CN109843845B - 高级乙酸盐化合物、及使用其的固体状透析用剂 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供能够减少乙酸气味、而且即使与葡萄糖共存也能够抑制葡萄糖的分解的乙酸盐化合物。包含乙酸‑乙酸钠混晶的高级乙酸盐化合物，在X射线粉末衍射测定中，在2θ＝8.8°±0.2°的位置观察到衍射峰A，并且在2θ＝22.3°±0.2°的位置观察到衍射峰B，该衍射峰A的积分强度Ia与该衍射峰B的积分强度Ib的比率Ia/Ib小于1.447，所述化合物能够有效地抑制乙酸的挥发，能够减少乙酸气味，而且即使与葡萄糖共存也能够抑制葡萄糖的分解。

Description

高级乙酸盐化合物、及使用其的固体状透析用剂

技术领域

本发明涉及包含乙酸-乙酸钠混晶的高级(higher-order)乙酸盐化合物。更具体而言，本发明涉及包含乙酸-乙酸钠混晶、能够减少乙酸气味、而且即使与葡萄糖共存也能够抑制葡萄糖分解的高级乙酸盐化合物。此外，本发明涉及使用该高级乙酸盐化合物的固体状透析用剂。

背景技术

血液透析液中，为了矫正酸碱平衡，使用了碳酸氢钠的碳酸氢盐透析液成为主流，为了使透析液成为中性，也必须配合酸。另外，若使碳酸氢盐透析液所包含的电解质成分在同一容器中共存并流通，则会在容器内产生二氧化碳，变得非常不稳定，因此，作为透析液的制备中使用的透析用剂，通常分成主要包含碳酸氢钠以外的电解质成分的A剂和主要包含碳酸氢钠的B剂这两种试剂来制造，在使用时混合。以往，就透析用A剂而言，有以浓缩液形态包含电解质成分的液体状A剂、以固体状包含电解质成分的固体状A剂，但液体状A剂在运输成本、医院等内的保存空间、医院内的操作性、使用后的容器的废弃等方面被视为问题，最近，固体状的透析用A剂在日本国内成为主流。另外，近年来，也提出了能够在透析处理中根据患者的病况而改变碳酸氢根离子浓度、钠离子浓度的三剂型透析用剂，其包含：主要包含电解质成分(除碳酸氢钠及氯化钠以外)的A剂；主要包含氯化钠的S剂；及主要包含碳酸氢钠的B剂(参见专利文献1)。乙酸由于在短时间内被代谢故而在生物体内的蓄积少，因此，就这样的透析用剂而言，广泛配合了乙酸及乙酸钠作为用于使透析液成为中性的酸化剂、碱化剂。

另外，就乙酸及乙酸钠而言，不限于透析用剂，也广泛应用于各种医药品中，此外，在化妆品、食品等领域中也通用。

另一方面，乙酸有容易挥发、产生乙酸气味这样的缺点。因此，就包含乙酸、乙酸钠的制品而言，有由于乙酸气味的产生从而使制造场所、使用场所的环境恶化这样的问题点。例如，在透析医疗的领域中，透析液制备通常是临床医师在临床上进行，在制备包含乙酸的透析液时，存在下述问题点：产生由乙酸气味带来的刺激气味所导致的不快感，操作性降低，或者临床上的环境恶化。

因此，以往，关于减少由乙酸的挥发引起的乙酸气味的方法，提出了各种方案。例如，专利文献2中公开了下述内容：在透析用A剂中，包含乙酸及乙酸盐，乙酸及乙酸盐的至少一部分为碱金属双乙酸盐，并且将乙酸：乙酸盐的摩尔比设定为1：0.5～2，由此能够在透析用A剂中减少乙酸气味。另外，专利文献3中公开了下述内容：在透析用剂A中，使含有的乙酸实质上成为双乙酸钠，由此能够抑制乙酸的挥发。此外，专利文献4中报道了下述内容：具有300～3000μm的中位直径、并且在衍射角2θ＝4.0～40.0°的范围内具有特定衍射峰的组合的双乙酸钠晶体能够抑制乙酸的挥发。

专利文献2的技术是从制剂学的观点出发减少乙酸气味的方法，但并未公开减少了乙酸气味的乙酸盐化合物。另外，专利文献3及4的技术通过使用具有特定结构的乙酸盐化合物实现了乙酸气味的减少，但从制剂的长期保存性的观点考虑，还有改善的余地。

另一方面，通常的透析液中，为了抑制透析处理中的低血糖而含有葡萄糖。由于乙酸也成为葡萄糖的分解原因，因此就使用乙酸且包含葡萄糖的固体状透析用剂而言，要求充分考虑葡萄糖的稳定性。前述的专利文献2的技术中，利用制剂学方法也得以实现了透析用A剂中的葡萄糖的稳定性。然而，以往没有报道不依靠制剂学方法、自身能够抑制葡萄糖的分解的乙酸盐化合物。另外，就包含乙酸的固体状透析用剂而言，也存在下述这样的缺点：因保存而发生固化、着色、溶解于水时的pH的变动等，缺乏制剂稳定性。关于这样的具有使制剂稳定性提高的作用的乙酸盐化合物，以往没有报道。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第5099464号公报

专利文献2：日本专利第5517321号公报

专利文献3：日本特开平7-59846号公报

专利文献4：国际公开第2015/72494号

发明内容

发明要解决的课题

本发明的目的在于提供能够减少乙酸气味、而且即使与葡萄糖共存也能够抑制葡萄糖分解的高级乙酸盐化合物。此外，本发明的另一目的在于提供使用了该高级乙酸盐化合物的固体状透析用剂。

用于解决课题的手段

为解决上述课题，本申请发明人进行了深入研究，结果发现，下述高级乙酸盐化合物能够有效地抑制乙酸的挥发，能够减少乙酸气味，而且即使与葡萄糖共存也能够抑制葡萄糖的分解，所述高级乙酸盐化合物包含乙酸-乙酸钠混晶，并且在X射线粉末衍射测定中，在2θ＝8.8°±0.2°的位置观察到衍射峰A，并且在2θ＝22.3°±0.2°的位置观察到衍射峰B，该衍射峰A的积分强度Ia与该衍射峰B的积分强度Ib的比率Ia/Ib小于1.447。本申请发明人还发现，就包含上述高级乙酸盐化合物的固体状透析用剂而言，不仅可减少乙酸气味、及抑制葡萄糖的分解，而且由保存导致的固化、着色、溶解于水时的pH的变动等也被抑制，具备优异的制剂稳定性。本发明是基于上述见解进一步反复研究而完成的。

即，本发明提供如下所示的方式的发明。

项1.高级乙酸盐化合物，其包含乙酸-乙酸钠混晶，在X射线粉末衍射测定中，在2θ＝8.8°±0.2°的位置观察到衍射峰A，并且在2θ＝22.3°±0.2°的位置观察到衍射峰B，

上述衍射峰A的积分强度Ia与上述衍射峰B的积分强度Ib的比率Ia/Ib小于1.447。

项2.如项1所述的高级乙酸盐化合物，其中，上述比率Ia/Ib为0.001～1.140。

项3.固体状透析用剂，其含有项1或2所述的高级乙酸盐化合物。

项4.固体状透析用A剂，其包含项1～2中任一项所述的高级乙酸盐化合物、及氯化钠。

项5.如项4所述的固体状透析用A剂，其还含有葡萄糖。

项6.二剂型碳酸氢盐透析用剂，其包含：项4或5所述的固体状透析用A剂；和含有碳酸氢钠的透析用B剂。

项7.固体状透析用A剂，其含有项1～2中任一项所述的高级乙酸盐化合物，并且实质上不含氯化钠。

项8.如项7所述的固体状透析用A剂，其还含有葡萄糖。

项9.三剂型碳酸氢盐透析用剂，其包含：项7或8所述的固体状透析用A剂；含有氯化钠的透析用S剂；和含有碳酸氢钠的透析用B剂。

项10.高级乙酸盐化合物的制造方法，其是制造包含乙酸-乙酸钠混晶的高级乙酸盐化合物的方法，所述制造方法包括下述工序：

工序1，将乙酸、乙酸钠、及水性溶剂混合而得到混合液；及

工序2，对上述工序1中得到的混合液进行减压干燥，直至生成观察到上述峰A及B并且比率Ia/Ib满足上述范围的高级乙酸盐化合物。

项11.如项10所述的制造方法，其中，上述工序2中的减压干燥在-30～-100kPa的压力条件下进行。

发明的效果

本发明的高级乙酸盐化合物能够有效地抑制乙酸的挥发，能够减少乙酸气味，因此能够在药物、食品、化妆品等各种领域中抑制下述情况：在制品、制造场所中产生由乙酸的挥发导致的令人不快的气味。另外，本发明的高级乙酸盐化合物由于即使与葡萄糖共存也能够抑制葡萄糖的分解，因此能够合适地用作面向包含葡萄糖的制品的添加剂。

另外，就包含本发明的高级乙酸盐化合物的固体状透析用剂而言，不仅可减少乙酸气味、及抑制葡萄糖的分解，而且还能够抑制由保存导致的固化、着色、溶解于水时的pH的变动等，因此能够具备优异的制剂稳定性。

附图说明

[图1]为示出实施例1中得到的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的图。

[图2]为示出实施例2中得到的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的图。

[图3]为示出实施例3中得到的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的图。

[图4]为示出实施例4中得到的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的图。

[图5]为示出实施例5中得到的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的图。

[图6]为示出实施例6中得到的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的图。

[图7]为示出实施例7中得到的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的图。

[图8]为示出实施例8中得到的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的图。

[图9]为示出实施例9中得到的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的图。

[图10]为示出实施例10中得到的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的图。

[图11]为示出比较例1中得到的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的图。

[图12]为示出比较例2中得到的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的图。

[图13]为用扫描电子显微镜对实施例2中得到的高级乙酸盐化合物的晶体形状进行观察的照片。

[图14]为示出无水乙酸钠的X射线粉末衍射图案的图。

具体实施方式

1.高级乙酸盐化合物

本发明的高级乙酸盐化合物为包含乙酸-乙酸钠混晶的高级乙酸盐化合物，其特征在于，在X射线粉末衍射测定中，在2θ＝8.8°±0.2°的位置观察到衍射峰(衍射峰A)，并且在2θ＝22.3°±0.2°的位置观察到衍射峰(衍射峰B)，该衍射峰A的积分强度Ia与该衍射峰B的积分强度Ib的比率Ia/Ib小于1.447。以下，对本发明的高级乙酸盐化合物进行详细说明。

[组成]

本发明的高级乙酸盐化合物为包含乙酸-乙酸钠混晶的高级乙酸盐化合物。本发明中，所谓“乙酸-乙酸钠混晶”，是指乙酸与乙酸钠彼此混合而形成的晶体。另外，本发明中，所谓“高级乙酸盐化合物”，是指乙酸(一级化合物)与乙酸钠(一级化合物)彼此结合而生成的化合物。即，本发明中，所谓“包含乙酸-乙酸钠混晶的高级乙酸盐化合物”，是指乙酸与乙酸钠彼此结合而生成的化合物，并且该化合物包含由这些物质混合而形成的晶体。本发明中的“包含乙酸-乙酸钠混晶的高级乙酸盐化合物”中，可以以不对本发明的效果带来不良影响的程度包含除水、乙酸、乙酸钠以外的其他成分。

关于构成本发明的高级乙酸盐化合物的乙酸与乙酸钠的摩尔比，只要具有后述的X射线粉末衍射图案则没有特别限制，具体而言，作为乙酸：乙酸钠的摩尔比，通常可举出1：0.5～10，优选可举出1：0.5～3.0，进一步优选可举出1：0.7～2.0。本发明的高级乙酸盐化合物中，尽管乙酸在构成成分内所占的摩尔比如前文所述那样高，但仍然能够克服乙酸所具有的缺点，如乙酸气味、葡萄糖的分解、固体状透析用剂的制剂不稳定化(固化、着色、溶解于水时的pH的变动)等。

[X射线粉末衍射图案的特征]

就本发明的高级乙酸盐化合物而言，在X射线粉末衍射测定中，在2θ＝8.8°±0.2°的位置观察到衍射峰A，并且在2θ＝22.3°±0.2°的位置观察到衍射峰B。就本发明的高级乙酸盐化合物而言，上述衍射峰A的积分强度Ia与上述衍射峰B的积分强度Ib的比率Ia/Ib满足小于1.447。需要说明的是，就本发明的高级乙酸盐化合物而言，由于可观察到上述衍射峰A，因此上述比率Ia/Ib为大于0的值。通过满足这样的比率，从而可具备下述作用：能够有效地抑制乙酸的挥发而减少乙酸气味，并且即使与葡萄糖共存也可抑制葡萄糖的分解。从进一步提高乙酸的挥发抑制作用及葡萄糖的分解抑制作用这样的观点考虑，作为本发明的高级乙酸盐化合物的该比率Ia/Ib，优选可举出0.001～1.440，进一步优选可举出0.006～1.440，尤其优选可举出0.060～0.760。

另外，作为本发明的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的优选特征之一，可举出：除上述峰A及B以外，在X射线粉末衍射测定中，在2θ＝5～50°的扫描范围内观察到17.0°±0.2°的峰(衍射峰C)。此外，从进一步提高乙酸的挥发抑制作用及葡萄糖的分解抑制作用这样的观点考虑，作为本发明的高级乙酸盐化合物的一个优选方式，可举出上述积分强度Ia与上述衍射峰C的积分强度Ic的比率Ia/Ic满足1.000～45.000或者满足1.000～350.000。

另外，作为本发明的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的其他特征，可举出：在X射线粉末衍射测定中，在2θ＝5～50°的扫描范围内具有11.1°±0.2°、13.6°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、19.2°±0.2°、20.9°±0.2°、23.8°±0.2°、25.1°±0.2°、30.8°±0.2°、34.8°±0.2°、36.6°±0.2°、38.4°±0.2°、40.9°±0.2°、42.5°±0.2°、45.6°±0.2°、46.4°±0.2°及47.1°±0.2的峰的组合。这些峰是在无水乙酸钠中未观察到的峰。需要说明的是，无水乙酸钠的X射线粉末衍射图案如图14所示。

此外，作为本发明的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案的一个方式，可举出：除上述峰A及B以外，在X射线粉末衍射测定中，在2θ＝5～50°的扫描范围内具有11.1°±0.2°、13.6°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、19.2°±0.2°、20.9°±0.2°、23.8°±0.2°、25.1°±0.2°、26.3°±0.2°、30.8°±0.2°、33.8°±0.2°、34.8°±0.2°、35.7°±0.2°、36.6°±0.2°、38.4°±0.2°、40.9°±0.2°、41.7°±0.2°、42.5°±0.2°、45.6°±0.2°、46.4°±0.2°、47.1°±0.2°及49.2°±0.2°的峰的组合。

需要说明的是，上述X射线粉末衍射图案可利用下述条件的X射线粉末衍射法而求出。

靶：Cu

X射线管电流：30mA

X射线管电压：40kV

扫描范围：2θ＝5～90°

测定样品的前处理：用玛瑙研钵捣碎

[粒径]

关于本发明的高级乙酸盐化合物的粒径，可根据制造条件等不同而不同，作为中位直径(D50)，通常可举出50～1500μm，优选可举出100～1000μm，进一步优选可举出150～800μm。本发明中，高级乙酸盐化合物的中位直径为根据下述结果算出的重量累积50％的粒径，所述结果是使用75mmJIS标准筛，按照第十七次修订日本药典记载的“一般试验法3.04粒度测定法2.第2法筛分法”而测得的。

需要说明的是，中位直径(D50)可根据由筛分法测得的粒度分布的结果按照下式算出。

[数学式1]

y(50)：中位直径

y1、y2：重量累积分布为50％的前后的筛的网孔(μm)

x1、x2：重量累积分布为50％的前后的筛上的累积分布(％)

[用途]

本发明的高级乙酸盐化合物可以作为pH调节剂、乙酸的供给源、钠的供给源等在药物、食品、化妆品等领域中使用。特别地，本发明的高级乙酸盐化合物由于能够在与葡萄糖的共存下抑制葡萄糖的分解，因此能够在包含葡萄糖的各种固体状组合物中合适地使用。

就固体状透析用剂而言，由于在临床上溶解于水来制备透析液，因此是强烈要求减少乙酸气味的制剂。另外，固体状透析用剂中常常配合葡萄糖，是也要求维持葡萄糖稳定性的制剂。本发明的高级乙酸盐化合物能够满足这样的固体状透析用剂的要求特性，因此能够特别合适地用作配合于固体状透析用剂中的添加剂。另外，包含本发明的高级乙酸盐化合物的固体状透析用剂能够抑制由保存导致的固化、着色、溶解于水后的pH的变动，也能够提高制剂稳定性。需要说明的是，关于包含本发明的高级乙酸盐化合物的固体状透析用剂的具体方式，如后文所述。

[制造方法]

关于本发明的高级乙酸盐化合物的制造方法，只要可得到具有前述的X射线粉末衍射图案且包含乙酸-乙酸钠混晶的高级乙酸盐化合物则没有特别限制，作为优选例，可举出包括下述工序1及2的制造方法。

工序1：将乙酸、乙酸钠、及水性溶剂混合而得到混合液的工序

工序2：对上述工序1中得到的混合液进行减压干燥、直至生成观察到上述峰A及B并且比率Ia/Ib满足上述范围的高级乙酸盐化合物的工序

以下，对上述工序1及2进行说明。

(工序1)

工序1中，作为原料，使用乙酸、乙酸钠、及水性溶剂，得到混合液。

工序1中使用的乙酸只要为医药品、食品、化妆品等领域中通常使用的乙酸即可，优选可举出冰乙酸。

另外，关于工序1中使用的乙酸钠，也只要是医药品、食品、化妆品等领域中通常使用的乙酸钠即可，含水状态或无水物均可，优选可举出无水乙酸钠。

工序1中使用的水性溶剂是指水、或者对水显示相容性的有机溶剂与水的混合溶剂。

水性溶剂为混合溶剂的情况下，关于该混合溶剂中使用的有机溶剂的种类，只要具有与水的相容性(在水中的溶解性)、能够溶解乙酸及乙酸钠、并且能够通过后述的工序2中的减压干燥而蒸馏除去则没有特别限制，例如可举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等低级醇等。上述混合溶剂中，有机溶剂可以单独包含一种，另外，也可以组合包含两种以上。

作为工序1中使用的水性溶剂，优选可举出水。

另外，工序1中，关于作为原料混合的乙酸与乙酸钠的比率，与上述[组成]一栏中示出的比率相同。

另外，工序1中，关于使用的水性溶剂相对于乙酸与乙酸钠的总量而言的比率，没有特别限制，例如可举出：相对于乙酸与乙酸钠的总量100重量份，水性溶剂为5～300重量份左右。从有效地制造本发明的高级乙酸盐化合物这样的观点考虑，作为水性溶剂相对于乙酸与乙酸钠的总量100重量份而言的比率，优选可举出5～100重量份，进一步优选可举出10～50重量份。

工序1中，通过将乙酸、乙酸钠、及水性溶剂进行混合，可得到混合液，从有效地制造本发明的高级乙酸盐化合物这样的观点考虑，该混合液优选为乙酸及乙酸钠溶解于水性溶剂的状态。

为了得到乙酸及乙酸钠溶解于水性溶剂的状态的混合液，可以对乙酸、乙酸钠、及水性溶剂的混合物进行加热处理。关于该加热处理的温度条件，没有特别限制，例如可举出20～200℃，优选可举出30～150℃，进一步优选可举出40～125℃。另外，关于该加热处理的加热时间，根据采用的制造规模、温度条件等来适当设定乙酸及乙酸钠能够溶解于水性溶剂的条件即可，例如，作为达到上述温度的状态下的加热时间，可举出1～60分钟左右，优选可举出10～50分钟左右，进一步优选可举出20～30分钟左右。

另外，上述加热处理时，可以使水性溶剂的一部分挥发而成为将混合液中的乙酸及乙酸钠浓缩的状态。此外，上述加热处理时，可以进行搅拌，另外，也可以通过供给空气来进行鼓泡。

如此得到的混合液被供于后述的工序2。需要说明的是，在混合液的制备时进行加热的情况下，可根据需要冷却至10～70℃左右，然后供于后述的工序2。

(工序2)

工序2中，对上述工序1中得到的混合液进行减压干燥，直至生成观察到上述峰A及B并且比率Ia/Ib满足上述范围的高级乙酸盐化合物。如此，通过对上述工序1中得到的混合液进行减压干燥，从而使乙酸-乙酸钠的混晶析出，能够生成本发明的高级乙酸盐化合物。

工序2中，可以将上述工序1中得到的混合液直接供于减压干燥，也可以根据需要在向上述工序1中得到的混合液中添加由本发明的高级乙酸盐化合物形成的晶种后供于减压干燥。

关于工序2中的减压干燥的压力条件，根据温度条件、混合液的量等进行适当设定即可，通常可举出-30～-100kPa。从有效地制造本发明的高级乙酸盐化合物这样的观点考虑，作为减压干燥的压力条件，优选可举出-40～-100kPa，进一步优选可举出-50～-100kPa。

关于工序2中的减压干燥的温度条件，根据采用的制造规模、压力条件、混合液的量等进行适当设定即可，通常可举出30～190℃或30～150℃。

更具体而言，作为工序2中的减压干燥的温度条件的优选例，从有效地制造本发明的高级乙酸盐化合物这样的观点考虑，更优选可举出35～120℃，进一步优选可举出40～110℃。特别地，作为工序2中的减压干燥的温度条件的更优选的例子，可举出下述方式：更优选为40～100℃，尤其优选为50～95℃，并且按照以与随着减压干燥的进行而发生的沸点上升幅度相同的速度阶段性地使加热温度上升的方式操作温度条件。

另外，作为工序2中的减压干燥的温度条件的其他优选例，从有效地制造本发明的高级乙酸盐化合物这样的观点考虑，更优选可举出50～190℃，进一步优选可举出50～150℃。特别地，作为工序2中的减压干燥的温度条件的其他更优选的例子，可举出下述方式：更优选为55℃～145℃，尤其优选为60℃～135℃，并且按照以与随着减压干燥的进行而发生的沸点上升幅度相同的速度阶段性地使加热温度上升的方式操作温度条件。

另外，在工序2中的减压干燥中，可以根据需要在满足前述的压力条件的范围内通入外部气体、清洁空气、或干燥空气。关于通气方法，没有特别限制，例如，可举出向减压干燥时的混合液内鼓泡的方法、以与混合液的液面接触的方式通气的方法等。

在减压干燥时进行通气的情况下，关于空气的排出部位，没有特别限制，例如可举出釜体底部、搅拌桨、釜体壁等。通过通气来促进干燥，能够在更短时间内制造。在减压干燥时进行鼓泡的情况下，为了防止内容物侵入通气口，优选的是，在原料的投入前即开始通气，在工序1、工序2、根据需要而包括的工序2之后的工序中使用同一装置的情况下，不停止通气。通气的气体量根据采用的制造规模、压力条件、混合液的量等进行适当设定即可，通常可举出：相对于每100kg原料，以1个大气压、25℃的大气量计为5～300L/分钟，优选为10～150L/分钟，进一步优选为15～100L/分钟。

通过对上述工序1中得到的混合液进行减压干燥，从而使包含乙酸-乙酸钠的混晶的高级乙酸盐化合物析出，但减压干燥的时间短时，在析出的高级乙酸盐化合物中观察不到峰A，无法得到本发明的高级乙酸盐化合物。另一方面，若在通过减压干燥而析出观察不到峰A的高级乙酸盐化合物的晶体后接着继续进行减压干燥，则可生成在析出的高级乙酸盐化合物中观察到上述峰A及B、并且比率Ia/Ib满足上述范围的高级乙酸盐化合物的晶体。因此，关于工序2中的减压干燥的时间，设定为析出可观察到上述峰A及B并且比率Ia/Ib满足上述范围的高级乙酸盐化合物的晶体的条件。具体而言，工序2中的减压干燥的时间根据压力条件、温度条件、混合液的液量等以析出本发明的高级乙酸盐化合物的晶体的方式进行适当设定，在满足前述条件的状态下，于例如品温(析出的高级乙酸盐化合物的温度)成为45℃～95℃、优选60℃～90℃的时间点结束减压干燥即可。另外，作为达到这样的品温为止的减压干燥的时间，例如可举出0.5～24小时，优选可举出1～15小时，进一步优选可举出2～9小时或1～3小时。

由工序2析出的本发明的高级乙酸盐化合物根据需要冷却至室温左右后进行回收即可。另外，由工序2析出的高级乙酸盐化合物可根据需要进一步供于托盘干燥机、流动床干燥机等的干燥处理。

另外，经回收的本发明的高级乙酸盐化合物可根据需要使用筛等来调节粒度。

另外，工序1及2可以各自使用不同的装置进行，也可以使用具备混合机构、加热机构、及减压干燥机构的装置以一步法(One-pot)进行。

2.固体状透析用剂

“固体状透析用剂”是指透析液的制备中使用的固体状的原料。本发明的固体状透析用剂包含上述高级乙酸盐化合物。上述高级乙酸盐化合物可减少乙酸气味，因此能够抑制临床上制备透析液时的操作环境的恶化。另外，上述高级乙酸盐化合物也能够抑制葡萄糖的分解，因此在本发明的固体状透析用剂中包含葡萄糖的情况下，也能够实现葡萄糖的稳定化。此外，本发明的固体状透析用剂通过包含上述高级乙酸盐化合物，能够抑制因保存而产生的、固化、着色、溶解于水后的pH的变动，因此也能够具备优异的制剂稳定性。

[固体状透析用剂的种类]

本发明的固体状透析用剂可以用于血液透析液或腹膜透析液中任一者的制备，优选用于血液透析液的制备。特别地，本发明的固体状透析用剂适合作为包含碳酸氢根离子的碳酸氢盐透析液的制备中使用的透析用剂、即碳酸氢盐透析用剂。

[制成碳酸氢盐透析用剂时的具体方式]

(碳酸氢盐透析用剂的组成)

在将本发明的固体状透析用剂制成碳酸氢盐透析用剂的情况下，包含作为乙酸根离子的供给源的上述高级乙酸盐化合物、及作为碳酸氢根离子的供给源的碳酸氢钠，进一步包含透析液中使用的、生理上可利用的其他电解质。作为这样的电解质，例如，可举出可成为镁离子、钙离子、钠离子、钾离子、氯离子、柠檬酸根离子、乳酸根离子、葡萄糖酸根离子、琥珀酸根离子、苹果酸根离子等的供给源的成分。这些之中，优选至少包含成为钠离子、氯离子、镁离子及钙离子的供给源的成分，除这些以外，更优选进一步包含成为钾离子的供给源的成分。

作为成为镁离子供给源的成分，可举出镁盐。关于本发明的透析用剂中使用的镁盐，只要是作为透析液的成分可容许的物质则没有特别限制，例如可举出氯化镁、乳酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、琥珀酸镁、苹果酸镁等。这些镁盐中，氯化镁在水中的溶解度高，因此适合用作镁的供给源。这些镁盐可以为水合物的形态。另外，这些镁盐可以单独使用一种，也可以组合两种以上而使用。

作为成为钙离子供给源的成分，可举出钙盐。作为本发明的透析用剂中使用的钙盐，只要是作为透析液的成分可容许的物质则没有特别限制，例如可举出氯化钙、乳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、琥珀酸钙、苹果酸钙等。这些钙盐中，氯化钙在水中的溶解度高，因此适合用作钙的供给源。这些钙盐可以为水合物的形态。另外，这些钙盐可以单独使用一种，也可以组合两种以上而使用。

作为成为钠离子供给源的成分，可举出钠盐。上述高级乙酸盐化合物也成为钠离子的供给源，但通过还使用除上述高级乙酸盐化合物以外的钠盐，从而能够补充钠离子，使透析液具备期望的钠离子浓度。钠盐只要是作为透析液的成分可容许的物质则没有特别限制，例如，可举出氯化钠、乳酸钠、柠檬酸钠、葡萄糖酸钠、琥珀酸钠、苹果酸钠等。这些钠盐中，氯化钠是最具生理性的物质，因此适合用作钠的供给源。这些钠盐可以为水合物的形态。另外，这些钠盐可以单独使用一种，也可以组合两种以上而使用。

作为成为钾离子供给源的成分，可举出钾盐。关于本发明的透析用剂中配合的钾盐，也只要是作为透析液的成分可容许的物质则没有特别限制，例如，可举出氯化钾、乳酸钾、柠檬酸钾、葡萄糖酸钾、琥珀酸钾、苹果酸钾等。这些钾盐中，由于氯离子是最具生理性的物质，因此氯化钾适合用作钾的供给源。这些钾盐可以为水合物的形态。另外，这些钾盐可以单独使用一种，也可以组合两种以上而使用。

作为成为氯离子供给源的成分，可举出氯化盐。关于本发明的透析用剂中配合的氯化盐，也只要是作为透析液的成分可容许的物质则没有特别限制，可举出氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾等。这些氯化盐在水中的溶解度高，并且也可以发挥作为钠、钾、镁、或钾的供给源的作用，因此可优选使用。这些氯化盐可以为水合物的形态。另外，这些氯化盐可以单独使用一种，也可以组合两种以上而使用。另外，还可以将也发挥作为pH调节剂的作用的盐酸用作氯离子的供给源。

在将本发明的固体状透析用剂制成碳酸氢盐透析用剂的情况下，关于除上述高级乙酸盐化合物及碳酸氢钠以外配合的电解质的种类和组合，可根据最终制备的透析液中含有的各离子的组成来进行适当设定，作为固体状透析用剂中包含的电解质(除上述高级乙酸盐化合物及碳酸氢钠以外)的优选例，可举出氯化钠、氯化镁、氯化钙、及氯化钾的组合。另外，组合使用氯化钠、氯化镁、氯化钙、及氯化钾作为电解质的情况下，可以还含有有机酸盐(除乙酸盐以外)。作为这样的有机酸盐，例如可举出乳酸钠、葡萄糖酸钠、柠檬酸钠、苹果酸钠、琥珀酸钠等。这些有机酸盐可以单独使用一种，另外，也可以组合两种以上而使用。

另外，在将本发明的固体状透析用剂制成碳酸氢盐透析用剂的情况下，为了抑制透析处理中的低血糖，可以含有葡萄糖。上述高级乙酸盐化合物即使与葡萄糖共存也能够抑制葡萄糖的分解，因此，在含有葡萄糖的情况下，可以在同一制剂中与上述高级乙酸盐化合物配合。

包含乙酸根离子的碳酸氢盐透析液通常以成为以下的表1所示的组成及浓度的方式调配。因此，在将本发明的固体状透析用剂制成碳酸氢盐透析用剂的情况下，以最终制备的碳酸氢盐透析液的组成及浓度满足以下的范围的方式配合上述高级乙酸盐化合物、碳酸氢钠、及其他成分(其他电解质成分、葡萄糖)即可。

[表1]

例如，本发明的固体状透析用剂中，在除上述高级乙酸盐化合物及碳酸氢钠以外还使用氯化镁、氯化钙、及氯化钾作为电解质的情况下，为了使透析液中包含的各离子浓度满足上述表1所示的范围，相对于氯化镁0.5摩尔，以构成上述高级乙酸盐化合物的乙酸及乙酸钠的总摩尔数计，将透析用剂中的氯化镁、氯化钙、及氯化钾的比率设定为2～12摩尔(优选为3～10摩尔)、将氯化钙设定为0.75～2.25摩尔(优选为1.0～1.75摩尔)、将氯化钾设定为0～3摩尔(优选为1.5～2.5摩尔)、将碳酸氢钠设定为20～40摩尔(优选为25～35摩尔)即可。

就本发明的固体状透析用剂而言，可以利用上述高级乙酸盐化合物对碳酸氢盐透析液的pH进行调节以使其具备适度的范围，此外，也可以根据需要另行地包含pH调节剂。作为本发明的透析用剂中可使用的pH调节剂，只要是作为透析液的成分可容许的物质则没有特别限制，例如，可举出盐酸、乳酸、葡萄糖酸等液体状的酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、葡萄糖酸内酯等固体状的酸、以及它们的钠、钾、钙、镁盐等。这些pH调节剂中，可优选使用有机酸。pH调节剂可以单独使用一种，另外，也可以组合两种以上而使用。

(碳酸氢盐透析用剂的类型)

碳酸氢盐透析用剂中，已知有下述类型：一剂型，碳酸氢盐透析液中包含的全部成分混合于1个制剂中；二剂型，由包含除碳酸氢钠以外的电解质成分及根据需要加入的葡萄糖的透析用A剂、和含有碳酸氢钠的透析用B剂组成；三剂型，由包含除碳酸氢钠以外的电解质成分的透析用A-1剂、包含葡萄糖的透析用A-2剂、和含有碳酸氢钠的透析用B剂组成；三剂型，由含有氯化钠的透析用S剂、含有碳酸氢钠的透析用B剂、包含除氯化钠及碳酸氢钠以外的电解质成分以及根据需要加入的葡萄糖的透析用A剂组成。在将本发明的固体状透析用剂制成碳酸氢盐透析用剂的情况下，可以为上述任意类型的碳酸氢盐透析用剂。

在本发明的固体状透析用剂为一剂型碳酸氢盐透析用剂的情况下，就该碳酸氢盐透析用剂而言，使用上述高级乙酸盐化合物、碳酸氢钠、其他电解质、及根据需要加入的葡萄糖进行制剂化即可。

在本发明的固体状透析用剂为由透析用A剂及透析用B剂组成的二剂型碳酸氢盐透析用剂的情况下，就透析用A剂而言，使用上述高级乙酸盐化合物、其他电解质(除上述高级乙酸盐化合物及碳酸氢钠以外)、及根据需要加入的葡萄糖进行制剂化即可。另外，就该二剂型碳酸氢盐透析用剂的透析用B剂而言，使用碳酸氢钠进行制剂化即可，理想的是不含碳酸氢钠以外的电解质成分，优选所含有的成分实质上仅由碳酸氢钠组成。

在本发明的固体状透析用剂为由透析用A-1剂、透析用A-2剂、及透析用B剂组成的三剂型碳酸氢盐透析用剂的情况下，就透析用A-1剂而言，使用上述高级乙酸盐化合物、及其他电解质(除上述高级乙酸盐化合物及碳酸氢钠以外)进行制剂化即可。就该三剂型碳酸氢盐透析用剂的透析用A-2剂而言，使用葡萄糖进行制剂化即可，理想的是不含葡萄糖以外的成分，优选所含有的成分实质上仅由葡萄糖组成。另外，就该三剂型碳酸氢盐透析用剂的透析用B剂而言，使用碳酸氢钠进行制剂化即可，理想的是不含碳酸氢钠以外的电解质成分，优选所含有的成分实质上仅由碳酸氢钠组成。

在本发明的固体状透析用剂为由透析用A剂、透析用S剂、及透析用B剂组成的三剂型碳酸氢盐透析用剂的情况下，就固体状A剂而言，使用上述高级乙酸盐化合物、其他电解质(除上述高级乙酸盐化合物及碳酸氢钠以外)、及根据需要加入的葡萄糖进行制剂化即可。就该三剂型碳酸氢盐透析用剂的固体状S剂而言，使用氯化钠进行制剂化即可，理想的是不含氯化钠以外的电解质成分，优选所含有的成分实质上仅由氯化钠组成。另外，就该三剂型碳酸氢盐透析用剂的固体状B剂而言，使用碳酸氢钠进行制剂化即可，理想的是不含碳酸氢钠以外的电解质成分，优选所含有的成分实质上仅由碳酸氢钠组成。

上述碳酸氢盐透析用剂的类型中，从临床上的碳酸氢盐透析液的制备容易性、制剂稳定性等观点考虑，优选可举出由透析用A剂及透析用B剂组成的二剂型碳酸氢盐透析用剂、以及由透析用A剂、透析用S剂、及透析用B剂组成的三剂型碳酸氢盐透析用剂。另外，作为这些二剂型碳酸氢盐透析用剂及三剂型碳酸氢盐透析用剂的优选方式，可举出在透析用A剂中包含葡萄糖的方式。如前文所述，上述高级乙酸盐化合物能够抑制葡萄糖的分解而实现葡萄糖的稳定化，因此即使在透析用A剂中包含葡萄糖，也可实现制剂稳定化。

另外，在由透析用A剂、透析用S剂、及透析用B剂组成的三剂型碳酸透析用剂的情况下，如日本专利第5099464号公报中记载的那样，也具有下述优点：在透析处理中，能够根据患者的病况使碳酸氢盐透析液的钠离子浓度及/或碳酸氢根离子浓度变化。

在构成上述各类型碳酸氢盐透析用剂的各试剂内，包含上述高级乙酸盐化合物的试剂(即，上述一剂型碳酸氢盐透析用剂、上述透析用A剂、上述透析用A-1剂)为固体状即可。作为包含上述高级乙酸盐化合物的试剂的形状，具体而言，可举出粉末状、颗粒状等。

就构成上述各类型碳酸氢盐透析用剂的各试剂(一剂型碳酸氢盐透析用剂、透析用A剂、透析用A-1剂、透析用A-2剂、透析用S剂、透析用B剂等)而言，可以通过下述方式制备：根据该剂的种类来选择要配合的成分，以最终制备的碳酸氢盐透析液的组成及浓度满足前述范围的方式确定各成分的配合量，按照以往的透析用剂的制剂化方法进行制剂化。特别地，作为具有长期保存稳定性的固体状透析用A剂的优选制造方法，可举出下述方法：经过将氯化钠、氯化钙、氯化镁及水造粒而得到电解质造粒物的工序、以及将由上述工序得到的电解质造粒物、氯化钾、上述高级乙酸盐化合物及葡萄糖混合的工序，得到固体状透析用A剂。

(碳酸氢盐透析液的制备)

碳酸氢盐透析液可通过将构成碳酸氢盐透析用剂的各试剂与规定量的水(优选为纯化水)混合而进行稀释来制备。

实施例

以下，举出实施例来具体地说明本发明。但是，本发明并不解释成限定于以下的实施例。

制造例：高级乙酸盐化合物的制造

实施例1

将冰乙酸20.0kg、无水乙酸钠24.6kg、及纯化水18.3kg装入过滤干燥机(制造商：TANABE WILLTEC株式会社，型号：TR25F)中，一边加热一边搅拌，直至品温成为105℃，得到溶解有冰乙酸和无水乙酸钠的混合液。在维持温度的状态下继续搅拌，由此使约9kg的混合液蒸发而浓缩，然后停止加热。然后，在继续搅拌的同时进行冷却，直至品温成为42℃，在搅拌下，于-96～-98kPa进行减压干燥，直至品温超过60℃。减压干燥的时间合计为150分钟，从减压干燥开始起的前60分钟，将夹套(jacket)热介质的温度保持在50～55℃，之后的90分钟，将夹套热介质的温度阶段性地控制在60℃至80℃。随着减压干燥的时间经过，高级乙酸盐化合物的晶体的析出量增加。然后，用网孔为1.7mm的筛过筛，得到流动性良好的高级乙酸盐化合物37.2kg。

实施例2

将冰乙酸20.0kg、无水乙酸钠24.6kg、及纯化水18.3kg装入过滤干燥机(制造商：TANABE WILLTEC株式会社，型号：TR25F)中，一边加热一边搅拌，直至品温成为105℃，得到溶解有冰乙酸和无水乙酸钠的混合液。在维持温度的状态下继续搅拌，由此使约9kg的混合液蒸发而浓缩，然后停止加热。然后，在继续搅拌的同时进行冷却，直至品温成为43℃，接着，在搅拌下，于-92～-94kPa进行减压干燥，直至品温超过65℃。减压干燥的时间合计为160分钟，将夹套热介质的温度保持于90℃。随着减压干燥的时间经过，高级乙酸盐化合物的晶体的析出量增加。然后，用网孔为1.7mm的筛过筛，得到流动性良好的高级乙酸盐化合物27.0kg。

实施例3

将冰乙酸20.0kg、无水乙酸钠24.6kg、及纯化水18.3kg装入过滤干燥机(制造商：TANABE WILLTEC株式会社，型号：TR25F)中，一边加热一边搅拌，直至品温成为82℃，得到溶解有冰乙酸和无水乙酸钠的混合液。然后，将釜体上部的脱空气阀打开，使室内空气通入釜体内部，同时在将夹套热介质的温度控制为80～85℃、将压力维持为-50～-52kPa的状态下进行减压干燥。随着减压干燥的时间经过，高级乙酸盐化合物的晶体的析出量增加。在通过减压干燥而使品温成为77℃的时间点，将压力恢复至大气压，使自来水在夹套中流动，当品温成为42℃时，用网孔为1.7mm的筛过筛，得到流动性良好的高级乙酸盐化合物35.8kg。需要说明的是，减压干燥的时间合计为330分钟。

实施例4

将冰乙酸20.0kg、无水乙酸钠24.6kg、及纯化水18.3kg装入过滤干燥机(制造商：TANABE WILLTEC株式会社，型号：TR25F)中，一边加热一边搅拌，直至品温成为90℃，得到溶解有冰乙酸和无水乙酸钠的混合液。然后，添加实施例2中得到的高级乙酸盐化合物1.5kg。接着，将釜体上部的脱空气阀打开，使室内空气通入釜体内部，并且在将夹套热介质的温度控制为80～90℃、将压力阶段性地控制为-40至-55kPa的同时进行减压干燥。随着减压干燥的时间经过，高级乙酸盐化合物的晶体的析出量增加。在通过减压干燥而使品温超过74℃的时间点，将压力恢复至大气压，使自来水在夹套中流动，当品温成为50℃时，用网孔为1.7mm的筛过筛，得到流动性良好的高级乙酸盐化合物30.8kg。需要说明的是，减压干燥的时间合计为195分钟。

实施例5

将冰乙酸20.0kg、无水乙酸钠24.6kg、及纯化水18.3kg装入过滤干燥机(制造商：TANABE WILLTEC株式会社，型号：TR25F)中，一边加热一边搅拌，直至品温成为78℃，得到溶解有冰乙酸和无水乙酸钠的混合液。然后，将釜体上部的脱空气阀打开，使室内空气通入釜体内部，并且在将夹套热介质的温度控制为80～90℃、将压力阶段性地控制为-30至-90kPa的同时进行减压干燥。随着减压干燥的时间经过，高级乙酸盐化合物的晶体的析出量增加。在通过减压干燥而使品温超过75℃的时间点，将压力恢复至大气压，使自来水在夹套中流动，当品温成为45℃时，用网孔为1.7mm的筛过筛，得到流动性良好的高级乙酸盐化合物41.9kg。需要说明的是，减压干燥的时间合计为460分钟。

实施例6

将冰乙酸20.0kg、无水乙酸钠24.6kg、及纯化水18.3kg装入过滤干燥机(制造商：TANABE WILLTEC株式会社，型号：TR25F)中，一边加热一边搅拌，直至品温成为81℃，得到溶解有冰乙酸和无水乙酸钠的混合液。然后，将釜体上部的脱空气阀打开，使室内空气通入釜体内部，并且在将夹套热介质的温度控制为80～90℃、将压力阶段性地控制为-30至-90kPa的同时进行减压干燥。随着减压干燥的时间经过，高级乙酸盐化合物的晶体的析出量增加。在通过减压干燥而使品温超过75℃的时间点，将压力恢复至大气压，使自来水在夹套中流动，当品温成为49℃时，用网孔为1.7mm的筛过筛，得到流动性良好的高级乙酸盐化合物中间品42.1kg。减压干燥的时间合计为640分钟。选取约100g的该高级乙酸盐化合物中间品，载置于金属制垫(pad)上，并放入设定为80℃的送风干燥机中，加热450分钟，得到高级乙酸盐化合物。

实施例7

选取约100g的实施例6的制造工序中得到的高级乙酸盐化合物中间品，载置于金属制垫上，并放入设定为80℃的送风干燥机中，加热12小时，得到高级乙酸盐化合物。

实施例8

选取约100g的实施例6的制造工序中得到的高级乙酸盐化合物中间品，载置于金属制垫上，并放入设定为80℃的送风干燥机中，加热14小时，得到高级乙酸盐化合物。

实施例9

选取约100g的实施例6的制造工序中得到的高级乙酸盐化合物中间品，载置于金属制垫上，并放入设定为80℃的送风干燥机中，加热18小时，得到高级乙酸盐化合物。

实施例10

在以25L/min使压缩空气鼓泡的同时，将冰乙酸30.0kg、无水乙酸钠37.4kg、及纯化水33.6kg装入过滤干燥机(制造商：TANABE WILLTEC株式会社，型号：TR25F)中，一边加热一边搅拌，直至品温成为73℃，得到溶解有冰乙酸和无水乙酸钠的混合液。然后，在关闭釜体上部的阀的状态下，将夹套热介质的温度保持在115℃附近并将压力阶段性地控制在-75至-86kPa，同时进行减压干燥97分钟。接着，在品温超过72℃的时间点，使夹套热介质的温度为85℃，进行减压干燥18分钟。随着减压干燥的时间经过，高级乙酸盐化合物的晶体的析出量增加。然后，将压力恢复至大气压，使自来水在夹套中流动，当品温成为45℃以下时，用网孔为1.7mm的筛过筛，得到流动性良好的高级乙酸盐化合物53.0kg。需要说明的是，减压干燥的时间合计为115分钟。

比较例1

将冰乙酸20.0kg、无水乙酸钠24.6kg、及纯化水18.3kg装入过滤干燥机(制造商：TANABE WILLTEC株式会社，型号：TR25F)中，一边加热一边搅拌，直至品温成为100～105℃，得到溶解有冰乙酸和无水乙酸钠的混合液。接着，在维持温度的状态下继续搅拌113分钟，由此使纯化水的一部分挥发而浓缩，然后停止加热。然后，在搅拌下，于-95～-97kPa进行减压干燥80分钟。从减压干燥开始起，将夹套热介质的温度控制为57～60℃。在这期间，品温缓缓上升至42～46℃，随着时间经过，高级乙酸盐化合物的晶体的析出量增加。然后，用网孔为1.7mm的筛过筛，得到流动性良好的高级乙酸盐化合物。

比较例2

将冰乙酸42.3g、无水乙酸钠57.8g放入塑料袋中，并充分地混合，得到高级乙酸盐化合物。

试验例1：高级乙酸盐化合物的物性评价

(1)X射线粉末衍射

使用X射线衍射装置“SmartLab”(制造商：株式会社Rigaku)，在2θ＝5～90°的范围内进行测定(关于测定条件，靶：Cu、管电压：40kV、管电流：30mA、扫描范围：5～90°、扫描速度：10.000°/分钟、扫描间隔：0.02°、扫描模式：连续)。使用Rigaku Data AnalysisSoftware PDXL version2.0.3.0分析测定结果，得到各峰的积分强度。

将实施例1～10及比较例1～2的高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射图案分别示于图1～12中。另外，将求出各高级乙酸盐化合物的2θ＝8.8°±0.2°的衍射峰积分强度(Ia)、2θ＝22.3°±0.2°的衍射峰的积分强度(Ib)、2θ＝17.0°±0.2°的衍射峰的积分强度(Ic)、比率Ia/Ib及比率Ia/Ic的结果示于表2。另外，将通过各高级乙酸盐化合物的X射线粉末衍射观察到的峰和各峰的积分强度示于表3。结果，在对冰乙酸、无水乙酸钠及水的混合液进行了充分的减压干燥的实施例1～10的高级乙酸盐化合物中，观察到了2θ＝8.8°±0.2°的衍射峰，并且比率Ia/Ib为1.138以下。另一方面，在对冰乙酸、无水乙酸钠及水的混合液以短时间进行减压干燥的比较例1的高级乙酸盐化合物中，未观察到2θ＝8.8°±0.2°的衍射峰。此外，就通过将冰乙酸与无水乙酸钠混合而得到的比较例2的高级乙酸盐化合物而言，与实施例1～10及比较例1的情况相比，2θ＝22.3°±0.2°的衍射峰的积分强度较小，比率Ia/Ib为1.447这样较高的值。

[表2]

[表3]

(2)中位直径

使用网孔为850μm、710μm、500μm、355μm、250μm、180μm、150μm、106μm的筛，并使用Robot shifter(制造商：株式会社Seishin企业，型号：RPS-105)，在声波强度为20、声波频率为51Hz、分级时间为5分钟、扫描时间为0.3分钟、脉冲间隔为1秒的条件下，测定实施例1～10及比较例1～2的高级乙酸盐化合物的中位直径。将由测定结果得到的中位直径的结果示于表4。

[表4]

	中位直径(μm)
		实施例1	593.9
实施例2	486.7
		实施例3	427.7
实施例4	287.7
		实施例5	644.7
实施例6	674.2
		实施例7	689.5
实施例8	742.9
		实施例9	702.7
实施例10	374.0
		比较例1	637.8
比较例2	600.5

(3)利用扫描电子显微镜进行的晶体形状的观察

用扫描电子显微镜(制造商：日本电子株式会社，型号：JSM-5500LV)对得到的各高级乙酸盐化合物的晶体形状进行观察。

将用扫描电子显微镜观察实施例2的高级乙酸盐化合物而得到的结果示于图13。结果，确认了实施例2的高级乙酸盐化合物主要为近立方状的晶体。

试验例2：包含高级乙酸盐化合物的透析用A剂的稳定性评价

(1)电解质造粒物的制造

首先，将氯化钠40.2kg、氯化钙水合物1.339kg、及氯化镁水合物0.911kg加热混合，进一步加入纯化水并混合(制造商：HOSOKAWA MICRON株式会社，型号：NX-2J)，然后用流动床干燥机(制造商：株式会社长门电机制作所，型号：10F)于150℃干燥10分钟。用网孔为1.7mm的筛将该干燥物过筛，由此得到电解质造粒物。

(2)透析用A剂的制备

在低温低湿度环境下(15℃，15％RH)，将上述电解质造粒物115.7g、氯化钾3.00g、葡萄糖26.25g、以及实施例1～10及比较例1～2的各高级乙酸盐化合物5.27g在塑料袋内混合，以使各成分均匀地掺混，将该混合物收纳于由层叠体(从内层向外层层叠有聚对苯二甲酸乙二醇酯制膜、铝箔和聚乙烯制膜)形成的层压袋(透湿度实质上为0g/m²·24h)，利用热封进行密封，得到透析用A剂。

(3)透析用A剂的稳定性的评价方法

对包含各高级乙酸盐化合物的透析用A剂分别于50℃实施15天时间的保存试验。除了50℃保存试验外，针对包含实施例1中得到的高级乙酸盐化合物的透析用A剂，还于40℃实施2个月时间的保存试验，针对包含实施例10中得到的高级乙酸盐化合物的透析用A剂，还于55℃实施15天时间的保存试验。就50℃的保存试验而言，针对保存前、保存5天后、保存10天后、及保存15天后的各透析用A剂，利用以下的方法测定挥发乙酸浓度、pH、5-HMF、固化程度、着色；就40℃的保存试验而言，针对2个月后的透析用A剂，利用以下的方法测定挥发乙酸浓度、pH、5-HMF、固化程度、着色；就55℃的保存试验而言，针对保存5天后、保存15天后的透析用A剂，利用以下的方法测定挥发乙酸浓度、pH、5-HMF、固化程度、着色。

＜挥发乙酸浓度＞

将收纳有包含各高级乙酸盐化合物的透析用A剂的层压袋打开，在检测管式气体测定器(制造商：GASTEC株式会社，型号：GV-100S)中设置乙酸检测管，使一定量的试样气体通过，测定挥发乙酸浓度。

＜5-羟甲基糠醛(5-HMF)＞

将收纳有包含各高级乙酸盐化合物的透析用A剂的层压袋打开，使内容物全部溶解于纯化水中，使总量为500mL，用孔径为0.2μm的过滤器进行过滤，由此得到透析液的35倍浓缩A剂溶液。针对得到的35倍浓缩A剂溶液，使用分光光度计测定波长284nm处的吸光度，由此测定35倍浓缩A剂溶液中的5-羟甲基糠醛(以下，记载为5-HMF)的量。需要说明的是，5-HMF为因葡萄糖的分解而产生的化合物，上述吸光度越为低值，表示葡萄糖越稳定地维持。

＜pH＞

针对上述5-HMF量的测定中使用的35倍浓缩A剂溶液，使用pH计(制造商：株式会社堀场制作所，型号：F-73)，于25℃的液温进行测定。

＜固化和着色的有无＞

对挥发乙酸浓度进行测定后，从袋外部用手触摸来确认袋内的制剂有无固化。此外，目视观察袋内的制剂，确认着色的有无。葡萄糖未劣化的正常透析用A剂为白色，若发生了劣化，则着色为黄色或茶色。

(4)评价结果

将得到的结果示于表5～10。结果，就包含实施例1～10的高级乙酸盐化合物的透析用A剂而言，即使于50℃保存15天后，挥发乙酸浓度也小，并能够充分地抑制葡萄糖的分解，并且也未观察到pH变化、固化及着色，具有优异的制剂稳定性。另外，即使于40℃保存2个月后，也未观察到葡萄糖的分解、pH变化、固化、着色，具有优异的长期保存稳定性。另一方面，就包含比较例1的高级乙酸盐化合物的透析用A剂而言，尽管具有与实施例1～5基本同等的乙酸与乙酸钠的摩尔比，但于50℃保存15天后，挥发乙酸浓度显著升高，也观察到葡萄糖的显著分解，并且成为制剂发生了固化的状态。另外，就包含比较例2的高级乙酸盐化合物的透析用A剂而言，尽管具有与实施例1～5基本同等的乙酸与乙酸钠的摩尔比，但从保存开始时起，挥发乙酸浓度高，于50℃保存5天以后，也观察到显著的葡萄糖分解，并且制剂发生固化、着色。

由以上结果可知，在包含乙酸-乙酸钠混晶的高级乙酸盐化合物中，在2θ＝8.8°±0.2°的位置观察到峰A、且在2θ＝22.3°±0.2°的位置观察到峰B、并且峰A的积分强度Ia与该峰B的积分强度Ib的比率Ia/Ib小于1.447时，能够减少乙酸气味，而且即使与葡萄糖共存也能够抑制葡萄糖的分解。此外，还可知，具备该特性的高级乙酸盐化合物被包含于透析用A剂中时，可提高制剂稳定性。

[表5]

开始时

[表6]

50℃保存5天后

[表7]

50℃保存10天后

[表8]

50℃保存15天后

[表9]

实施例1的40℃保存试验结果

[表10]

实施例10的55℃保存试验结果

Claims (10)

1.高级乙酸盐化合物，其包含乙酸-乙酸钠混晶，在X射线粉末衍射测定中，在2θ＝8.8°±0.2°的位置观察到衍射峰A，并且在2θ＝22.3°±0.2°的位置观察到衍射峰B，

所述衍射峰A的积分强度Ia与所述衍射峰B的积分强度Ib的比率Ia/Ib为0.001～1.140的范围。

2.固体状透析用剂，其含有权利要求1所述的高级乙酸盐化合物。

3.固体状透析用A剂，其包含权利要求1所述的高级乙酸盐化合物、及氯化钠。

4.如权利要求3所述的固体状透析用A剂，其还含有葡萄糖。

5.二剂型碳酸氢盐透析用剂，其包含：权利要求3或4所述的固体状透析用A剂；和含有碳酸氢钠的透析用B剂。

6.固体状透析用A剂，其含有权利要求1所述的高级乙酸盐化合物，并且实质上不含氯化钠。

7.如权利要求6所述的固体状透析用A剂，其还含有葡萄糖。

8.三剂型碳酸氢盐透析用剂，其包含：权利要求6或7所述的固体状透析用A剂；含有氯化钠的透析用S剂；和含有碳酸氢钠的透析用B剂。

9.如权利要求1所述的高级乙酸盐化合物的制造方法，其是制造包含乙酸-乙酸钠混晶的高级乙酸盐化合物的方法，所述制造方法包括下述工序：

工序1，将乙酸、乙酸钠、及水性溶剂混合而得到混合液；及

工序2，对所述工序1中得到的混合液进行减压干燥，直至生成观察到所述峰A及B并且比率Ia/Ib满足所述范围的高级乙酸盐化合物。

10.如权利要求9所述的制造方法，其中，所述工序2中的减压干燥在-30～-100kPa的压力条件下进行。

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