KR20190077354A - 고차 아세트산염 화합물, 및 이것을 사용한 고형상 투석용제 - Google Patents
고차 아세트산염 화합물, 및 이것을 사용한 고형상 투석용제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 목적은, 아세트산 냄새를 저감시킬 수 있고, 또한 포도당과 공존시켜도 포도당의 분해를 억제할 수 있는 아세트산염 화합물을 제공하는 것이다. 아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물이며, 분말 X선 회절 측정에 있어서, 2θ=8.8°±0.2°에 회절 피크 A, 및 2θ=22.3°±0.2°에 회절 피크 B가 확인되고, 당해 회절 피크 A의 적분 강도 Ia와 당해 회절 피크 B의 적분 강도 Ib의 비율 Ia/Ib가 1.447 미만인 화합물은, 아세트산의 휘발을 효과적으로 억제할 수 있고, 아세트산 냄새의 저감이 가능하며, 게다가 포도당과 공존시켜도 포도당의 분해를 억제할 수 있다.
Description
본 발명은 아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하고, 아세트산 냄새를 저감시킬 수 있으며, 또한 포도당과 공존시켜도 포도당의 분해를 억제할 수 있는 고차 아세트산염 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 고차 아세트산염 화합물을 사용한 고형상 투석용제에 관한 것이다.
혈액 투석액에서는, 산염기 평형의 시정(是正)을 위해 탄산수소나트륨을 사용한 중탄산 투석액이 주류로 되어 있으며, 투석액을 중성으로 하기 위해 산을 배합하는 것도 필수로 되어 있다. 또한, 중탄산 투석액에 포함되는 전해질 성분을 동일한 용기에 공존시켜 유통시키면, 용기 내에서 탄산 가스를 발생하여 매우 불안정해지기 때문에, 투석액의 조제에 사용되는 투석용제로서, 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분을 주로 포함하는 A제와 중탄산나트륨을 주로 포함하는 B제의 2제로 나누어 제조하고, 사용 시에 혼합하는 것이 일반적으로 되어 있다. 종래, 투석용 A제는, 전해질 성분을 농축액 형태로 포함하는 액상 A제, 전해질 성분을 고형상으로 포함하는 고형상 A제가 있었지만, 액상 A제는, 수송 비용, 병원 등에서의 보관 스페이스, 병원 내에서의 작업성, 사용 후의 용기의 폐기 등의 점에서 문제시되고 있으며, 최근에는 고체상 투석용 A제가 국내에서는 주류로 되어 있다. 또한, 근년, 투석 처치 중에, 환자의 병태에 따라서 중탄산 이온 농도나 나트륨 이온 농도를 변화시키는 것을 가능하게 하는, 전해질 성분(중탄산나트륨 및 염화나트륨 이외)을 주로 포함하는 A제, 염화나트륨을 주로 포함하는 S제 및 중탄산나트륨을 주로 포함하는 B제를 포함하는 3제형 투석용제도 제안되어 있다(특허문헌 1 참조). 아세트산은 단시간에 대사되기 때문에 생체에의 축적이 적으므로, 이러한 투석용제에서는, 투석액을 중성으로 하기 위한 산이나 알칼리제로서, 아세트산 및 아세트산나트륨의 배합이 널리 행해지고 있다.
또한, 아세트산 및 아세트산나트륨은 투석용제에 한정되지 않고, 각종 의약품에서도 널리 이용되고 있으며, 또한 화장료, 식품 등의 분야에서도 범용되고 있다.
한편, 아세트산은 휘발되기 쉽고, 아세트산 냄새를 발생시킨다는 결점이 있다. 그 때문에, 아세트산이나 아세트산나트륨을 포함하는 제품에서는, 아세트산 냄새의 발생에 의해, 제조 현장이나 사용 현장에 있어서의 환경을 악화시킨다는 문제점이 있다. 예를 들어, 투석 의료의 분야에서는, 투석액 조제는 일반적으로 임상 공학 기사가 임상 현장에서 행하고 있지만, 아세트산을 포함하는 투석액의 제조 시에는, 아세트산 냄새에 의한 자극 냄새에 수반하는 불쾌감이 발생하여, 작업성이 저하되거나, 임상 현장의 환경이 악화되거나 한다는 문제점이 있다.
그래서, 종래 아세트산의 휘발에서 기인하는 아세트산 냄새를 저감시키는 방법에 대하여 다양하게 제안되어 있다. 예를 들어, 특허문헌 2에는, 투석용 A제에 있어서, 아세트산 및 아세트산염을 포함하는, 아세트산 및 아세트산염의 적어도 일부가 2아세트산 알칼리 금속염이며, 또한 아세트산:아세트산염의 몰비를 1:0.5 내지 2로 설정함으로써, 투석용 A제에 있어서 아세트산 냄새를 저감시킬 수 있는 것이 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 3에는, 투석용제 A에 있어서, 함유하는 아세트산을 실질적으로 나트륨디아세테이트로 함으로써, 아세트산의 휘발을 억제할 수 있는 것이 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 4에는, 300 내지 3000㎛의 메디안 직경을 가지고, 회절각 2θ=4.0 내지 40.0°의 범위 내에 특정한 회절 피크의 조합을 갖는 2아세트산나트륨 결정이, 아세트산의 휘발을 억제할 수 있는 것이 보고되어 있다.
특허문헌 2의 기술은, 제제학적 관점에서 아세트산 냄새를 저감시키는 방법이며, 아세트산 냄새가 저감된 아세트산염 화합물을 개시하는 것은 아니다. 또한, 특허문헌 3 및 4의 기술은, 특정한 구조를 갖는 아세트산염 화합물을 사용함으로써 아세트산 냄새의 저감을 도모하고 있지만, 제제의 장기 보존성의 관점에서 개선의 여지가 남아 있다.
한편, 일반적인 투석액에는, 투석 처치 중의 저혈당을 억제하기 위해 포도당이 포함되어 있다. 아세트산은 포도당의 분해 요인도 되기 때문에, 아세트산을 사용하며 추가로 포도당을 포함하는 고형상 투석용제에서는, 포도당의 안정성이 충분히 배려될 것이 요구된다. 전술한 특허문헌 2의 기술에서는, 제제학적인 방법에 의해 투석용 A제 중의 포도당의 안정성도 도모할 수 있다. 그러나, 제제학적인 방법에 구애받지 않고, 포도당의 분해를 억제할 수 있는 아세트산염 화합물 자체는, 종래 보고되지 않았다. 또한, 아세트산을 포함하는 고형상 투석용제에서는, 보존에 의해, 고화, 착색, 물에 용해되었을 때의 pH의 변동 등이 발생하여, 제제 안정성이 부족하다는 결점도 있다. 종래, 이러한 제제 안정성을 향상시키는 작용이 있는 아세트산염 화합물에 대해서는 보고되지 않았다.
본 발명의 목적은, 아세트산 냄새를 저감시킬 수 있고, 또한 포도당과 공존시켜도 포도당의 분해를 억제할 수 있는 고차 아세트산염 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 목적은, 당해 고차 아세트산염 화합물을 사용한 고형상 투석용제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 행한 바, 아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물이며, 분말 X선 회절 측정에 있어서, 2θ=8.8°±0.2°에 회절 피크 A, 및 2θ=22.3°±0.2°에 회절 피크 B가 확인되고, 당해 회절 피크 A의 적분 강도 Ia와 당해 회절 피크 B의 적분 강도 Ib의 비율 Ia/Ib가 1.447 미만인 화합물은, 아세트산의 휘발을 효과적으로 억제할 수 있고, 아세트산 냄새의 저감이 가능하며, 게다가 포도당과 공존시켜도 포도당의 분해를 억제할 수 있음을 발견하였다. 또한, 상기 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 고형상 투석용제에서는, 아세트산 냄새의 저감, 및 포도당의 분해 억제에 더하여, 보존에 의한 고화, 착색, 물에 용해되었을 때의 pH의 변동 등이 억제되어, 우수한 제제 안정성을 구비하는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 지견에 기초하여 더욱 검토를 거듭함으로써 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 하기에 게재되는 양태의 발명을 제공한다.
항 1. 분말 X선 회절 측정에 있어서, 2θ=8.8°±0.2°에 회절 피크 A, 및 2θ=22.3°±0.2°에 회절 피크 B가 확인되고,
상기 회절 피크 A의 적분 강도 Ia와 상기 회절 피크 B의 적분 강도 Ib의 비율 Ia/Ib가 1.447 미만인,
아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물.
항 2. 상기 비율 Ia/Ib가 0.001 내지 1.140인, 항 1에 기재된 고차 아세트산염 화합물.
항3. 항 1 또는 2에 기재된 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 고형상 투석용제.
항 4. 항 1 내지 2 중 어느 한 항에 기재된 고차 아세트산염 화합물, 및 염화나트륨을 포함하는 고형상 투석용 A제.
항 5. 추가로 포도당을 포함하는, 항 4에 기재된 고형상 투석용 A제.
항 6. 항 4 또는 5에 기재된 고형상 투석용 A제와, 탄산수소나트륨을 포함하는 투석용 B제를 포함하는, 2제형 중탄산 투석용제.
항 7. 항 1 내지 2 중 어느 한 항에 기재된 고차 아세트산염 화합물을 포함하고, 염화나트륨을 실질적으로 포함하지 않는 고형상 투석용 A제.
항 8. 추가로 포도당을 포함하는, 항 7에 기재된 고형상 투석용 A제.
항 9. 항 7 또는 8에 기재된 고형상 투석용 A제와, 염화나트륨을 포함하는 투석용 S제와, 탄산수소나트륨을 포함하는 투석용 B제를 포함하는, 3제형 중탄산 투석용제.
항 10. 아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물을 제조하는 방법이며,
아세트산, 아세트산나트륨 및 수성 용매를 혼합하여, 혼합액을 얻는 공정 1, 및
상기 피크 A 및 B가 확인되고, 또한 비율 Ia/Ib가 상기 범위를 충족시키는 고차 아세트산염 화합물이 생성될 때까지, 상기 공정 1에서 얻어진 혼합액을 감압 건조시키는 공정 2
를 포함하는, 상기 고차 아세트산염 화합물의 제조 방법.
항 11. 상기 공정 2에 있어서의 감압 건조가 -30 내지 -100kPa의 압력 조건에서 행해지는, 항 10에 기재된 제조 방법.
본 발명의 고차 아세트산염 화합물은, 아세트산의 휘발을 효과적으로 억제할 수 있고, 아세트산 냄새의 저감이 가능하므로, 의약, 식품, 화장료 등의 여러 분야에 있어서, 제품이나 제조 현장에서 아세트산의 휘발에 의한 불쾌한 냄새가 발생하는 것을 억제할 수 있다. 또한, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물은 포도당과 공존해도, 포도당의 분해를 억제할 수 있으므로, 포도당을 포함하는 제품에의 첨가제로서 적합하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 고형상 투석용제는, 아세트산 냄새의 저감, 및 포도당의 분해 억제에 더하여, 보존에 의한 고화, 착색, 물에 용해되었을 때의 pH의 변동 등을 억제할 수 있으므로, 우수한 제제 안정성을 구비할 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 2는 실시예 2에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 3은 실시예 3에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 4는 실시예 4에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 5는 실시예 5에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 6은 실시예 6에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 7은 실시예 7에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 8은 실시예 8에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 9는 실시예 9에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 10은 실시예 10에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 11은 비교예 1에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 12는 비교예 2에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 13은 실시예 2에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 결정 형상을 주사형 전자 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 14는 무수 아세트산나트륨의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 2는 실시예 2에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 3은 실시예 3에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 4는 실시예 4에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 5는 실시예 5에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 6은 실시예 6에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 7은 실시예 7에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 8은 실시예 8에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 9는 실시예 9에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 10은 실시예 10에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 11은 비교예 1에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 12는 비교예 2에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 13은 실시예 2에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물의 결정 형상을 주사형 전자 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 14는 무수 아세트산나트륨의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
1. 고차 아세트산염 화합물
본 발명의 고차 아세트산염 화합물은, 아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물이며, 분말 X선 회절 측정에 있어서, 2θ=8.8°±0.2°에 회절 피크(회절 피크 A) 및 2θ=22.3°±0.2°에 회절 피크(회절 피크 B)가 확인되고, 당해 회절 피크 A의 적분 강도 Ia와 당해 회절 피크 B의 적분 강도 Ib의 비율 Ia/Ib가 1.447 미만인 것을 특징으로 한다. 이하, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물에 대하여 상세하게 설명한다.
[조성]
본 발명의 고차 아세트산염 화합물은, 아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물이다. 본 발명에 있어서 「아세트산-아세트산나트륨 혼정체」란, 아세트산과 아세트산나트륨이 서로 혼합되어 형성된 결정을 가리킨다. 또한, 본 발명에 있어서 「고차 아세트산염 화합물」이란, 아세트산(1차 화합물)과 아세트산나트륨(1차 화합물)이 서로 결합되어 생성된 화합물을 가리킨다. 즉, 본 발명에 있어서 「아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물」이란, 아세트산과 아세트산나트륨이 서로 결합되어 생성된 화합물이며, 이들 물질이 서로 섞여 형성된 결정을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서의 「아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물」에는, 물, 아세트산, 아세트산나트륨의 다른 성분이 본 발명의 효과에 악영향을 미치지 않을 정도로 포함되어 있어도 된다.
본 발명의 고차 아세트산염 화합물을 구성하는 아세트산과 아세트산나트륨의 몰비에 대해서는, 후술하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는 아세트산:아세트산나트륨의 몰비로서, 통상 1:0.5 내지 10, 바람직하게는 1:0.5 내지 3.0, 더욱 바람직하게는 1:0.7 내지 2.0을 들 수 있다. 본 발명의 고차 아세트산염 화합물에는, 구성 성분 중, 아세트산이 차지하는 몰비가 상기와 같이 높음에도 불구하고, 아세트산 냄새, 포도당의 분해, 고형상 투석용제의 제제 불안정화(고화, 착색, 물에 용해되었을 때의 pH의 변동) 등, 아세트산이 갖는 결점을 극복하는 것이 가능하게 되어 있다.
[분말 X선 회절 패턴의 특징]
본 발명의 고차 아세트산염 화합물은, 분말 X선 회절 측정에 있어서 2θ=8.8°±0.2°에 회절 피크 A, 및 2θ=22.3°±0.2°에 회절 피크 B가 확인된다. 본 발명의 고차 아세트산염 화합물에서는, 상기 회절 피크 A의 적분 강도 Ia와 상기 회절 피크 B의 적분 강도 Ib의 비율 Ia/Ib가 1.447 미만을 충족시킨다. 또한, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물은, 상기 회절 피크 A가 확인되므로, 상기 비율 Ia/Ib는 0 초과의 값이 된다. 이러한 비율을 충족시킴으로써, 아세트산의 휘발을 효과적으로 억제하여 아세트산 냄새를 저감시킬 수 있고, 또한 포도당과 공존시켜도 포도당의 분해를 억제하는 작용을 구비하는 것이 가능해진다. 아세트산의 휘발 억제 작용 및 포도당의 분해 억제 작용을 한층 더 향상시킨다는 관점으로부터, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물에 있어서의 당해 비율 Ia/Ib로서, 바람직하게는 0.001 내지 1.440, 더욱 바람직하게는 0.006 내지 1.440, 특히 바람직하게는 0.060 내지 0.760을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴의 적합한 특징의 하나로서, 상기 피크 A 및 B 이외에도, 분말 X선 회절 측정에 있어서, 2θ=5 내지 50°의 주사 범위 내에, 17.0°±0.2°의 피크(회절 피크 C)가 확인되는 것을 들 수 있다. 또한, 아세트산의 휘발 억제 작용 및 포도당의 분해 억제 작용을 한층 더 향상시킨다는 관점으로부터, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물의 적합한 일 양태로서, 상기 적분 강도 Ia와 상기 회절 피크 C의 적분 강도 Ic의 비율 Ia/Ic가, 1.000 내지 45.000을 만족시키는 것 또는 1.000 내지 350.000을 만족시키는 것을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴의 다른 특징으로서, 분말 X선 회절 측정에 있어서, 2θ=5 내지 50°의 주사 범위 내에, 11.1°±0.2°, 13.6°±0.2°, 15.8°±0.2°, 17.0°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.9°±0.2°, 23.8°±0.2°, 25.1°±0.2°, 30.8°±0.2°, 34.8°±0.2°, 36.6°±0.2°, 38.4°±0.2°, 40.9°±0.2°, 42.5°±0.2°, 45.6°±0.2°, 46.4°±0.2° 및 47.1°±0.2의 피크의 조합을 갖는 것을 들 수 있다. 이들 피크는 무수 아세트산나트륨에서는 확인되지 않는 피크이다. 또한, 무수 아세트산나트륨의 분말 X선 회절 패턴은, 도 14에 나타내는 바와 같다.
또한, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴의 일 양태로서, 상기 피크 A 및 B 이외에도, 분말 X선 회절 측정에 있어서, 2θ=5 내지 50°의 주사 범위 내에, 11.1°±0.2°, 13.6°±0.2°, 15.8°±0.2°, 17.0°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.9°±0.2°, 23.8°±0.2°, 25.1°±0.2°, 26.3°±0.2°, 30.8°±0.2°, 33.8°±0.2°, 34.8°±0.2°, 35.7°±0.2°, 36.6°±0.2°, 38.4°±0.2°, 40.9°±0.2°, 41.7°±0.2°, 42.5°±0.2°, 45.6°±0.2°, 46.4°±0.2°, 47.1°±0.2° 및 49.2°±0.2°의 피크의 조합을 갖는 것을 들 수 있다.
또한, 상기 분말 X선 회절 패턴은, 이하의 조건의 분말 X선 회절법에 의해 구할 수 있다.
타깃: Cu
X선관 전류: 30mA
X선관 전압: 40kV
주사 범위: 2θ=5 내지 90°
측정 샘플의 전처리: 마노 유발에서 갈아으깬다
[입자 직경]
본 발명의 고차 아세트산염 화합물의 입자 직경에 대해서는, 제조 조건 등에 따라서 상이할 수 있지만, 중위 직경(D50)으로서 통상 50 내지 1500㎛, 바람직하게는 100 내지 1000㎛, 더욱 바람직하게는 150 내지 800㎛를 들 수 있다. 본 발명에 있어서 고차 아세트산염 화합물의 중위 직경은, 75mmJIS 표준체를 사용하여, 제17 개정 일본 약전에 기재된 「일반 시험법 3.04 입도 측정법 2. 제2법 체 분류법」에 따라서 측정된 결과로부터 산출되는 중량 누적 50％의 입경이다.
또한, 중위 직경(D50)은 체 분류법에 의해 측정된 입도 분포의 결과부터 이하의 식을 따라서 산출된다.
y(50): 중위 직경
y1, y2: 중량 누적 분포가 50％로 되기 전후의 체의 눈 크기(㎛)
x1, x2: 중량 누적 분포가 50％로 되기 전후의 체상의 누적 분포(％)
[용도]
본 발명의 고차 아세트산염 화합물은, pH 조정제, 아세트산의 공급원, 나트륨의 공급원 등으로서, 의약, 식품, 화장료 등의 분야에서 사용할 수 있다. 특히 본 발명의 고차 아세트산염 화합물은 포도당과의 공존 하에서 포도당의 분해를 억제할 수 있으므로, 포도당을 포함하는 고형상 각종 조성물에 대하여 적합하게 사용할 수 있다.
고형상 투석용제는 임상 현장에서 물에 용해시켜 투석액을 조제하기 때문에, 아세트산 냄새의 저감이 강하게 요구되는 제제이다. 또한, 고형상 투석용제에는, 포도당이 배합되어 있는 경우가 많고, 포도당의 안정성 유지도 요구되는 제제이다. 본 발명의 고차 아세트산염 화합물은, 이러한 고형상 투석용제의 요구 특성을 충족시킬 수 있으므로, 고형상 투석용제에 배합되는 첨가제로서 특히 적합하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 고형상 투석용제는, 보존에 의한 고화, 착색, 물에 용해 후의 pH의 변동을 억제할 수 있어, 제제 안정성을 향상시킬 수도 있다. 또한, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 고형상 투석용제의 구체적인 양태에 대해서는, 후술한다.
[제조 방법]
본 발명의 고차 아세트산염 화합물의 제조 방법에 대해서는, 전술하는 분말 X선 회절 패턴을 가지고, 아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물이 얻어지는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 적합한 예로서, 하기 공정 1, 및 2를 포함하는 제조 방법을 들 수 있다.
공정 1: 아세트산, 아세트산나트륨 및 수성 용매를 혼합하여, 혼합액을 얻는 공정
공정 2: 상기 피크 A 및 B가 확인되고, 또한 비율 Ia/Ib가 상기 범위를 충족시키는 고차 아세트산염 화합물이 생성될 때까지, 상기 공정 1에서 얻어진 혼합액을 감압 건조시키는 공정
이하, 상기 공정 1, 및 2에 대하여 설명한다.
(공정 1)
공정 1에서는, 원료로서 아세트산, 아세트산나트륨 및 수성 용매를 사용하여, 혼합액을 얻는다.
공정 1에서 사용되는 아세트산은, 의약품, 식품, 화장료 등의 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 아세트산이면 되지만, 바람직하게는 빙초산을 들 수 있다.
또한, 공정 1에서 사용되는 아세트산나트륨에 대해서도, 의약품, 식품, 화장료 등의 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것이면 되고, 함수 상태 또는 무수물 중 어느 것이어도 되지만, 바람직하게는 무수 아세트산나트륨을 들 수 있다.
공정 1에서 사용되는 수성 용매란, 물, 또는 물에 상용성을 나타내는 유기 용매와 물의 혼합 용매이다.
수성 용매가 혼합 용매인 경우, 당해 혼합 용매에 사용되는 유기 용매의 종류에 대해서는, 물과의 상용성(물에 대한 용해성)이 있어, 아세트산 및 아세트산나트륨을 용해시킬 수 있고, 또한 후술하는 공정 2에 있어서의 감압 건조에 의해 증류 제거 가능한 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 저급 알코올 등을 들 수 있다. 상기 혼합 용매에 있어서, 유기 용매는 1종 단독으로 포함되어 있어도 되고, 또한 2종 이상이 조합되어 포함되어 있어도 된다.
공정 1에서 사용되는 수성 용매로서, 바람직하게는 물을 들 수 있다.
또한, 공정 1에 있어서, 원료로서 혼합하는 아세트산과 아세트산나트륨의 비율에 대해서는, 상기 [조성]의 란에 나타낸 비율과 동일하다.
또한, 공정 1에 있어서, 아세트산과 아세트산나트륨의 총량에 대하여, 사용하는 수성 용매의 비율에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 아세트산과 아세트산나트륨의 총량 100중량부에 대하여, 수성 용매가 5 내지 300중량부 정도를 들 수 있다. 본 발명의 고차 아세트산염 화합물을 효율적으로 제조한다는 관점에서, 아세트산과 아세트산나트륨의 총량 100중량부에 대한 수성 용매의 비율로서, 바람직하게는 5 내지 100중량부, 더욱 바람직하게는 10 내지 50중량부를 들 수 있다.
공정 1에서는, 아세트산, 아세트산나트륨 및 수성 용매를 혼합함으로써, 혼합액이 얻어지지만, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물을 효율적으로 제조한다는 관점에서, 당해 혼합액은, 아세트산 및 아세트산나트륨이 수성 용매에 용해되어 있는 상태인 것이 바람직하다.
아세트산 및 아세트산나트륨이 수성 용매에 용해되어 있는 상태의 혼합액을 얻기 위해서는, 아세트산, 아세트산나트륨 및 수성 용매의 혼합물에 대하여 가열 처리를 행하면 된다. 당해 가열 처리의 온도 조건에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 20 내지 200℃, 바람직하게는 30 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 125℃를 들 수 있다. 또한, 당해 가열 처리의 가열 시간에 대해서는, 채용하는 제조 스케일, 온도 조건 등에 따라서, 아세트산 및 아세트산나트륨이 수성 용매에 용해될 수 있는 조건을 적절히 설정하면 되지만, 예를 들어 상기 온도에 도달한 상태에서의 가열 시간으로서, 1 내지 60분간 정도, 바람직하게는 10 내지 50분간 정도, 더욱 바람직하게는 20 내지 30분간 정도를 들 수 있다.
또한, 상기 가열 처리 시에, 수성 용매의 일부를 휘발시켜, 혼합액에 있어서의 아세트산 및 아세트산나트륨을 농축한 상태로 하여도 된다. 또한, 상기 가열 처리 시에는, 교반을 행해도 되고, 또한 공기를 공급함으로써 버블링을 행해도 된다.
이렇게 하여 얻어진 혼합액은 후술하는 공정 2에 제공된다. 또한, 혼합액의 제조 시에 가열을 행한 경우에는, 필요에 따라서 10 내지 70℃ 정도까지 냉각시키고, 후술하는 공정 2에 제공하면 된다.
(공정 2)
공정 2에서는, 상기 피크 A 및 B가 확인되고, 또한 비율 Ia/Ib가 상기 범위를 충족시키는 고차 아세트산염 화합물이 생성될 때까지, 상기 공정 1에서 얻어진 혼합액을 감압 건조시킨다. 이와 같이, 상기 공정 1에서 얻어진 혼합액을 감압 건조시킴으로써, 아세트산-아세트산나트륨의 혼정체가 석출되어, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물을 생성시킬 수 있다.
공정 2에서는, 상기 공정 1에서 얻어진 혼합액을 그대로 감압 건조에 제공해도 되지만, 필요에 따라서 상기 공정 1에서 얻어진 혼합액에 본 발명의 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 종결정을 첨가한 후에 감압 건조에 제공해도 된다.
공정 2에 있어서의 감압 건조의 압력 조건에 대해서는, 온도 조건, 혼합액의 양 등에 따라서 적절히 설정하면 되지만, 통상 -30 내지 -100kPa를 들 수 있다. 본 발명의 고차 아세트산염 화합물을 효율적으로 제조한다는 관점에서, 감압 건조의 압력 조건으로서, 바람직하게는 -40 내지 -100kPa, 더욱 바람직하게는 -50 내지 -100kPa를 들 수 있다.
공정 2에 있어서의 감압 건조의 온도 조건에 대해서는, 채용하는 제조 스케일, 압력 조건, 혼합액의 양 등에 따라서 적절히 설정하면 되지만, 통상 30 내지 190℃ 또는 30 내지 150℃를 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 공정 2에 있어서의 감압 건조의 온도 조건의 적합한 예로서, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물을 효율적으로 제조한다는 관점에서, 보다 바람직하게는 35 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 110℃를 들 수 있다. 특히, 공정 2에 있어서의 감압 건조의 온도 조건의 보다 적합한 예로서, 보다 바람직하게는 40 내지 100℃, 특히 바람직하게는 50 내지 95℃이며, 감압 건조의 진행과 함께 일어나는 비점 상승폭과 동일한 속도로, 단계적으로 가열 온도를 상승시키도록 온도 조건을 조작하는 양태를 들 수 있다.
또한, 공정 2에 있어서의 감압 건조의 온도 조건의 적합한 다른 예로서, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물을 효율적으로 제조한다는 관점에서, 보다 바람직하게는 50 내지 190℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 150℃를 들 수 있다. 특히, 공정 2에 있어서의 감압 건조의 온도 조건의 보다 적합한 다른 예로서, 보다 바람직하게는 55℃ 내지 145℃, 특히 바람직하게는 60℃ 내지 135℃이며, 감압 건조의 진행과 함께 일어나는 비점 상승폭과 동일한 속도로, 단계적으로 가열 온도를 상승시키도록 온도 조건을 조작하는 양태를 들 수 있다.
또한, 공정 2에 있어서의 감압 건조에 있어서, 필요에 따라서, 전술한 압력 조건을 만족시키는 범위 내에서 외기, 청정 공기 또는 건조 공기를 통기시켜도 된다. 통기 방법에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 감압 건조 시의 혼합액 내에 버블링하는 방법, 혼합액의 액면에 접촉하도록 통기하는 방법 등을 들 수 있다.
감압 건조 시에 통기하는 경우, 공기의 토출 부위에 대해서는 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 캔체 저부, 교반 날개, 캔체 벽 등을 들 수 있다. 통기에 의해 건조가 촉진되고, 보다 단시간에의 제조가 가능해진다. 감압 건조 시에 버블링을 행하는 경우, 통기구에의 내용물 침입을 방지하기 위해서, 원료의 투입 전부터 통기를 개시하고, 공정 1, 공정 2, 필요에 따라서 공정 2 이후의 공정에서 동일한 장치를 사용하는 경우에는 통기를 정지하지 않는 것이 바람직하다. 통기하는 기체량은, 채용하는 제조 스케일, 압력 조건, 혼합액의 양 등에 따라서 적절히 설정하면 되지만, 통상 원료 100kg당, 1 기압, 25℃의 대기량으로 5 내지 300L/분, 바람직하게는 10 내지 150L/분, 더욱 바람직하게는 15 내지 100L/분을 들 수 있다.
상기 공정 1에서 얻어진 혼합액을 감압 건조시킴으로써, 아세트산-아세트산나트륨의 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물이 석출되지만, 감압 건조의 시간이 짧은 경우에는 석출된 고차 아세트산염 화합물에는 피크 A가 확인되지 않아, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물을 얻을 수 없다. 한편, 감압 건조에 의해 피크 A가 확인되지 않는 고차 아세트산염 화합물의 결정이 석출된 후에, 이어서 감압 건조를 계속해서 행하면, 석출된 고차 아세트산염 화합물에 상기 피크 A 및 B가 확인되게 되고, 비율 Ia/Ib가 상기 범위를 충족시키는 고차 아세트산염 화합물의 결정이 생성된다. 그 때문에, 공정 2에 있어서의 감압 건조의 시간에 대해서는, 상기 피크 A 및 B가 확인되고, 또한 비율 Ia/Ib가 상기 범위를 충족시키는 고차 아세트산염 화합물의 결정이 석출되는 조건으로 설정한다. 구체적으로는, 공정 2에 있어서의 감압 건조의 시간은, 압력 조건, 온도 조건, 혼합액의 액량 등에 따라서, 본 발명의 고차 아세트산염 화합물의 결정이 석출되게 적절히 설정되지만, 전술하는 조건을 만족시킨 상태에서, 예를 들어 품온(品溫)(석출된 고차 아세트산염 화합물의 온도)이 45℃ 내지 95℃, 바람직하게는 60℃ 내지 90℃가 된 시점에서 감압 건조를 종료시키면 된다. 또한, 이러한 품온에 도달할 때까지의 감압 건조의 시간으로서는, 예를 들어 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 15시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 9시간 또는 1 내지 3시간을 들 수 있다.
공정 2에 의해 석출된 본 발명의 고차 아세트산염 화합물은, 필요에 따라서 실온 정도까지 냉각시킨 후에 회수하면 된다. 또한, 공정 2에 의해 석출된 고차 아세트산염 화합물은, 필요에 따라서, 추가로 붕단(棚段) 건조기나 유동층 건조기 등의 건조 처리에 제공해도 된다.
또한, 회수된 본 발명의 고차 아세트산염 화합물은, 필요에 따라서 체 등을 사용하여 입도를 조정해도 된다.
또한, 공정 1 및 2는 각각 상이한 장치로 행해도 되지만, 혼합 수단, 가열 수단 및 감압 건조 수단을 구비하는 장치를 사용하여 원 포트로 행해도 된다.
2.
고형상
투석용제
「고형상 투석용제」란, 투석액의 조제에 사용되는 고형상의 원료이다. 본 발명의 고형상 투석용제는 상기 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 것이다. 상기 고차 아세트산염 화합물은, 아세트산 냄새가 저감되어 있으므로, 임상 현장에 있어서의 투석액의 조제 시의 작업 환경의 악화를 억제할 수 있다. 또한, 상기 고차 아세트산염 화합물은 포도당의 분해를 억제할 수도 있으므로, 본 발명의 고형상 투석용제에 포도당이 포함되어 있는 경우에는, 포도당의 안정화를 도모할 수도 있다. 또한, 본 발명의 고형상 투석용제는, 상기 고차 아세트산염 화합물을 포함함으로써, 보존에 의해 발생하는, 고화, 착색, 물에의 용해 후의 pH의 변동을 억제할 수 있으므로, 우수한 제제 안정성을 구비할 수도 있다.
[고형상 투석용제의 종류]
본 발명의 고형상 투석용제는, 혈액 투석액 또는 복막 투석액의 어느 조제에 사용되어도 되지만, 바람직하게는 혈액 투석액의 조제에 사용된다. 특히 본 발명의 고형상 투석용제는, 중탄산 이온을 포함하는 중탄산 투석액의 조제에 사용되는 투석용제, 즉, 중탄산 투석용제로서 적합하다.
[중탄산 투석용제로 하는 경우의 구체적 양태]
(중탄산 투석용제의 조성)
본 발명의 고형상 투석용제를 중탄산 투석용제로 하는 경우, 아세트산 이온의 공급원으로서 상기 고차 아세트산염 화합물 및 중탄산 이온의 공급원으로서 중탄산나트륨을 포함하고, 또한 투석액에 사용되는 생리적으로 이용 가능한 다른 전해질이 포함된다. 이러한 전해질로서는, 예를 들어 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염화물 이온, 시트르산 이온, 락트산 이온, 글루콘산 이온, 숙신산 이온, 말산 이온 등의 공급원이 될 수 있는 것을 들 수 있다. 이들 중에서도, 적어도 나트륨 이온, 염화물 이온, 마그네슘 이온 및 칼슘 이온의 공급원에 되는 것이 포함되어 있는 것이 바람직하고, 이들에 더하여 칼륨 이온의 공급원에 되는 것이 더 포함되어 있는 것이 보다 바람직하다.
마그네슘 이온의 공급원이 되는 성분으로서는, 마그네슘염을 들 수 있다. 본 발명의 투석용제에 사용되는 마그네슘염에 대해서는, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 염화마그네슘, 락트산마그네슘, 시트르산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 숙신산마그네슘, 말산마그네슘 등을 들 수 있다. 이들 마그네슘염 중에서도, 염화마그네슘은 물에 대한 용해도가 높기 때문에, 마그네슘의 공급원으로서 적합하게 사용된다. 이들 마그네슘염은 수화물의 형태여도 된다. 또한, 이들 마그네슘염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
칼슘 이온의 공급원이 되는 성분으로서는, 칼슘염을 들 수 있다. 본 발명의 투석용제에 사용되는 칼슘염으로서는, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 염화칼슘, 락트산칼슘, 시트르산칼슘, 글루콘산칼슘, 숙신산칼슘, 말산칼슘 등을 들 수 있다. 이들 칼슘염 중에서도, 염화칼슘은 물에 대한 용해도가 높기 때문에, 칼슘의 공급원으로서 적합하게 사용된다. 이들 칼슘염은 수화물의 형태여도 된다. 또한, 이들 칼슘염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
나트륨 이온의 공급원이 되는 성분으로서는, 나트륨염을 들 수 있다. 상기 고차 아세트산염 화합물도 나트륨 이온의 공급원이 되지만, 상기 고차 아세트산염 화합물 이외의 나트륨염도 사용함으로써, 나트륨 이온을 보충하여, 투석액에 원하는 나트륨 이온 농도를 구비시킬 수 있다. 나트륨염은 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 염화나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨, 글루콘산나트륨, 숙신산나트륨, 말산나트륨 등을 들 수 있다. 이들 나트륨염 중에서도, 염화나트륨은 가장 생리적인 물질이기 때문에, 나트륨의 공급원으로서 적합하게 사용된다. 이들 나트륨염은 수화물의 형태여도 된다. 또한, 이들 나트륨염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
칼륨 이온의 공급원이 되는 성분으로서는, 칼륨염을 들 수 있다. 본 발명의 투석용제에 배합되는 칼륨염에 대해서도, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 염화칼륨, 락트산칼륨, 시트르산칼륨, 글루콘산칼륨, 숙신산칼륨, 말산칼륨 등을 들 수 있다. 이들 칼륨염 중에서도 염화칼륨은, 염화물 이온이 가장 생리적인 물질이기 때문에, 칼륨의 공급원으로서 적합하게 사용된다. 이들 칼륨염은 수화물의 형태여도 된다. 또한, 이들 칼륨염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
염화물 이온의 공급원이 되는 성분으로서는, 염화물염을 들 수 있다. 본 발명의 투석용제에 배합되는 염화물염에 대해서도, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화칼륨 등을 들 수 있다. 이들 염화물염은 물에 대한 용해도가 높고, 게다가 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼륨의 공급원으로서의 역할도 행할 수 있으므로 적합하게 사용된다. 이들 염화물염은 수화물의 형태여도 된다. 또한, 이들 염화물염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, pH 조절제로서의 역할도 행하는 염산을 염화물 이온의 공급원으로서 사용할 수도 있다.
본 발명의 고형상 투석용제를 중탄산 투석용제로 하는 경우, 상기 고차 아세트산염 화합물 및 중탄산나트륨 이외에 배합되는 전해질의 종류와 조합에 대해서는, 최종적으로 조제되는 투석액에 함유시키는 각 이온의 조성에 따라서 적절히 설정되지만, 고형상 투석용제에 포함되는 전해질(상기 고차 아세트산염 화합물 및 중탄산나트륨 이외)의 적합한 예로서 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 염화칼륨의 조합을 들 수 있다. 또한, 전해질로서, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 염화칼륨을 조합하여 사용하는 경우, 또한 유기산염(아세트산염 이외)을 포함하고 있어도 된다. 이러한 유기산염으로서는, 예를 들어 락트산나트륨, 글루콘산나트륨, 시트르산나트륨, 말산나트륨, 숙신산나트륨 등을 들 수 있다. 이들 유기산염은 1종 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
또한, 본 발명의 고형상 투석용제를 중탄산 투석용제로 하는 경우, 투석 처치 중의 저혈당을 억제하기 위해 포도당이 포함되어 있어도 된다. 상기 고차 아세트산염 화합물은 포도당과 공존해도, 포도당의 분해를 억제할 수 있으므로, 포도당을 함유시키는 경우에는, 상기 고차 아세트산염 화합물과 동일한 제제에 배합할 수 있다.
아세트산 이온을 포함하는 중탄산 투석액은, 통상 이하의 표 1에 나타내는 조성 및 농도가 되도록 처방되어 있다. 따라서, 본 발명의 고형상 투석용제를 중탄산 투석용제로 하는 경우에는, 최종적으로 조제되는 중탄산 투석액의 조성 및 농도가 이하의 범위를 충족시키도록, 상기 고차 아세트산염 화합물, 중탄산나트륨 및 다른 성분(다른 전해질 성분이나 포도당)을 배합하면 된다.
예를 들어, 본 발명의 고형상 투석용제에 있어서, 상기 고차 아세트산염 화합물 및 중탄산나트륨 이외에도, 전해질로서, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 염화칼륨을 사용하는 경우, 투석액에 포함되는 각 이온 농도를 상기 표 1에 나타내는 범위를 충족시키기 위해서는, 투석용제 중의 염화마그네슘, 염화칼슘 및 염화칼륨의 비율을, 염화마그네슘 0.5몰에 대하여, 상기 고차 아세트산염 화합물을 구성하는 아세트산 및 아세트산나트륨의 총 몰수로 2 내지 12몰, 바람직하게는 3 내지 10몰, 염화칼슘을 0.75 내지 2.25몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.75몰, 염화칼륨을 0 내지 3몰, 바람직하게는 1.5 내지 2.5몰, 중탄산나트륨을 20 내지 40몰, 바람직하게는 25 내지 35몰로 설정하면 된다.
본 발명의 고형상 투석용제는, 상기 고차 아세트산염 화합물에 의해 중탄산 투석액의 pH를 적당한 범위를 구비하게 조정할 수 있지만, 추가로 필요에 따라서, 별도로 pH 조절제를 포함하고 있어도 된다. 본 발명의 투석용제에 사용 가능한 pH 조절제로서는, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 염산, 락트산, 글루콘산 등의 액상의 산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 글루코노델타락톤 등의 고형상의 산, 및 이들의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘염 등을 들 수 있다. 이들 pH 조절제 중에서도 유기산이 적합하게 사용된다. pH 조절제는 1종 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
(중탄산 투석용제의 타입)
중탄산 투석용제에는, 중탄산 투석액에 포함되는 전체 성분이 하나의 제제에 혼합되어 있는 1제형; 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분, 및 필요에 따라서 포도당을 포함하는 투석용 A제와, 중탄산나트륨을 포함하는 투석용 B제를 포함하는 2제형; 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분을 포함하는 투석용 A-1제와, 포도당을 포함하는 투석용 A-2제와, 중탄산나트륨을 포함하는 투석용 B제를 포함하는 3제형; 염화나트륨을 포함하는 투석용 S제와, 중탄산나트륨을 포함하는 투석용 B제와, 염화나트륨 및 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분, 및 필요에 따라서 포도당을 포함하는 투석용 A제를 포함하는 3제형이 알려져 있다. 본 발명의 고형상 투석용제를 중탄산 투석용제로 하는 경우에는, 이들 중 어느 타입의 중탄산 투석용제여도 된다.
본 발명의 고형상 투석용제가 1제형 중탄산 투석용제인 경우에는, 당해 중탄산 투석용제는, 상기 고차 아세트산염 화합물, 중탄산나트륨, 다른 전해질 및 필요에 따라서 포도당을 사용하여 제제화하면 된다.
본 발명의 고형상 투석용제가 투석용 A제 및 투석용 B제를 포함하는 2제형 중탄산 투석용제인 경우에는, 투석용 A제는, 상기 고차 아세트산염 화합물, 다른 전해질(상기 고차 아세트산염 화합물 및 중탄산나트륨 이외), 및 필요에 따라서 포도당을 사용하여 제제화하면 된다. 또한, 당해 2제형 중탄산 투석용제의 투석용 B제는, 중탄산나트륨을 사용하여 제제화하면 되지만, 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분이 포함되지 않은 것이 바람직하고, 함유 성분이 실질적으로 중탄산나트륨만을 포함하는 것이 적합하다.
본 발명의 고형상 투석용제가 투석용 A-1제, 투석용 A-2제 및 투석용 B제를 포함하는 3제형 중탄산 투석용제인 경우에는, 투석용 A-1제는, 상기 고차 아세트산염 화합물 및 다른 전해질(상기 고차 아세트산염 화합물 및 중탄산나트륨 이외)을 사용하여 제제화하면 된다. 당해 3제형 중탄산 투석용제의 투석용 A-2제는, 포도당을 사용하여 제제화하면 되고, 포도당 이외의 성분이 포함되지 않은 것이 바람직하고, 함유 성분이 실질적으로 포도당만을 포함하는 것이 적합하다. 또한, 당해 3제형 중탄산 투석용제의 투석용 B제는, 중탄산나트륨을 사용하여 제제화하면 되지만, 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분이 포함되지 않은 것이 바람직하고, 함유 성분이 실질적으로 중탄산나트륨만을 포함하는 것이 적합하다.
본 발명의 고형상 투석용제가 투석용 A제, 투석용 S제 및 투석용 B제를 포함하는 3제형 중탄산 투석용제인 경우에는, 고형상 A제는, 상기 고차 아세트산염 화합물, 다른 전해질(상기 고차 아세트산염 화합물 및 중탄산나트륨 이외), 및 필요에 따라서 포도당을 사용하여 제제화하면 된다. 당해 3제형 중탄산 투석용제의 고형상 S제는, 염화나트륨을 사용하여 제제화하면 되지만, 염화나트륨 이외의 전해질 성분이 포함되지 않은 것이 바람직하고, 함유 성분이 실질적으로 염화나트륨만을 포함하는 것이 적합하다. 또한, 당해 3제형 중탄산 투석용제의 고형상 B제는, 중탄산나트륨을 사용하여 제제화하면 되지만, 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분이 포함되지 않은 것이 바람직하고, 함유 성분이 실질적으로 중탄산나트륨만을 포함하는 것이 적합하다.
상기 중탄산 투석용제의 타입 중에서도, 임상 현장에 있어서의 중탄산 투석액의 조제 용이성, 제제 안정성 등의 관점에서, 바람직하게는 투석용 A제 및 투석용 B제를 포함하는 2제형 중탄산 투석용제, 그리고 투석용 A제, 투석용 S제 및 투석용 B제를 포함하는 3제형 중탄산 투석용제를 들 수 있다. 또한, 이들 2제형 중탄산 투석용제 및 3제형 중탄산 투석용제의 적합한 양태로서, 투석용 A제에 포도당이 포함되어 있는 양태를 들 수 있다. 전술한 바와 같이, 상기 고차 아세트산염 화합물은 포도당의 분해를 억제하여 포도당의 안정화를 도모할 수 있으므로, 투석용 A제에 포도당이 포함되어 있어도, 제제 안정화가 도모된다.
또한, 투석용 A제, 투석용 S제 및 투석용 B제를 포함하는 3제형 탄산 투석용제의 경우에는, 일본 특허 제5099464호 공보에 기재되어 있는 바와 같이, 투석 처치 중에, 환자의 병태에 따라서, 중탄산 투석액의 나트륨 이온 농도 및/또는 중탄산 이온 농도를 변화시킬 수 있다는 이점도 있다.
상기 각 타입의 중탄산 투석용제를 구성하는 각 제(劑) 내, 상기 고차 아세트산염 화합물이 포함되어 있는 제(즉, 상기 1제형 중탄산 투석용제, 상기 투석용 A제, 상기 투석용 A-1제)는 고형상이면 된다. 상기 고차 아세트산염 화합물이 포함되어 있는 제의 형상으로서, 구체적으로는 분말상, 과립상 등을 들 수 있다.
상기 각 타입의 중탄산 투석용제를 구성하는 각 제(1제형 중탄산 투석용제, 투석용 A제, 투석용 A-1제, 투석용 A-2제, 투석용 S제, 투석용 B제 등)는, 당해 제의 종류에 따라서, 배합해야 할 성분을 선택하고, 최종적으로 조제되는 중탄산 투석액의 조성 및 농도가 전술하는 범위를 충족시키도록 각 성분의 배합량을 정하여, 종래의 투석용제의 제제화 방법에 따라서 제제화함으로써 조제할 수 있다. 특히 장기 보존 안정성을 갖는 고형상 투석용 A제의 적합한 제조 방법으로서는, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 및 물을 조립하고, 전해질 조립물을 얻는 공정, 그리고 상기 공정에서 얻어진 전해질 조립물, 염화칼륨, 상기 고차 아세트산염 화합물 및 포도당을 혼합하는 공정을 거쳐 고형상 투석용 A제를 얻는 방법을 들 수 있다.
(중탄산 투석액의 조제)
중탄산 투석액은, 중탄산 투석용제를 구성하는 각 제를, 소정량의 물(바람직하게는 정제수)에 혼합하여 희석시킴으로써 조제된다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시예에 한정하여 해석되는 것은 아니다.
제조예
: 고차 아세트산염 화합물의 제조
실시예
1
빙초산 20.0kg, 무수 아세트산나트륨 24.6kg 및 정제수 18.3kg을 여과 건조기(제조원: 다나베 윌테크 가부시키가이샤, 형번: TR25F)에 넣고, 품온이 105℃가 될 때까지 가열하면서 교반하고, 빙초산과 무수 아세트산나트륨이 용해된 혼합액을 얻었다. 온도를 유지한 채 교반을 계속함으로써 혼합액 약 9kg을 증발시켜 농축한 후, 가열을 정지하였다. 그 후, 교반을 계속하면서 품온이 42℃가 될 때까지 냉각을 행하고, 교반 하에서 -96 내지 -98kPa에서 품온이 60℃를 초과할 때까지 감압 건조를 행하였다. 감압 건조의 시간은 합계 150분간이며, 감압 건조 개시부터 60분간은 재킷 열매체(熱媒)의 온도를 50 내지 55℃로 유지하고, 그 후 90분간은 재킷 열매체의 온도를 60℃로부터 80℃가 되도록 단계적으로 제어하였다. 감압 건조의 시간 경과와 함께 고차 아세트산염 화합물의 결정의 석출량이 증가되어 갔다. 그 후, 눈 크기가 1.7mm인 체로 체 통과시켜, 유동성이 양호한 고차 아세트산염 화합물 37.2kg을 얻었다.
실시예
2
빙초산 20.0kg, 무수 아세트산나트륨 24.6kg 및 정제수 18.3kg을 여과 건조기(제조원: 다나베 윌테크 가부시키가이샤, 형번: TR25F)에 넣고, 품온이 105℃가 될 때까지 가열하면서 교반하고, 빙초산과 무수 아세트산나트륨이 용해된 혼합액을 얻었다. 온도를 유지한 채 교반을 계속함으로써 혼합액 약 9kg을 증발시켜 농축한 후, 가열을 정지하였다. 그 후, 교반을 계속하면서 품온이 43℃가 될 때까지 냉각을 행하고, 이어서 교반 하에서 -92 내지 -94kPa에서 품온이 65℃를 초과할 때까지 감압 건조를 행하였다. 감압 건조의 시간은 합계 160분간이며, 재킷 열매체의 온도를 90℃로 유지하였다. 감압 건조의 시간 경과와 함께 고차 아세트산염 화합물의 결정의 석출량이 증가되어 갔다. 그 후, 눈 크기가 1.7mm인 체로 체 통과시켜, 유동성이 양호한 고차 아세트산염 화합물 27.0kg을 얻었다.
실시예
3
빙초산 20.0kg, 무수 아세트산나트륨 24.6kg 및 정제수 18.3kg을 여과 건조기(제조원: 다나베 윌테크 가부시키가이샤, 형번: TR25F)에 넣고, 품온이 82℃가 될 때까지 가열하면서 교반하고, 빙초산과 무수 아세트산나트륨이 용해된 혼합액을 얻었다. 그 후, 캔체 상부의 공기 빼기 밸브를 개방하고, 캔체 내부에 실내 공기를 통기시키면서, 재킷 열매체의 온도를 80 내지 85℃로 제어하고, 압력을 -50 내지 -52kPa를 유지한 채 감압 건조를 행하였다. 감압 건조의 시간 경과와 함께 고차 아세트산염 화합물의 결정의 석출량이 증가되어 갔다. 감압 건조에 의해 품온이 77℃가 된 시점에서, 압력을 대기압으로 복귀시키고, 재킷에 수돗물을 흘려 품온이 42℃가 된 시점에서 눈 크기가 1.7mm인 체로 체 통과시켜, 유동성이 양호한 고차 아세트산염 화합물 35.8kg을 얻었다. 또한, 감압 건조의 시간은 합계 330분간이었다.
실시예
4
빙초산 20.0kg, 무수 아세트산나트륨 24.6kg 및 정제수 18.3kg을 여과 건조기(제조원: 다나베 윌테크 가부시키가이샤, 형번: TR25F)에 넣고, 품온이 90℃가 될 때까지 가열하면서 교반하고, 빙초산과 무수 아세트산나트륨이 용해된 혼합액을 얻었다. 그 후, 실시예 2에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물 1.5kg을 첨가하였다. 이어서, 캔체 상부의 공기 빼기 밸브를 개방하고, 캔체 내부에 실내 공기를 통기시키면서, 재킷 열매체의 온도를 80 내지 90℃로 제어하고, 압력을 -40으로부터 -55kPa로 단계적으로 제어하면서 감압 건조를 행하였다. 감압 건조의 시간 경과와 함께 고차 아세트산염 화합물의 결정의 석출량이 증가되어 갔다. 감압 건조에 의해 품온이 74℃를 초과한 시점에서, 압력을 대기압으로 복귀시키고, 재킷에 수돗물을 흘려 품온이 50℃가 된 시점에서 눈 크기가 1.7mm인 체로 체 통과시켜, 유동성이 양호한 고차 아세트산염 화합물 30.8kg을 얻었다. 또한, 감압 건조의 시간은 합계 195분간이었다.
실시예
5
빙초산 20.0kg, 무수 아세트산나트륨 24.6kg 및 정제수 18.3kg을 여과 건조기(제조원: 다나베 윌테크 가부시키가이샤, 형번: TR25F)에 넣고, 품온이 78℃가 될 때까지 가열하면서 교반하고, 빙초산과 무수 아세트산나트륨이 용해된 혼합액을 얻었다. 그 후, 캔체 상부의 공기 빼기 밸브를 개방하고, 캔체 내부에 실내 공기를 통기시키면서, 재킷 열매체의 온도를 80 내지 90℃로 제어하고, 압력을 -30으로부터 -90kPa로 단계적으로 제어하면서 감압 건조를 행하였다. 감압 건조의 시간 경과와 함께 고차 아세트산염 화합물의 결정의 석출량이 증가되어 갔다. 감압 건조에 의해 품온이 75℃를 초과한 시점에서, 압력을 대기압으로 복귀시키고, 재킷에 수돗물을 흘려 품온이 45℃가 된 시점에서 눈 크기가 1.7mm인 체로 체 통과시켜, 유동성이 양호한 고차 아세트산염 화합물 41.9kg을 얻었다. 또한, 감압 건조의 시간은 합계 460분간이었다.
실시예
6
빙초산 20.0kg, 무수 아세트산나트륨 24.6kg 및 정제수 18.3kg을 여과 건조기(제조원: 다나베 윌테크 가부시키가이샤, 형번: TR25F)에 넣고, 품온이 81℃가 될 때까지 가열하면서 교반하고, 빙초산과 무수 아세트산나트륨이 용해된 혼합액을 얻었다. 그 후, 캔체 상부의 공기 빼기 밸브를 개방하고, 캔체 내부에 실내 공기를 통기시키면서, 재킷 열매체의 온도를 80 내지 90℃로 제어하고, 압력을 -30으로부터 -90kPa로 단계적으로 제어하면서 감압 건조를 행하였다. 감압 건조의 시간 경과와 함께 고차 아세트산염 화합물의 결정의 석출량이 증가되어 갔다. 감압 건조에 의해 품온이 75℃를 초과한 시점에서, 압력을 대기압으로 복귀시키고, 재킷에 수돗물을 흘려 품온이 49℃가 된 시점에서 눈 크기가 1.7mm인 체로 체 통과시켜, 유동성이 양호한 고차 아세트산염 화합물 중간품 42.1kg을 얻었다. 감압 건조의 시간은 합계 640분간이었다. 이 고차 아세트산염 화합물 중간품을 약 100g 채취하고, 금속제 패드에 실어 80℃로 설정된 송풍 건조기에 넣어 450분간 가열하고, 고차 아세트산염 화합물을 얻었다.
실시예
7
실시예 6의 제조 공정에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물 중간품을 약 100g 채취하고, 금속제 패드에 실어 80℃로 설정된 송풍 건조기에 넣어 12시간 가열하고, 고차 아세트산염 화합물을 얻었다.
실시예
8
실시예 6의 제조 공정 고차 아세트산염 화합물 중간품을 약 100g 채취하고, 금속제 패드에 실어 80℃로 설정된 송풍 건조기에 넣어 14시간 가열하고, 고차 아세트산염 화합물을 얻었다.
실시예
9
실시예 6의 제조 공정 고차 아세트산염 화합물 중간품을 약 100g 채취하고, 금속제 패드에 실어 80℃로 설정된 송풍 건조기에 넣어 18시간 가열하고, 고차 아세트산염 화합물을 얻었다.
실시예
10
빙초산 30.0kg, 무수 아세트산나트륨 37.4kg 및 정제수 33.6kg을 여과 건조기(제조원: 다나베 윌테크 가부시키가이샤, 형번: TR25F)에 25L/min으로 압축 공기를 버블링시키면서 넣고, 품온이 73℃가 될 때까지 가열하면서 교반하고, 빙초산과 무수 아세트산나트륨이 용해된 혼합액을 얻었다. 그 후, 캔체 상부의 밸브를 폐쇄한 채, 재킷 열매체의 온도를 115℃ 부근에서 유지하고, 압력을 -75로부터 -86kPa로 단계적으로 제어하면서 97분간 감압 건조시켰다. 이어서, 품온이 72℃를 초과한 시점에서, 재킷 열매체의 온도를 85℃로 하여 18분간 감압 건조를 행하였다. 감압 건조의 시간 경과와 함께 고차 아세트산염 화합물의 결정의 석출량이 증가되어 갔다. 그 후, 압력을 대기압으로 복귀시키고, 재킷에 수돗물을 흘려 품온이 45℃ 이하가 된 시점에서 눈 크기가 1.7mm인 체로 체 통과시켜, 유동성이 양호한 고차 아세트산염 화합물 53.0kg을 얻었다. 또한, 감압 건조의 시간은 합계 115분간이었다.
비교예
1
빙초산 20.0kg, 무수 아세트산나트륨 24.6kg 및 정제수 18.3kg을 여과 건조기(제조원: 다나베 윌테크 가부시키가이샤, 형번: TR25F)에 넣고, 품온이 100 내지 105℃가 될 때까지 가열하면서 교반하고, 빙초산과 무수 아세트산나트륨이 용해된 혼합액을 얻었다. 이어서, 온도를 유지한 채 교반을 113분간 계속함으로써 정제수의 일부를 휘발시켜 농축한 후, 가열을 정지하였다. 그 후, 교반 하에서 -95 내지 -97kPa에서 80분간 감압 건조를 행하였다. 감압 건조 개시부터, 재킷 열매체의 온도를 57 내지 60℃로 제어하였다. 그 동안, 품온은 42 내지 46℃로 서서히 상승하여, 시간 경과와 함께 고차 아세트산염 화합물의 결정의 석출량이 증가되어 갔다. 그 후, 눈 크기가 1.7mm인 체로 체 통과시켜, 유동성이 양호한 고차 아세트산염 화합물을 얻었다.
비교예
2
빙초산 42.3g, 무수 아세트산나트륨 57.8g을 폴리에틸렌 봉지에 넣어 충분히 혼합하고, 고차 아세트산염 화합물을 얻었다.
시험예
1: 고차 아세트산염 화합물의 물성 평가
(1) 분말 X선 회절
X선 회절 장치 「SmartLab」(제조원: 가부시키가이샤 리가쿠)에 의해 2θ=5 내지 90°의 범위에서 측정을 행하였다(측정 조건은, 타깃: Cu, 관전압: 40kV, 관전류: 30mA, 주사 범위: 5 내지 90°, 스캔 스피드: 10.000°/분, 스캔 스텝: 0.02°, 주사 모드: 연속). 측정 결과를, 리가쿠 데이타 분석 소프트웨어(Rigaku Data Analysis Software) PDXL 버전 2.0.3.0을 사용하여 해석하고, 각 피크의 적분 강도를 얻었다.
실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 2의 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 각각 도 1 내지 12에 나타낸다. 또한, 각 고차 아세트산염 화합물의 2θ=8.8°±0.2°의 회절 피크 적분 강도(Ia), 2θ=22.3°±0.2°의 회절 피크의 적분 강도(Ib), 2θ=17.0°±0.2°의 회절 피크의 적분 강도(Ic), 비율 Ia/Ib 및 비율 Ia/Ic를 구한 결과를 표 2에 나타낸다. 또한, 각 고차 아세트산염 화합물의 분말 X선 회절에 의해 확인된 피크와 각 피크의 적분 강도를 표 3에 나타낸다. 이 결과, 빙초산, 무수 아세트산나트륨 및 물의 혼합액에 대하여, 충분한 감압 건조를 행한 실시예 1 내지 10의 고차 아세트산염 화합물에서는, 2θ=8.8°±0.2°의 회절 피크가 확인되고, 비율 Ia/Ib가 1.138 이하로 되어 있었다. 한편, 빙초산, 무수 아세트산나트륨 및 물의 혼합액에 대하여, 단시간에 감압 건조를 행한 비교예 1의 고차 아세트산염 화합물에서는, 2θ=8.8°±0.2°의 회절 피크는 확인되지 않았다. 또한, 빙초산과 무수 아세트산나트륨을 혼합함으로써 얻어진 비교예 2의 고차 아세트산염 화합물은, 실시예 1 내지 10 및 비교예 1의 경우에 비해, 2θ=22.3°±0.2°의 회절 피크의 적분 강도가 작고, 비율 Ia/Ib가 1.447로 높은 값으로 되어 있었다.
(2) 중위 직경
실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 2의 고차 아세트산염 화합물의 중위 직경을, 눈 크기 850㎛, 710㎛, 500㎛, 355㎛, 250㎛, 180㎛, 150㎛, 106㎛의 체를 사용하고, 로봇 시프터(제조원: 가부시키가이샤 세이신 기교, 형번: RPS-105)를 사용하여, 음파 강도 20, 음파 주파수 51Hz, 분급 시간 5분, 스윕 시간 0.3분, 펄스 간격 1초의 조건에서 측정하였다. 측정 결과로부터 얻어진 중위 직경의 결과를 표 4에 나타낸다.
(3) 주사형 전자 현미경에 의한 결정 형상의 관찰
얻어진 각 고차 아세트산염 화합물의 결정 형상을 주사형 전자 현미경(제조원: 니혼 덴시 가부시키가이샤, 형번: JSM-5500LV)으로 관찰하였다.
실시예 2의 고차 아세트산염 화합물을 주사형 전자 현미경으로 관찰한 결과를 도 13에 나타낸다. 이 결과, 실시예 2의 고차 아세트산염 화합물은 주로 대략 입방상의 결정인 것이 확인되었다.
시험예
2: 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 투석용
A제의
안정성 평가
(1) 전해질 조립물의 제조
우선, 염화나트륨 40.2kg, 염화칼슘 수화물 1.339kg 및 염화마그네슘 수화물 0.911kg을 가열 혼합하고, 또한 정제수를 첨가하여 혼합(제조원: 호소까와 마이크론 가부시키가이샤, 형번: NX-2J) 후, 유동층 건조기(제조원: 가부시키가이샤 나가토 덴키 세이사쿠쇼, 형번: 10F)에서 150℃, 10분간 건조시켰다. 그 건조물을 눈 크기 1.7mm의 체로 체 통과시킴으로써 전해질 조립물을 얻었다.
(2) 투석용 A제의 조제
저온 저습도 환경 하(15℃, 15％RH)에, 상기 전해질 조립물 115.7g, 염화칼륨 3.00g, 포도당 26.25g, 그리고 실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 2의 각 고차 아세트산염 화합물 5.27g을, 폴리에틸렌 봉지 내에서 각 성분이 균일하게 혼합되게 혼합하고, 그 혼합물을 내층으로부터 외층을 향해 폴리에틸렌테레프탈레이트제 필름과 알루미늄박과 폴리에틸렌제 필름이 적층되어 있는 적층체로 형성된 라미네이트 주머니(투습도는 실질적으로 0g/m2·24h)에 수용하여 히트 시일로 밀봉하여 투석용 A제를 얻었다.
(3) 투석용 A제의 안정성의 평가 방법
각 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 투석용 A제를 각각 50℃에서 15일간의 보존 시험을 실시하였다. 50℃ 보존 시험에 더하여, 실시예 1에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 투석용 A제에 대해서는, 40℃에서 2개월간의 보존 시험을, 실시예 10에서 얻어진 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 투석용 A제에 대해서는, 55℃에서 15일간의 보존 시험도 실시하였다. 50℃의 보존 시험에서는 보존 전, 보존 5일 후, 보존 10일 후 및 보존 15일 후의 각 투석용 A제에 대하여, 40℃의 보존 시험에서는, 2개월 후의 투석용 A제에 대하여, 55℃의 보존 시험에서는 보존 5일 후, 보존 15일 후의 투석용 A제에 대하여, 이하의 방법으로 휘발 아세트산 농도, pH, 5-HMF, 고화 정도, 착색을 측정하였다.
<휘발 아세트산 농도>
각 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 투석용 A제를 수용하고 있는 라미네이트 주머니를 개봉하고, 검지관식 기체 측정기(제조원: GASTEC 가부시키가이샤, 형번: GV-100S)에 아세트산 검지관을 세트하고, 일정량의 시료 기체를 통기시켜 휘발 아세트산 농도를 측정하였다.
<5-히드록시메틸푸르푸랄(5-HMF)>
각 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 투석용 A제를 수용하고 있는 라미네이트 주머니를 개봉하고, 내용물 전체량을 정제수에 용해시켜 전체량을 500mL로 하고, 구멍 직경 0.2㎛ 필터로 여과함으로써, 투석액의 35배 농축 A제 용액을 얻었다. 얻어진 35배 농축 A제 용액에 대하여, 분광 광도계를 사용하여 파장 284nm에 있어서의 흡광도를 측정함으로써 35배 농축 A제 용액 중의 5-히드록시메틸푸르푸랄(이하, 5-HMF라 기재)량을 측정하였다. 또한, 5-HMF는 포도당의 분해에 의해 발생하는 화합물이며, 상기 흡광도가 낮은 값일수록, 포도당이 안정적으로 유지되어 있음을 나타낸다.
<pH>
상기 5-HMF량의 측정에 사용한 35배 농축 A제 용액에 대하여, pH 미터(제조원: 가부시키가이샤 호리바 세이사쿠쇼, 형번: F-73)를 사용하여 액온 25℃에서 측정하였다.
<고화와 착색의 유무>
휘발 아세트산 농도를 측정한 후, 주머니 내의 제제의 고화의 유무를 주머니 외부로부터 손으로 만져서 확인하였다. 또한, 주머니 내의 제제를 눈으로 관찰하고, 착색의 유무를 확인하였다. 포도당이 열화되지 않은 정상적인 투석용 A제는 백색이며, 열화가 진행되면 황색, 또는 차색(茶色)으로 착색된다.
(4) 평가 결과
얻어진 결과를 표 5 내지 10에 나타낸다. 이 결과, 실시예 1 내지 10의 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 투석용 A제에서는, 50℃ 보존 15일 후에도, 휘발 아세트산 농도가 작고, 포도당의 분해를 충분히 억제할 수 있었으며, 또한 pH 변화, 고화 및 착색도 확인되지 않고, 우수한 제제 안정성을 가지고 있었다. 또한, 40℃ 보존 2개월 후에도, 포도당의 분해, pH 변화, 고화, 착색은 확인되지 않고, 우수한 장기 보존 안정성을 가지고 있었다. 한편, 비교예 1의 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 투석용 A제에서는, 실시예 1 내지 5와 거의 동등한 아세트산과 아세트산나트륨의 몰비를 가지고 있음에도 불구하고, 50℃ 보존 15일 후에는, 휘발 아세트산 농도가 현저하게 높아져 있으며, 포도당의 현저한 분해도 확인되고, 또한 제제가 고화된 상태로 되어 있었다. 또한, 비교예 2의 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 투석용 A제에서는, 실시예 1 내지 5와 거의 동등한 아세트산과 아세트산나트륨의 몰비를 가지고 있음에도 불구하고, 보존 개시 시부터 휘발 아세트산 농도가 높고, 50℃ 보존 5일 후 이후에는, 현저한 포도당의 분해도 확인되고, 또한 제제의 고화나 착색이 발생하고 있었다.
이상의 결과로부터, 아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물에 있어서, 2θ=8.8°±0.2°에 피크 A, 및 2θ=22.3°±0.2°에 피크 B가 확인되고, 피크 A의 적분 강도 Ia와 당해 피크 B의 적분 강도 Ib의 비율 Ia/Ib가 1.447 미만인 경우에는, 아세트산 냄새를 저감시킬 수 있고, 또한 포도당과 공존시켜도 포도당의 분해를 억제할 수 있음이 명백해졌다. 또한, 당해 특성을 구비하는 고차 아세트산염 화합물은, 투석용 A제에 함유시키면, 제제 안정성을 향상시킬 수 있음도 명백해졌다.
Claims (11)
- 분말 X선 회절 측정에 있어서, 2θ=8.8°±0.2°에 회절 피크 A, 및 2θ=22.3°±0.2°에 회절 피크 B가 확인되고,
상기 회절 피크 A의 적분 강도 Ia와 상기 회절 피크 B의 적분 강도 Ib의 비율 Ia/Ib가 1.447 미만인,
아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 비율 Ia/Ib가 0.001 내지 1.140인 고차 아세트산염 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 기재된 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 고형상 투석용제.
- 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 기재된 고차 아세트산염 화합물, 및 염화나트륨을 포함하는 고형상 투석용 A제.
- 제4항에 있어서, 추가로 포도당을 포함하는 고형상 투석용 A제.
- 제4항 내지 제5항에 기재된 고형상 투석용 A제와, 탄산수소나트륨을 포함하는 투석용 B제를 포함하는, 2제형 중탄산 투석용제.
- 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 기재된 고차 아세트산염 화합물을 포함하고, 염화나트륨을 실질적으로 포함하지 않는 고형상 투석용 A제.
- 제7항에 있어서, 추가로 포도당을 포함하는 고형상 투석용 A제.
- 제7항 내지 제8항에 기재된 고형상 투석용 A제와, 염화나트륨을 포함하는 투석용 S제와, 탄산수소나트륨을 포함하는 투석용 B제를 포함하는, 3제형 중탄산 투석용제.
- 아세트산-아세트산나트륨 혼정체를 포함하는 고차 아세트산염 화합물을 제조하는 방법이며,
아세트산, 아세트산나트륨 및 수성 용매를 혼합하여, 혼합액을 얻는 공정 1, 및
상기 피크 A 및 B가 확인되고, 또한 비율 Ia/Ib가 상기 범위를 충족시키는 고차 아세트산염 화합물이 생성될 때까지, 상기 공정 1에서 얻어진 혼합액을 감압 건조시키는 공정 2
를 포함하는, 상기 고차 아세트산염 화합물의 제조 방법. - 제10항에 있어서, 상기 공정 2에 있어서의 감압 건조가 -30 내지 -100kPa의 압력 조건에서 행해지는 제조 방법.
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5099464A (ko) | 1973-12-28 | 1975-08-07 | ||
| JPS5517321A (en) | 1978-07-21 | 1980-02-06 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,2-benzoisothiazole derivative |
| JPH0759846A (ja) | 1993-08-24 | 1995-03-07 | Nikkiso Co Ltd | 透析用剤及びその製造方法 |
| WO2015072494A1 (ja) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | 扶桑薬品工業株式会社 | 新規二酢酸ナトリウム結晶及び該結晶を含有する固形透析用製剤 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5517321B2 (ko) | 1973-06-06 | 1980-05-10 | ||
| JPH0782209A (ja) * | 1993-09-10 | 1995-03-28 | Oogaki Kasei Kogyo Kk | 品質の改善された酢酸ナトリウム３水塩の製造方法 |
| WO2004067014A1 (ja) * | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Manac Inc. | 透析用固形剤およびその製造方法 |
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| ES2632946T3 (es) * | 2012-07-26 | 2017-09-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Parche |
| JP5376480B1 (ja) * | 2012-10-10 | 2013-12-25 | 富田製薬株式会社 | 酢酸及び酢酸塩を含む透析用ａ剤、及びそれを用いた２剤型透析用剤 |
| JP2016153391A (ja) * | 2015-02-16 | 2016-08-25 | 日本合成化学工業株式会社 | 無水酢酸ナトリウム結晶 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5099464A (ko) | 1973-12-28 | 1975-08-07 | ||
| JPS5517321A (en) | 1978-07-21 | 1980-02-06 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,2-benzoisothiazole derivative |
| JPH0759846A (ja) | 1993-08-24 | 1995-03-07 | Nikkiso Co Ltd | 透析用剤及びその製造方法 |
| WO2015072494A1 (ja) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | 扶桑薬品工業株式会社 | 新規二酢酸ナトリウム結晶及び該結晶を含有する固形透析用製剤 |
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