，所谓“氯化镁的无水物重量换算”，在氯化镁为水合物的形态的情况下，是将结晶水(水合物中的水分子)的重量除去并换算成无水物的重量而求出的值，所谓“氯化钙的无水物重量换算”，在氯化钙为水合物的形态的情况下，是将结晶水(水合物中的水分子)的重量除去并换算成无水物的重量而求出的值。
另外，本发明的造粒物中，作为被覆部中包含的氯化镁及/或氯化钙的含量，根据前述的比率、要制备的透析液的镁离子浓度及/或钙离子浓度等而适当地设定即可。例如，若为氯化镁的情况，则可举出：相对于本发明的造粒物的无水物重量换算的总量100重量份而言，以被覆部中包含的氯化镁的无水物换算计，为1～55重量份，优选为3～35重量份，更优选为5～16重量份，进一步优选为6～13重量份。另外，例如，若为氯化钙的情况，则可举出：相对于本发明的造粒物的无水物重量换算的总量100重量份而言，以被覆部中包含的氯化钙的无水物换算计，为1～75重量份，优选为5～50重量份，更优选为15～35重量份，进一步优选为22～33重量份。
另外，本发明的造粒物中，被覆部可以除了氯化镁及/或氯化钙之外还包含乙酸盐。作为被覆部中含有的乙酸盐，具体而言，可举出乙酸钠及/或乙酸钾。形成被覆部的乙酸钠及/或乙酸钾可以为水合物或无水物中的任意状态。
在本发明的造粒物中的被覆部中包含乙酸盐的情况下，作为被覆部中包含的乙酸盐的比率，根据作为核粒子而被包含的乙酸盐的含量、要制备的透析液的钠离子浓度及/或钾离子浓度及/或乙酸根离子浓度等而适当地设定即可。例如，可举出：相对于构成核粒子的乙酸盐100重量份而言，被覆部中包含的乙酸盐以无水物换算计为1～500重量份，优选为1～300重量份，更优选为1～150重量份，进一步优选为1～100重量份。更具体而言，若为被覆部中包含乙酸钠的情况，则可举出：相对于构成核粒子的乙酸盐100重量份而言，以被覆部中包含的乙酸钠的无水物换算计，为1～300重量份，优选为1～100重量份，更优选为1～75重量份，进一步优选为1～50重量份。另外，若为被覆部中包含乙酸钾的情况，则可举出：相对于构成核粒子的乙酸盐100重量份而言，以被覆部中包含的乙酸钾的无水物换算计，为1～360重量份，优选为1～120重量份，更优选为1～2重量份。
另外，在本发明的造粒物中的被覆部中包含乙酸盐的情况下，作为被覆部中包含的乙酸盐的含量，根据前述的比率、要制备的透析液的钠离子浓度及/或钾离子浓度及/或乙酸根离子浓度等而适当地设定即可。例如，可举出：相对于本发明的造粒物的无水物重量换算的总量100重量份而言，被覆部中包含的乙酸盐以无水物换算计为1～90重量份，优选为1～70重量份，更优选为1～55重量份。更具体而言，若为被覆部中包含乙酸钠的情况，则可举出：相对于本发明的造粒物的无水物重量换算的总量100重量份而言，以被覆部中包含的乙酸钠的无水物换算计，为1～60重量份，优选为1～45重量份，更优选为1～35重量份，进一步优选为16～20重量份。另外，若为被覆部中包含乙酸钾的情况，则可举出：相对于本发明的造粒物的无水物重量换算的总量100重量份而言，以被覆部中包含的乙酸钾的无水物换算计，为1～70重量份，优选为1～55重量份，更优选为1～45重量份。
在本发明的造粒物的被覆部中，以不损害本发明的效果为限度，除了氯化镁及/或氯化钙以外，还可以根据需要包含成为钙离子、镁离子、钠离子、钾离子、氯化物离子、乙酸根离子、柠檬酸根离子、乳酸根离子、葡萄糖酸根离子、琥珀酸根离子、苹果酸根离子等的供给源的其他有机酸盐及/或无机盐；有机酸；葡萄糖等血液透析液的构成成分。另外，就被覆部而言，可以在被覆部中生成氯化镁及/或氯化钙与前述成分中任一者的复盐，另外，也可以预先生成该复盐并使其包含于被覆部中。
本发明的造粒物的一个实施方式中，可举出：相对于被覆部的无水物重量换算的总量100重量份而言，被覆部中包含的氯化镁及/或氯化钙以无水物换算的总量计，占70重量份以上、优选80重量份以上、更优选90重量份以上、进一步优选95重量份以上、特别优选98重量份以上。本发明中，所谓“被覆部的无水物重量换算”，是将被覆部中包含的全部成分换算成无水物的重量而求出的值，例如，在被覆部中包含水合物的成分的情况下，是将该水合物的结晶水(水合物中的水分子)的重量除去而得到的被覆部的重量。另外，作为本发明的造粒物的一个优选实施方式，可举出：作为被覆部，实质上不含除氯化镁及/或氯化钙以外的成分的方式；以及，作为被覆部，实质上不含除氯化镁、氯化钙及乙酸钠以外的成分的方式。本发明中，所谓“实质上不含”，是指除了在制造工序中不可避免地混入或副反应生成的成分之外不含其他成分。例如，使用乙酸钠作为核粒子的情况下，在制造工序中，有时用于被覆部的氯化镁及/或氯化钙与乙酸钠反应而在核粒子表面或核粒子与被覆部的边界部分生成少量的乙酸镁及/或乙酸钙，本发明的造粒物的被覆部中可以包含这样在制造工序中副反应生成的少量的乙酸镁及/或乙酸钙。
另外，本发明的造粒物中，被覆部可以为单层结构或多层结构中的任意结构。
被覆部为单层结构的情况下，利用包含氯化镁及/或氯化钙、和根据需要使用的乙酸盐的混合物形成单层的被覆部即可。
另外，被覆部为多层结构的情况下，将形成被覆部的成分分成2份以上并使多个被覆部层叠即可。被覆部为多层结构的情况下，作为被覆部的层数，例如可举出2～4层，优选举出2或3层，更优选举出2层。另外，作为被覆部为多层结构的情况下的方式，可举出：在核粒子侧设置包含氯化镁并且不含氯化钙的第1被覆部，在该第1被覆部的表面(与核粒子相反的一侧的表面)具有包含氯化钙并且不含氯化镁的第2被覆部的2层结构的被覆部；在核粒子侧设置包含氯化钙并且不含氯化镁的第1被覆部，在该第1被覆部的表面(与核粒子相反的一侧的表面)具有包含氯化镁并且不含氯化钙的第2被覆部的2层结构的被覆部；在核粒子侧设置包含氯化镁及/或氯化钙的第1被覆部，在该第1被覆部的表面(与核粒子相反的一侧的表面)具有包含乙酸盐的第2被覆部的2层结构的被覆部；从核粒子侧起以任意顺序层叠有包含氯化镁的被覆部、包含氯化钙的被覆部及包含乙酸盐的被覆部的3层结构的被覆部；从核粒子侧起以任意顺序层叠有包含氯化镁的被覆部、包含氯化钙的被覆部、包含乙酸钠的被覆部及包含乙酸钾的被覆部的4层结构的被覆部等。
[粒径]
关于本发明的造粒物的粒度分布，没有特别限制，例如可举出：以大于500μm且为1700μm以下的粒径的比例为50～100重量％、优选为67～100重量％、更优选为67～92重量％的方式被包含。此处，造粒物的粒度分布的值为：使用满足JIS Z 8001-1：2019“试验用筛-第1部：金属制网筛”的基准的筛(网孔尺寸为1700μm、1000μm、850μm、710μm、500μm、355μm、250μm及180μm)，按照日本药典第18次修订版中记载的“一般试验法3.04粒度测定法2.第2法筛分法”测定的值。大于500μm且为1700μm以下的粒径的比例可作为从网孔尺寸为1700μm的筛通过并且不从网孔尺寸为500μm的筛通过的造粒物的重量在全部造粒物的重量中所占的比例而算出。
另外，关于本发明的造粒物的平均粒径，没有特别限制，例如可举出300～2000μm，优选举出400～1500μm，更优选举出500～1200μm。此处，造粒物的平均粒径的值是根据粒度分布算出的中值粒径(D50，重量累积50％)，具体而言，是根据由前述方法测得的粒度分布的结果而按照下述式算出的值。
[数学式1]
y(50)：中值粒径(D50)
x1：到重量累积小于50％的最后的筛(满足重量累积小于50％的条件的网孔尺寸最小的筛)为止的重量累积量(％)
x2：到重量累积为50％以上的最初的筛(满足重量累积为50％以上的条件的网孔尺寸最大的筛)为止的重量累积量(％)
y1：重量累积小于50％的最后的筛的网孔尺寸(μm)
y2：重量累积为50％以上的最初的筛的网孔尺寸(μm)
[制造方法]
关于本发明的造粒物的制造方法，以能够在包含乙酸盐并且实质上不含氯化钠的核粒子的表面形成包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部为限度，没有特别限制，作为一个优选例，可举出下述方法：针对包含乙酸盐的核粒子，将溶解有氯化镁及/或氯化钙的被覆部形成用水溶液进行喷雾并干燥。若为将被覆部制成多层结构的情况，则可以通过下述方式来进行：准备与被覆部的各层对应的2种以上的被覆部形成用水溶液，针对包含乙酸盐的核粒子，将2种以上的被覆部形成用水溶液阶段性地进行喷雾并干燥。
关于被覆部形成用水溶液中的氯化镁及/或氯化钙的浓度，根据制造装置的种类、规模等而适当地设定即可，从抑制在所形成的被覆部中产生不均这样的观点考虑，可举出：以氯化镁的无水物换算计，为1～60重量％，优选为1～50重量％，更优选为3～30重量％，进一步优选为4～11重量％；以及/或者，以氯化钙的无水物换算计，为1～50重量％，优选为3～45重量％，更优选为5～40重量％，进一步优选为10～40重量％。
另外，使被覆部中含有乙酸盐的情况下，使被覆部形成用水溶液中含有乙酸盐即可。关于被覆部形成用水溶液中的乙酸盐的浓度，根据乙酸盐的种类、制造装置的种类、规模等而适当地设定即可，例如可举出：乙酸盐以无水物换算计为1～70重量％，优选为5～65重量％，更优选为5～55重量％。更具体而言，若在乙酸盐为乙酸钠的情况下，则作为被覆部形成用水溶液中的乙酸钠的无水物换算的浓度，可举出5～50重量％，优选举出5～45重量％，更优选举出5～35重量％。另外，若在乙酸盐为乙酸钾的情况下，则作为被覆部形成用水溶液中的乙酸钾的无水物换算的浓度，可举出6～60重量％，优选举出6～55重量％，更优选举出6～42重量％。
关于针对包含乙酸盐的核粒子而喷雾的被覆部形成用水溶液的量，根据被覆部形成用水溶液中的氯化镁及/或氯化钙的浓度、要制造的造粒物的核粒子与被覆部的比率等而适当地设定即可，例如可举出：相对于包含乙酸盐的核粒子1kg而言，被覆部形成用水溶液为100～6000g，优选为200～3000g，更优选为300～2600g。此处，“喷雾的被覆部形成用水溶液的量”是用于形成1层被覆部所需要的被覆部形成用水溶液的量，例如，在形成单层结构的被覆部的情况下，针对核粒子而将前述量的被覆部形成用水溶液进行喷雾即可，另外，在形成多层结构的被覆部的情况下，将前述量的被覆部形成用水溶液进行喷雾来形成被覆部的每层即可。
另外，关于针对包含乙酸盐的核粒子而将被覆部形成用水溶液进行喷雾时的温度条件，没有特别限制，例如可举出20～200℃，优选举出40～150℃，更优选举出80～130℃。
为了针对包含乙酸盐的核粒子而将被覆部形成用水溶液进行喷雾，使用例如转动流动造粒涂覆装置等流动造粒涂覆装置即可。
在本发明的造粒物的制造中，可以在针对包含乙酸盐的核粒子而将被覆部形成用水溶液进行喷雾后进行干燥，另外，也可以一边针对包含乙酸盐的核粒子而将被覆部形成用水溶液进行喷雾一边进行干燥。关于干燥条件，根据所使用的核粒子的量、被覆部形成用水溶液的喷雾量等而适当地设定即可。例如，作为干燥温度，可举出80～200℃，优选举出90～160℃，更优选举出100～150℃。另外，作为干燥时间，可举出1～60分钟，优选举出5～45分钟，更优选举出10～30分钟。
[用途]
本发明的造粒物可配合至血液透析用剂中而使用。关于配合本发明的造粒物的血液透析用剂的种类，没有特别限制，优选配合至碳酸氢盐透析用剂、尤其是碳酸氢盐透析用剂的透析用A剂中而使用。
[与其他造粒物的混合物的形态]
本发明的造粒物也可以以与其他造粒物的混合物的形态提供。作为本发明的造粒物与其他造粒物的混合物的一个实施方式，可举出本发明的造粒物、与在包含氯化镁的核粒子的表面形成有包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部而得的造粒物(以下，有时表述为“第2造粒物”)。在成为本发明的造粒物与第2造粒物混合的状态的情况下，即使水分含量变得较高，也能使吸湿性降低从而具备优异的储藏稳定性。
第2造粒物中，核粒子中包含氯化镁。形成第2造粒物的核粒子的氯化镁可以为水合物或无水物中的任意状态。
第2造粒物中，关于核粒子的含量，没有特别限制，例如可举出：相对于第2造粒物的无水物重量换算的总量100重量份而言，作为核粒子而被包含的氯化镁以无水物换算量计为20～95重量份，优选为40～85重量份，更优选为50～75重量份。
在第2造粒物的核粒子中，除了氯化镁以外，还可以根据需要包含成为钠离子(除氯化钠以外)、柠檬酸根离子、乳酸根离子、葡萄糖酸根离子、琥珀酸根离子、苹果酸根离子等的供给源的其他有机酸盐及/或无机盐；有机酸；葡萄糖等血液透析液的构成成分。
第2造粒物中，在核粒子的表面形成有包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部被覆部。第2造粒物中，被覆部优选覆盖了核粒子的整个表面，但也可以不覆盖核粒子的整个表面，而成为核粒子的表面的一部分露出的状态。
第2造粒物中，被覆部中包含的氯化镁及/或氯化钙可以为水合物或无水物中的任意状态。本发明的造粒物中，被覆部可以仅包含氯化镁及氯化钙中的任一者，也可以包含这两者。
第2造粒物中，关于核粒子与被覆部的比率，根据要制备的透析液所需要的组成而适当地设定即可。例如，若为第2造粒物的被覆部中包含氯化镁的情况，则可举出：相对于核粒子的无水物换算的总量100重量份而言，被覆部中包含的氯化镁以无水物换算计为1～200重量份，优选为1～100重量份，更优选为1～75重量份，进一步优选为30～70重量份。另外，若为第2造粒物的被覆部中包含氯化钙的情况，则可举出：相对于核粒子的无水物换算的总量100重量份而言，以被覆部中包含的氯化钙的无水物换算计，为1～200重量份，优选为5～200重量份，更优选为10～100重量份，进一步优选为20～80重量份，更进一步优选为30～70重量份。
另外，第2造粒物中，作为被覆部中包含的氯化镁及/或氯化钙的含量，根据前述的比率、要制备的透析液的镁离子浓度及/或钙离子浓度等而适当地设定即可。例如，若为被覆部中包含氯化镁的情况，则可举出：相对于第2造粒物的无水物换算的总量100重量份而言，以被覆部中包含的氯化镁的无水物换算计，为1～55重量份，优选为1～35重量份，更优选为1～15重量份，进一步优选为1～10重量份。另外，例如，若为被覆部中包含氯化钙的情况，则可举出：相对于第2造粒物的无水物换算的总量100重量份而言，以被覆部中包含的氯化钙的无水物换算计，为1～75重量份，优选为5～50重量份，更优选为10～45重量份，进一步优选为20～40重量份。
在第2造粒物的被覆部中，除了氯化镁及/或氯化钙以外，还可以根据需要包含成为钙离子、镁离子、钠离子、钾离子、氯化物离子、乙酸根离子、柠檬酸根离子、乳酸根离子、葡萄糖酸根离子、琥珀酸根离子、苹果酸根离子等的供给源的其他有机酸盐及/或无机盐；有机酸；葡萄糖等血液透析液的构成成分。另外，就被覆部而言，可以在被覆部中生成氯化镁及/或氯化钙与前述成分中任一者的复盐，另外，也可以预先生成该复盐并使其包含于被覆部中。
另外，第2造粒物中，被覆部可以为单层结构或多层结构中的任意结构。
作为第2造粒物的具体例，可举出：在包含氯化镁的核粒子的表面形成有包含氯化钙的被覆部而得的造粒物；在包含氯化镁的核粒子的表面形成有包含氯化钙及氯化镁的被覆部而得的造粒物；它们的混合物等。
关于第2造粒物的粒径，与本发明的造粒物的情况同样。
在本发明的造粒物与第2造粒物的混合物中，关于它们的比率，没有特别限制，例如可举出：相对于本发明的造粒物与第2造粒物的混合物的总量100重量份而言，本发明的造粒物成为1～50重量份、优选成为2～25重量份、更优选成为3～15重量份的比率。
关于第2造粒物的制造，例如，除了使用氯化镁来代替乙酸盐作为核粒子以外，可以通过与本发明的造粒物同样的方法来进行。
另外，在本发明的造粒物的制造方法中，也可以将乙酸盐与氯化镁混合，向其上喷雾前述被覆部形成用水溶液并进行干燥，由此直接得到本发明的造粒物与第2造粒物的混合物。在该方法中，氯化镁以经充分干燥的状态与乙酸盐混合的情况下，可得到本发明的造粒物与包含作为核粒子的氯化镁和作为被覆部的氯化镁及/或氯化钙的第2造粒物的混合物。另外，在该方法中，氯化镁以未被充分干燥的状态与乙酸盐混合的情况下，也有时在前述被覆部形成用水溶液的喷雾前、氯化镁的一部分与乙酸盐的一部分相互作用而产生反应产物，因此，也有时可得到本发明的造粒物、包含作为核粒子的氯化镁和作为被覆部的氯化镁及/或氯化钙的第2造粒物、与包含作为核粒子的氯化镁与乙酸盐的反应产物和作为被覆部的氯化镁及/或氯化钙的第2造粒物的混合物。
2.固体状透析用A剂
作为包含前述造粒物的透析用A剂的一个优选实施方式，可举出固体状透析用A剂(以下，表述为本发明的透析用A剂)，其是由前述造粒物(也包括与第2造粒物的混合物的情况)组成的第1成分组与包含氯化钾、乙酸及乙酸盐的第2成分组的混合物。即，本发明的透析用A剂中，除前述造粒物以外的成分作为第2成分组而被包含。以下，对本发明的透析用A剂进行说明。
[第1成分组]
本发明的透析用A剂中，包含前述造粒物作为第1成分组。关于本发明的透析用A剂中的前述造粒物的含量，可以考虑前述造粒物中包含的氯化镁及/或氯化钙的量、第2成分组中包含的其他镁盐及/或钙盐的含量等，以满足要制备的血液透析液中所需要的镁离子浓度及/或钙离子浓度的方式适当地设定。具体而言，本发明的透析用A剂中的前述造粒物的含量可以以下述方式设定：在要制备的血液透析液中，镁离子浓度成为0.5～2.0mEq/L，优选成为0.75～1.5mEq/L，以及/或者，钙离子浓度成为1.5～4.5mEq/L，优选成为2.5～3.5mEq/L。
更具体而言，作为本发明的透析用A剂中的前述造粒物的含量，在透析用A剂中包含氯化钠的情况下，相对于透析用A剂中包含的电解质成分的总量100重量份而言，可举出1～15重量份，优选举出5～13重量份，更优选举出7～11重量份。另外，在透析用A剂中不含氯化钠的情况下，可以以下述方式设定：相对于透析用A剂中包含的电解质成分的总量100重量份而言，成为45～75重量份，优选成为53～68重量份，更优选成为57～64重量份。
[第2成分组]
·氯化钾
作为第2成分组而被包含的氯化钾是成为钾离子的供给源的物质。关于本发明的透析用A剂中的氯化钾的含量，可以考虑第1成分组的造粒物中根据需要包含的钾盐的量、第2成分组中包含的其他钾盐的含量等，以满足要制备的血液透析液中所需要的钾离子浓度的方式适当地设定。具体而言，本发明的透析用A剂中的氯化钾的含量可以以下述方式设定：在要制备的血液透析液中，钾离子浓度成为0.5～3mEq/L、1.5～2.5mEq/L。
更具体而言，在透析用A剂中包含氯化钠的情况下，可举出：相对于透析用A剂中包含的电解质成分的总量100重量份而言，作为第2成分组而被包含的氯化钾的含量为1～4重量份，优选为2～4重量份，更优选为2～3重量份。另外，在透析用A剂中不含氯化钠的情况下，可举出：相对于透析用A剂中包含的电解质成分的总量100重量份而言，氯化钾的含量为1～20重量份，优选为8～20重量份，更优选为12～18重量份。
·乙酸及乙酸盐
作为第2成分组而被包含的乙酸也可以为冰乙酸。另外，作为第2成分组而被包含的乙酸盐只要是允许作为血液透析液的成分的乙酸盐即可，没有特别限制，例如，可举出乙酸钠、乙酸钾等碱金属乙酸盐；乙酸钙、乙酸镁等碱土金属乙酸盐。这些乙酸盐也可以为无水乙酸盐。这些乙酸盐之中，从基于长年的使用实绩的安全性、成本的观点考虑，优选举出碱金属乙酸盐，进一步优选举出乙酸钠。另外，这些乙酸盐可以单独使用1种，另外，也可以组合使用2种以上，另外，乙酸及乙酸盐优选以混合物的状态使用。
另外，作为第2成分组而被包含的乙酸及乙酸盐中的至少一部分可以为碱金属双乙酸盐的形态。通过使用碱金属双乙酸盐，能实现储藏稳定性的进一步提高、乙酸气味的减少、共存有葡萄糖时的葡萄糖的分解的抑制。所谓碱金属双乙酸盐，是1摩尔碱金属乙酸盐与1摩尔乙酸复合化而成的复合体(MH(C2H3O2)2；M表示碱金属原子)，可由1摩尔碱金属双乙酸盐供给1摩尔乙酸盐(碱金属乙酸盐)和1摩尔乙酸。作为本发明中使用的碱金属双乙酸盐，具体而言，可举出双乙酸钠、双乙酸钾等。这些碱金属双乙酸盐可以单独使用1种，另外，也可以组合使用2种以上。碱金属双乙酸盐之中，优选举出双乙酸钠。
另外，作为第2成分组而被包含的乙酸及乙酸盐中的至少一部分可以为高级乙酸盐化合物的形态。所谓高级乙酸盐化合物，是乙酸(一级化合物)与乙酸盐(一级化合物)彼此结合而生成的化合物。
另外，关于作为第2成分组而被包含的乙酸与乙酸盐的摩尔比，没有特别限制，基于要对血液透析液赋予的pH的范围等而适当地设定即可，期望以透析用A剂中包含的乙酸:透析用A剂中包含的乙酸盐的摩尔比满足1:0.5～10、优选1:0.5～6.0、更优选1:0.5～3.0、进一步优选1:0.7～2.0的方式设定。此处，所谓透析用A剂中包含的乙酸，是在第1成分组的造粒物中根据需要包含的乙酸和作为第2成分组而被包含的乙酸的总量，所谓透析用A剂中包含的乙酸盐，是作为第1成分组的造粒物的核粒子而被包含的乙酸盐、根据需要包含于被覆部中的乙酸盐、和作为第2成分组而被包含的乙酸盐的总量。另外，在包含碱金属双乙酸盐作为乙酸及乙酸盐的情况下，将来自1摩尔碱金属双乙酸盐的乙酸及乙酸盐视为1摩尔乙酸和1摩尔乙酸盐而算出前述摩尔比。另外，在包含高级乙酸盐化合物作为乙酸及乙酸盐的情况下，若该高级乙酸盐化合物中的乙酸:乙酸盐的摩尔比为1:X，则将来自1摩尔该高级乙酸盐化合物的乙酸及乙酸盐视为1摩尔乙酸、X摩尔乙酸盐而算出前述摩尔比。
本发明的透析用A剂中，关于作为第2成分组而被包含的乙酸和乙酸盐的含量，可以考虑第1成分组的造粒物中包含的乙酸盐、第1成分组的造粒物中根据需要包含的乙酸的量等，以满足要制备的血液透析液中所需要的乙酸根离子浓度的方式适当地设定。具体而言，本发明的透析用A剂中，作为第2成分组而被包含的乙酸和乙酸盐的含量可以以下述方式适当地设定：在要制备的血液透析液中，乙酸根离子浓度成为0.5～12mEq/L，优选成为1.5～10mEq/L，更优选成为2～10mEq/L，进一步优选成为10mEq/L、8mEq/L、6mEq/L或4.2mEq/L等。
更具体而言，在透析用A剂中包含氯化钠的情况下，可举出：相对于透析用A剂中包含的电解质成分的总量100重量份而言，作为第2成分组而被包含的乙酸及乙酸盐以总量计为1～6重量份，优选为3～6重量份，更优选为4～5重量份。另外，在透析用A剂中不含氯化钠的情况下，可举出：相对于透析用A剂中包含的电解质成分的总量100重量份而言，乙酸及乙酸盐以总量计为1～33重量份，优选为18～33重量份，更优选为22～29重量份。
·氯化钠
作为本发明的透析用A剂中的第2成分组，也可以包含氯化钠。在作为本发明的透析用A剂中的第2成分组而包含氯化钠的情况下，本发明的透析用A剂可以与包含碳酸氢钠的透析用B剂组合，而以2剂型的碳酸氢盐透析用剂的形式提供。另外，在作为本发明的透析用A剂中的第2成分组不含氯化钠的情况下，本发明的透析用A剂可以与包含氯化钠的血液透析用S剂及包含碳酸氢钠的血液透析用B剂组合，而以3剂型的碳酸氢盐透析用剂的形式提供。
在作为本发明的透析用A剂中的第2成分组而含有氯化钠的情况下，关于其含量，可以以要制备的血液透析液的钠离子浓度成为120～150mEq/L、优选成为135～145mEq/L的方式考虑透析用剂中包含的其他钠盐的含量等而适当地设定。
在作为本发明的透析用A剂中的第2成分组而含有氯化钠的情况下，更具体而言，可举出：相对于透析用A剂中包含的电解质成分的总量100重量份而言，作为第2成分组而被包含的氯化钠以总量计为70～95重量份，优选为78～89重量份，更优选为80～87重量份。
·葡萄糖
本发明的透析用A剂中，出于维持患者的血糖值的目的，作为第2成分组，也可以包含葡萄糖。
在作为本发明的透析用A剂中的第2成分组而含有葡萄糖的情况下，关于其含量，可以考虑第1成分组的造粒物中根据需要包含的葡萄糖的量，以满足要制备的血液透析液中所需要的葡萄糖浓度的方式适当地设定。具体而言，本发明的透析用A剂中的葡萄糖的含量可以以要制备的血液透析液中的葡萄糖浓度成为0～2.5g/L、优选成为1.0～2.0g/L的方式适当地设定。
更具体而言，可举出：相对于透析用A剂中包含的电解质成分的总量100重量份而言，作为第2成分组而被包含的葡萄糖的含量为5～30重量份，优选为7～25重量份，更优选为10～20重量份。
·氯化镁
本发明的透析用A剂中，在第1成分组的造粒物中不含氯化镁的情况下，或者在凭第1成分组的造粒物中包含的氯化镁无法满足要制备的血液透析液中所需要的镁离子浓度的情况下，作为第2成分组，优选含有氯化镁。
在作为本发明的透析用A剂中的第2成分组而含有氯化镁的情况下，关于其含量，可以考虑第1成分组的造粒物的氯化镁的含量、第2成分组中包含的其他镁盐的含量等，以满足要制备的血液透析液中所需要的镁离子浓度的方式适当地设定。具体而言，在作为本发明的透析用A剂中的第2成分组而含有氯化镁的情况下，其含量可以以下述方式设定：在要制备的血液透析液中，镁离子浓度成为0.5～2.0mEq/L，优选成为0.75～1.5mEq/L。
·氯化钙
本发明的透析用A剂中，在第1成分组的造粒物中不含氯化钙的情况下，或者在凭第1成分组的造粒物中包含的氯化钙无法满足要制备的血液透析液中所需要的钙离子浓度的情况下，作为第2成分组，优选含有氯化钙。
在作为本发明的透析用A剂中的第2成分组而含有氯化钙的情况下，关于其含量，可以考虑第1成分组的造粒物的氯化钙的含量、第2成分组中包含的其他钙盐的含量等，以满足要制备的血液透析液中所需要的钙离子浓度的方式适当地设定。具体而言，在作为本发明的透析用A剂中的第2成分组而含有氯化钙的情况下，其含量可以以下述方式设定：在要制备的血液透析液中，钙离子浓度成为1.5～4.5mEq/L，优选成为2.5～3.5mEq/L。
·其他成分
在本发明的透析用A剂中的第2成分组中，除了前述的成分以外，还可以根据需要包含成为钙离子、镁离子、钠离子、钾离子、氯化物离子、乙酸根离子、柠檬酸根离子、乳酸根离子、葡萄糖酸根离子、琥珀酸根离子、苹果酸根离子等的供给源的其他有机酸盐。
作为成为钙离子的供给源的化合物，例如，可举出乳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、琥珀酸钙、苹果酸钙等有机酸的钙盐。这些有机酸的钙盐可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
作为成为镁离子的供给源的化合物，例如，可举出乳酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、琥珀酸镁、苹果酸镁等镁的有机酸盐。这些镁的有机酸盐可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
作为成为钠离子的供给源的化合物，例如，可举出乳酸钠、柠檬酸钠、葡萄糖酸钠、琥珀酸钠、苹果酸钠等钠的有机酸盐。这些钠的有机酸盐可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
作为成为钾离子的供给源的化合物，例如，可举出乳酸钾、柠檬酸钾、葡萄糖酸钾、琥珀酸钾、苹果酸钾等钾的有机酸盐。这些钾的有机酸盐可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
关于这些有机酸盐，根据要在最终制备的透析液中含有的各种离子的种类而适当地选择即可。另外，本发明的透析用A剂的第2成分组中，关于这些有机酸盐的含量，可根据使要制备的透析液中具备的各离子浓度而适当地设定。具体而言，根据需要作为本发明的透析用A剂的第2成分组而被包含的前述有机酸盐的含量以最终制备的透析液满足下述表1所示的各离子浓度的方式适当地设定即可。
[表1]
透析液中的浓度
钠离子的情况 120～150mEq/L、优选为135～145mEq/L
钾离子的情况 0.5～3mEq/L、优选为1.5～2.5mEq/L
钙离子的情况 1.5～4.5mEq/L、优选为2.5～3.5mEq/L
镁离子的情况 0～2.0mEq/L、优选为0.5～1.5mEq/L
柠檬酸根离子的情况 0～18mEq/L、优选为0～3mEq/L
氯化物离子的情况 90～135mEq/L、优选为100～120mEq/L
乳酸根离子的情况 0～10mEq/L
苹果酸根离子的情况 0～10mEq/L
葡萄糖酸根离子的情况 0～10mEq/L
琥珀酸根离子的情况 0～10mEq/L
在本发明的透析用A剂中的第2成分组中，也可以根据需要包含除乙酸及乙酸盐以外的pH调节剂。作为本发明的血液透析用A剂中可使用的pH调节剂，只要是允许作为透析液的成分的pH调节剂即可，没有特别限制，例如，可举出盐酸、乳酸、葡萄糖酸等液态的酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、葡糖酸内酯等固体状的酸、以及它们的钠、钾、钙、镁盐等。这些pH调节剂之中，可优选使用有机酸。pH调节剂可以单独使用1种，另外，也可以组合使用2种以上。
作为本发明的透析用A剂的一个实施方式，可举出下述方式：在作为第2成分组而被包含的成分中的至少一者中，未在其表面形成包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部。更具体而言，作为本发明的透析用A剂的一个实施方式，可举出下述方式：在作为第2成分组而被包含的氯化钾、乙酸及乙酸盐中的至少一者(优选为全部)中，未在其表面形成包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部。另外，在作为第2成分组而包含氯化钠的情况下，可举出未在该氯化钠的表面形成包含氯化镁及/或氯化镁的被覆部的方式。此处，所谓“在作为第2成分组而被包含的成分中的至少一者中，未在其表面形成包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部”，是指作为第2成分组而被包含的成分没有利用氯化镁及/或氯化钙进行被覆(涂覆)，例如，意味着不包括“将溶解有氯化镁及/或氯化钙的溶解液喷雾至作为第2成分组而被包含的成分上并进行干燥而得到的粒子”。
[pH特性]
本发明的透析用A剂可以以在制备了血液透析液时pH成为7.2～7.6、优选成为7.2～7.5的方式设定。血液透析液的pH可以通过本发明的透析用A剂中包含的乙酸及乙酸盐、根据需要配合的pH调节剂的量来调节。
[形态]
本发明的透析用A剂是第1成分组与第2成分组以规定量混合了的状态的固体制剂。本发明的透析用A剂中，第2成分组中包含的各成分可以为粉末或造粒物中的任一者，另外，也可以为粉末与造粒物混合存在的状态。
[制造方法]
本发明的透析用A剂可通过将成为第1成分组的造粒物与用作第2成分组的各成分以规定量混合而制造。
3.血液透析用剂
前述透析用A剂可与包含碳酸氢钠的透析用B剂组合而以血液透析用剂(以下，表述为本发明的血液透析用剂)的形式提供。
从运输、保管的观点考虑，期望前述透析用B剂为固体状。作为固体状透析用B剂的形状，具体而言，可举出粉末剂、颗粒剂等。前述透析用B剂的使用量可以以要制备的血液透析液中的碳酸氢根离子成为20～40mEq/L、优选成为25～35mEq/L的方式适当地设定。
在前述透析用A剂中包含氯化钠的情况下，本发明的血液透析用剂可以以将前述透析用A剂与前述透析用B剂组合的方式提供。
另外，在前述透析用A剂中不含氯化钠的情况下，本发明的血液透析用剂可以以除了前述透析用A剂和前述透析用B剂之外还与包含氯化钠的透析用S剂组合的方式提供。这样设置有透析用S剂的血液透析用剂如专利文献1中记载的那样，通过在血液透析时调节透析用S剂与透析用B剂的添加量的比率，从而即使在血液透析中也能根据患者的病况而使碳酸氢根离子浓度自由地变化，并且能制备能够将钠、钾、钙、镁等的电解质浓度维持恒定的血液透析液。从运输、保管的观点考虑，期望前述透析用S剂为固体状。作为固体状透析用S剂的形状，具体而言，可举出粉末剂、颗粒剂等。关于前述透析用S剂的使用量，可以考虑前述血液透析用A剂中的钠盐的量等，以最终制备的血液透析液满足前述表1所示的钠浓度的方式适当地设定。
在前述透析用A剂中不含葡萄糖的情况下，或者在凭前述透析用A剂中包含的葡萄糖无法满足要制备的血液透析液中所需要的葡萄糖浓度的情况下，前述透析用B剂或透析用S剂中可以根据需要而包含葡萄糖。在使前述透析用B剂或透析用S剂中含有葡萄糖的情况下，葡萄糖的含量可以以最终制备的血液透析液中的葡萄糖浓度成为0～2.5g/L、优选成为1.0～1.5g/L的方式适当地设定。但是，期望前述透析用B剂不含除碳酸氢钠以外的电解质成分，优选含有的成分实质上由碳酸氢钠构成。另外，期望前述透析用S剂不含除氯化钠以外的电解质成分，优选含有的成分实质上由氯化钠构成。
另外，在前述透析用A剂中不含葡萄糖的情况下，或者在凭前述透析用A剂中包含的葡萄糖无法满足要制备的血液透析液中所需要的葡萄糖浓度的情况下，也可以将该透析用A剂作为透析用A-1剂，进一步组合由葡萄糖形成的透析用A-2剂而提供。即，在前述透析用A剂中包含氯化钠的情况下，本发明的血液透析用剂可以以下述形式提供：由前述透析用A剂(包括含有葡萄糖或不含葡萄糖这两种情况)和前述透析用B剂组成的2剂型的血液透析用剂；或者，由前述透析用A-1剂(不含葡萄糖的前述透析用A剂)、前述透析用A-2剂和前述透析用B剂组成的3剂型的血液透析用剂。另外，在前述透析用A剂中不含氯化钠的情况下，本发明的血液透析用剂可以以下述形式提供：由前述透析用A剂(包括含有葡萄糖或不含葡萄糖这两种情况)、前述透析用S剂和前述透析用B剂组成的3剂型的血液透析用剂；或者，由前述透析用A-1剂(不含葡萄糖的前述透析用A剂)、前述透析用A-2剂、前述透析用S剂和前述透析用B剂组成的4剂型的血液透析用剂。
在本发明的血液透析用剂中设置前述透析用A-2剂的情况下，该透析用A-2剂中的葡萄糖的含量可以以最终制备的血液透析液中的葡萄糖浓度成为0～2.5g/L、优选成为1.0～1.5g/L的方式适当地设定。
本发明的血液透析用剂可用于制备碳酸氢盐血液透析液。具体而言，通过将本发明的血液透析用剂中包含的各剂混合至规定量的水(优选为纯化水)中来进行稀释，从而制备碳酸氢盐血液透析液。
实施例
以下，举出实施例来具体说明本发明。但是，本发明并不解释成限定于以下的实施例。
试验例1
1.用于血液透析用剂的造粒物的制作
实施例1
将氯化钙二水合物283.0g、氯化镁六水合物142.3g溶解于纯化水185.0g中，制成被覆部形成用水溶液。向转动流动造粒涂覆装置(制造商：Powrex株式会社，型号：MP-01)中装入无水乙酸钠436.4g，在转速为170rpm、风温为80℃的条件下开始运转，将前述被覆部形成用水溶液的全部量喷洒至无水乙酸钠，进行表面涂覆。然后，利用流化床干燥机(制造商：株式会社长门电机工作所，型号：10F型)，于130℃进行10分钟干燥，得到造粒物。
实施例2
将氯化钙二水合物283.0g、氯化镁六水合物142.3g溶解于纯化水185.0g中，制成被覆部形成用水溶液1。另外，将无水乙酸钠145.5g溶解于纯化水334.5g中，制成被覆部形成用水溶液2。向转动流动造粒涂覆装置(制造商：Powrex株式会社，型号：MP-01)中装入无水乙酸钠290.9g，在转速为170rpm、风温为80℃的条件下开始运转，将前述被覆部形成用水溶液1的全部量喷洒至无水乙酸钠后，喷洒前述被覆部形成用水溶液2的全部量，进行表面涂覆。然后，利用流化床干燥机(制造商：株式会社长门电机工作所，型号：10F型)，于130℃进行10分钟干燥，得到造粒物。
实施例3
将氯化钙二水合物283.0g、氯化镁六水合物142.3g、无水乙酸钠145.5g溶解于纯化水1162.1g中，制成被覆部形成用水溶液。向转动流动造粒涂覆装置(制造商：Powrex株式会社，型号：MP-01)中装入无水乙酸钠290.9g，在转速为170rpm、风温为80℃的条件下开始运转，将前述被覆部形成用水溶液的全部量喷洒至无水乙酸钠，进行表面涂覆。然后，利用流化床干燥机(制造商：株式会社长门电机工作所，型号：10F型)，于130℃进行10分钟干燥，得到造粒物。
实施例4
将氯化钙二水合物707.0g和氯化镁六水合物356.0g溶解于纯化水498.4g中，制成被覆部形成用水溶液。向转动流动造粒涂覆装置(制造商：Powrex株式会社，型号：MP-01)中装入无水乙酸钠1089.3g，在转速为750rpm、风温为80℃的条件下运转，将前述被覆部形成用水溶液的全部量喷洒至无水乙酸钠，进行表面涂覆，然后，设定风温为130℃，进行5分钟干燥，得到造粒物。
实施例5
将氯化钙二水合物353.5g和氯化镁六水合物178.0g溶解于纯化水249.2g中，制成被覆部形成用水溶液。向转动流动造粒涂覆装置(制造商：Powrex株式会社，型号：MP-01)中装入无水乙酸钠544.7g，在转速为750rpm、风温为130℃的条件下运转，将前述被覆部形成用水溶液的全部量喷洒至无水乙酸钠，进行表面涂覆。然后，设定风温为130℃，进行20分钟干燥，得到造粒物。
实施例6
将氯化钙二水合物707.0g溶解于纯化水254.5g中，制成被覆部形成用水溶液。向转动流动造粒涂覆装置(制造商：Powrex株式会社，型号：MP-01)中装入氯化镁六水合物356.0g，在转速为480rpm、风温为50℃的条件下开始运转，于50℃干燥3分钟，于80℃干燥3分钟，于110℃干燥3分钟，于130℃干燥3分钟。然后，装入无水乙酸钠1089.3g，在转速为750rpm、风温为80℃的条件下再次开始运转，将前述被覆部形成用水溶液的全部量喷洒至无水乙酸钠及氯化镁六水合物的混合物，进行表面涂覆，然后，设定风温为130℃，进行20分钟干燥，得到造粒物。在本制造条件中，使氯化镁六水合物充分干燥后与无水乙酸钠混合，因此认为，在被覆部形成用水溶液的喷洒前，成为核粒子的原料的氯化镁及乙酸钠不会相互反应，而以混合物的状态存在。因此，可以类推所得到的造粒物成为了(A)在包含乙酸钠的核粒子的表面形成有包含氯化钙的被覆部而得的造粒物、与(B)在包含氯化镁的核粒子的表面形成有包含氯化钙的被覆部而得的造粒物的混合物。
实施例7
将氯化钙二水合物707.0g和氯化镁六水合物249.2g溶解于纯化水498.4g中，制成被覆部形成用水溶液。将无水乙酸钠1089.3g和氯化镁六水合物106.8g装入塑料袋中，混合1分钟，得到混合物。将混合物装入至转动流动造粒涂覆装置(制造商：Powrex株式会社，型号：MP-01)中，在转速为750rpm、风温为80℃的条件下开始运转，将前述被覆部形成用水溶液的全部量喷洒至混合物，进行表面涂覆，然后，设定风温为130℃，进行20分钟干燥，得到造粒物。在本制造条件中，将氯化镁六水合物不经干燥地与无水乙酸钠混合，因此认为，在被覆部形成用水溶液的喷洒前，由于成为核粒子的原料的氯化镁的一部分与乙酸钠的一部分的相互作用而生成反应产物，成为了乙酸钠、氯化镁及该反应产物的混合物的状态。因此，可以类推所得到的造粒物成为了(A)在包含乙酸钠的核粒子的表面形成有包含氯化钙及氯化镁的被覆部而得的造粒物、(B1)在包含氯化镁的核粒子的表面形成有包含氯化钙及氯化镁的被覆部而得的造粒物、与(B2)在包含前述反应产物的核粒子的表面形成有包含氯化钙及氯化镁的被覆部而得的造粒物的混合物。
比较例1
将氯化钙二水合物35.4g、氯化镁六水合物17.8g、无水乙酸钠54.6g装入至转动流动造粒涂覆装置(制造商：Powrex株式会社，型号：MP-01)中，开始运转，进行充分混合而得到混合物。
比较例2
将氯化镁六水合物7.19kg及无水乙酸钠22.04kg在诺塔混合器(制造商：HosokawaMicron Corporation，型号：NX-2J)中混合20分钟左右，得到混合物。将所得到的混合物6.68kg装入至立式造粒机(vertical granulator)(制造商：株式会社Powrex，型号：FM-VG25)中，一边搅拌一边依次加入氯化钾1.68kg、氯化钙二水合物3.27kg，进行造粒后，利用流化床干燥机(制造商：株式会社长门电机工作所，型号：10F型)，于130℃进行12分钟干燥，得到造粒物。
2.用于血液透析用剂的造粒物的性能评价
2-1.试验方法
(1)水分含量
称量试样(造粒物或混合物)10g，使用卤素水分计(型号：MX-50)，于150℃进行了15分钟干燥，测定了此时的质量减量值(％)作为水分含量。
(2)吸湿性
将碘化钾119.3g与纯化水100mL混合，制备饱和碘化钾水溶液，在干燥器的底部装入饱和碘化钾水溶液，盖上干燥器的盖子，密闭，在25℃的环境下待机8小时以上。需要说明的是，在饱和碘化钾水溶液与大气的蒸气压为平衡状态的情况下，大气的湿度成为69％RH。接着，在预先称量了重量的铝容器中精密地量取试样(造粒物或混合物)1.0g，将装有试样的铝容器(铝容器未加盖的状态)放入至干燥器内，盖上干燥器的盖子，密闭，在自密闭开始起16小时后，从干燥器内将试样与铝容器一起取出，进行称量。由称量值减去铝容器的重量，算出本品量，按照以下的计算式算出吸湿性(增加率)。
[数学式2]
吸湿性(％)＝{(保存后的本品量(g)-本品采集量(g))/本品采集量(g)}×100
(3)平均粒径(D50)
按照日本药典第18次修订版中记载的“一般试验法3.04粒度测定法2.第2法筛分法”，对试样(造粒物)的粒度分布进行测定。具体而言，对于粒度分布，使用网孔尺寸为1700μm、1000μm、850μm、710μm、500μm、355μm、250μm及180μm的筛，利用自动筛制机(RobotSifter)(制造商：SEISHIN ENTERPRISE Co.,Ltd.，型号：RPS-105)，在声波强度为20、声波频率为51Hz、分级时间为5分钟、吹扫时间为0.3分钟、脉冲间隔为1秒的条件下进行测定。根据所得到的粒度分布的结果，按照下述式算出平均粒径(中值粒径(D50))。
[数学式3]
y(50)：中值粒径(D50)
x1：到重量累积小于50％的最后的筛(满足重量累积小于50％的条件的网孔尺寸最小的筛)为止的重量累积量(％)
x2：到重量累积为50％以上的最初的筛(满足重量累积为50％以上的条件的网孔尺寸最大的筛)为止的重量累积量(％)
y1：重量累积小于50％的最后的筛的网孔尺寸(μm)
y2：重量累积为50％以上的最初的筛的网孔尺寸(μm)
(4)粉末X射线衍射
利用X射线衍射装置“SmartLab”(制造商：Rigaku Corporation)，在2θ＝5～90°的范围内进行测定(测定条件如下：靶材：Cu，管电压：40kV，管电流：30mA，扫描范围：5～90°，扫描速度：10.000°/分钟，扫描步长：0.02°，扫描模式：连续)。
(5)造粒物的成分量
将实施例5中得到的造粒物71.8g用水溶解，使总量为500mL，得到造粒物的浓缩液。对于所得到的浓缩液，通过液相离子色谱测定，根据各标准物质的峰面积与造粒物中的镁离子、钙离子及钠离子的峰面积之比，进行含量的测定。将造粒物71.8g中的各成分的理论含量设为100，算出各含量的比例(％)。
(6)血液透析用A剂的含量均匀度
将实施例5中得到的造粒物197.4g、氯化钠2178.0g、氯化钾52.2g、乙酸与乙酸钠的混合物(乙酸:乙酸钠的摩尔比为1:1.1)105.1g、及葡萄糖437.5g在塑料袋内混合后，装入至V型混合机(制造商：株式会社入江商会，型号：VK-5)中，混合15分钟，得到固体状血液透析用A剂。将所得到的血液透析用A剂297.0g用水溶解，使总量为1000mL，得到血液透析用A剂的浓缩液。将该血液透析用A剂的浓缩液的制造操作实施3次，准备3份血液透析用A剂的浓缩液(n1～n3)。对于各浓缩液，通过液相离子色谱测定，根据各标准物质的峰面积与血液透析用A剂中的钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、乙酸根离子及葡萄糖的峰面积之比，进行含量的测定。将血液透析用A剂297.0g中的各成分的理论含量设为100，算出各含量的比例(％)。
2-2.试验结果
将造粒物或混合物的水分含量的测定结果及吸湿性的测定结果示于表2中，将造粒物的粒度分布及平均粒径(D50)的测定结果示于表3中。另外，将造粒物的成分量的测定结果示于表4中，将血液透析用A剂的含量均匀度的测定结果示于表5中。
在包含乙酸钠的核粒子的表面形成包含氯化镁及氯化钙的被覆部而得的造粒物(实施例1、4及5)在16小时后的吸湿性低至17％左右以下。另外，在包含乙酸钠的核粒子的表面形成包含氯化镁、氯化钙及乙酸钠的被覆部而得的造粒物(实施例2及3)也与实施例1同样地，16小时后的吸湿性低至17％左右以下。另外，被类推出含有(A)在包含乙酸钠的核粒子的表面形成有包含氯化钙的被覆部而得的造粒物、和(B)在包含氯化镁的核粒子的表面形成有包含氯化钙的被覆部而得的造粒物的混合物(实施例6)的吸湿性也低。此外，就被类推出含有(A)在包含乙酸钠的核粒子的表面形成有包含氯化钙及氯化镁的被覆部而得的造粒物、(B1)在包含氯化镁的核粒子的表面形成有包含氯化钙及氯化镁的被覆部而得的造粒物、和(B2)在包含乙酸钠与氯化镁的反应产物的核粒子的表面形成有包含氯化钙及氯化镁的被覆部而得的造粒物的混合物(实施例7)而言，吸湿性也低。
即，确认到：就在包含乙酸钠的核粒子的表面形成包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部而得的造粒物而言，能够抑制保存时的吸湿，具备优异的储藏稳定性。此外，鉴于该造粒物的前述特性，认为通过将该造粒物配合至透析用A剂中，能抑制由保存导致的透析用A剂的固结，可降低对透析用A剂中包含的葡萄糖(5HMF)的稳定性造成的不良影响。
另一方面，就乙酸钠、氯化镁及氯化钙的单纯混合物(比较例1)、以及将乙酸钠、氯化镁及氯化钙以简单混合了的状态包含在内的造粒物(比较例2)而言，16小时后的吸湿性大于22％(与实施例1～3相比，吸湿性增加至约1.4倍以上，与实施例4～7相比，吸湿性增加至约1.3倍以上)，储藏稳定性均差。若使用该混合物及造粒物来制备透析用A剂，则存在发生透析用A剂的固结的担忧，进而还担心对透析用A剂中包含的葡萄糖(5HMF)的稳定性也造成不良影响。
另外，图1中示出实施例1的造粒物的X射线衍射图谱。根据图1，在实施例1的造粒物中，虽然没有使用氯化钠作为原材料，但可以确认到氯化钠的峰。认为这是由于，核粒子中包含的乙酸钠与被覆部中包含的氯化镁及氯化钙反应而副反应生成少量氯化钠。
另外，如表4所示，确认到实施例5中得到的造粒物为如设定值那样的成分组成。此外，如表5所示，确认到在包含实施例5中得到的造粒物的透析用A剂中，3次所制成的血液透析用A剂的各浓缩液的成分的浓度恒定，在含量均匀度的方面也优异。
[表2]
水分含量(％) 吸湿性(％)
实施例1 1.16 16.20
实施例2 0.95 15.09
实施例3 0.63 16.54
实施例4 3.56 16.83
实施例5 0.91 17.08
实施例6 3.54 17.70
实施例7 1.51 17.73
比较例1 1.91 28.59
比较例2 0.60 22.81
[表3]
[表4]
造粒物的成分量(将理论含量设为100时的比例)
Mg2+(％) Ca2+(％) Na+(％)
实施例5 98.8 98.8 100.8
[表5]
血液透析用A剂的含量均匀度(将理论含量设为100时的比例)

Claims (15)

1.造粒物，其为用于血液透析用剂的造粒物，
所述造粒物具有核粒子和形成于所述核粒子的表面的被覆部，
所述核粒子包含乙酸盐，并且实质上不含氯化钠，
所述被覆部包含氯化镁及/或氯化钙。
2.如权利要求1所述的造粒物，其中，所述乙酸盐为乙酸钠及/或乙酸钾。
3.如权利要求1所述的造粒物，其中，所述被覆部中包含乙酸盐。
4.造粒物的混合物，其为用于血液透析用剂的造粒物的混合物，所述混合物包含：
(A)权利要求1所述的造粒物，和
(B)在包含氯化镁的核粒子的表面形成有包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部而得的造粒物。
5.固体状血液透析用A剂，其是由权利要求1～3中任一项所述的造粒物或权利要求4所述的造粒物的混合物组成的第1成分组与包含氯化钾、乙酸及乙酸盐的第2成分组的混合物。
6.如权利要求5所述的固体状血液透析用A剂，其中，所述第2成分组中包含氯化钠及/或葡萄糖。
7.如权利要求5所述的固体状血液透析用A剂，其中，在所述第2成分组中包含的氯化钾、乙酸及乙酸盐中的至少一者中，未在其表面形成包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部。
8.如权利要求6所述的固体状血液透析用A剂，其中，对于所述第2成分组中包含的氯化钠而言，未在其表面形成包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部。
9.如权利要求5所述的固体状血液透析用A剂，其中，所述第2成分组中包含的乙酸及乙酸盐为选自由乙酸与乙酸盐的混合物、碱金属双乙酸盐及高级乙酸盐化合物组成的组中的至少1种。
10.如权利要求5所述的固体状血液透析用A剂，其中，所述第2成分组中包含的乙酸盐为乙酸钠及/或乙酸钾。
11.固体状血液透析用剂，其含有权利要求5所述的固体状血液透析用A剂和包含碳酸氢钠的血液透析用B剂。
12.固体状血液透析用A剂的制造方法，所述固体状血液透析用A剂的制造方法包括下述工序：
第1工序，针对包含乙酸盐并且实质上不含氯化钠的核粒子，将包含氯化镁及/或氯化钙的被覆部形成用水溶液进行喷雾并干燥，由此得到造粒物；以及
第2工序，得到包含所述第1工序中得到的造粒物、氯化钾、乙酸和乙酸盐的制剂。
13.如权利要求12所述的固体状血液透析用A剂的制造方法，其中，在第2工序中，使所述制剂中还含有氯化钠。
14.如权利要求12或13所述的固体状血液透析用A剂的制造方法，其中，在第2工序中，使所述制剂中还含有葡萄糖。
15.如权利要求12或13所述的固体状血液透析用A剂的制造方法，其中，所述被覆部形成用水溶液中包含乙酸盐。
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