WO2004067014A1

WO2004067014A1 - 透析用固形剤およびその製造方法

Info

Publication number: WO2004067014A1
Application number: PCT/JP2003/007356
Authority: WO
Inventors: Yoshiaki Kawashima; Hirofumi Takeuchi; Ryoji Oura; Masaru Mori; Masao Nakashima; Shinichi Kadono
Original assignee: Manac Inc.
Priority date: 2003-01-31
Filing date: 2003-06-10
Publication date: 2004-08-12
Also published as: HK1089089A1; CN1744884A; JPWO2004066977A1; JP4603977B2; TW200413029A; CN100387222C

Abstract

　重曹透析液を調製するために必要な電解質、ブドウ糖およびｐＨ調整剤からなる透析用固形剤において、製造段階においても、保存時においてもブドウ糖が安定に存在し、分解や着色の恐れがなく、保存安定性、含量均一性に優れ、医療現場での作業性がきわめて良好な透析用固形剤を提供することを目的とし、本発明の透析用固形剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなる電解質組成物、ｐＨ調整剤並びにブドウ糖を含む透析用固形剤において、塩化ナトリウムを含む母粒子と、ブドウ糖及び塩化マグネシウムを含む被覆層とからなり、かつ、被覆層が融着状であることを特徴とする。　

Description

明細書

透析用固形剤およびその製造方法技術分野

本発明は、賢不全患者の透析療法に使用される重炭酸透析液調製用の透析用固形剤に関し、詳しくは、塩化ナトリウムを含んだ、造粒の際に母核となる粒子である母粒子の表面が、ブドウ糖、塩化マグネシウムを含む融着状の被覆層で覆われた、安定性及び含量均一性に優れた透析用固形剤およびその製造方法に関する。背景技術

透析療法は、腎不全患者の治療方法として確立されており、老廃物の除去、電解質の調節等を目的に定期的な永続的治療として行われている。透析療法に用いられる透析液は、正常な血清電解質濃度に類似した組成を持つように作成されており、近年では生体に負担の少ない重炭酸透析剤が用いられている。重炭酸透析液は、重炭酸ナトリゥムが塩化カルシウムや塩ィ匕マグネシウムと反応して炭酸塩の沈殿を生じるため、一般的に塩ィヒカルシゥムゃ塩化マグネシゥムを含み重炭酸ナトリウムを含まない製剤（A剤）と重炭酸ナトリウムを含み塩化カルシウムや塩化マグネシウムを含まない製剤（B剤）の 2剤に分けられており、使用直前にそれぞれが溶解、希釈混合されて重炭酸透析液が調製される。

現在、血液透析で使用されている主な製剤の形式は、 A濃厚原液 + B濃厚原液の「液液タイプ」、 A濃厚原液 + B粉末剤（重炭酸ナトリウム）の「液粉タイプ」、 A粉末剤 + B粉末剤の「粉粉タイプ」の 3種類がある。「液液タイプ」、「液粉タイプ」のうち濃厚原液の製剤は、通常ポリエチレン製の容器に 1 O kg前後の濃厚液が充填されているため容器の嵩が大きく重量があ,り、輸送、搬入、保管スペース、取り扱い方法、使用済み容器の廃棄等について種々の課題を抱えている。

これらの問題を解決するために、近年、 A剤を粉末ィヒした「粉粉タイプ」の固形剤が開発されて使用されつつある。この固形剤は、病院などの医療現場で専用の溶解装置を使用して「液液タイプ」の濃厚原液と同程度の濃度の原液に一旦溶解され、その後さらに溶解、希釈され透析液濃度に調製される。

このような固形剤の製剤化方法としては、従来よりスプレードライ法、湿式造粒法、乾式造粒法などがよく知られている。いずれの方法も一長一短があり、製造方法や品質の面で満足すべきものとは言えない。スプレードライ法による製剤は、嵩高く、水分や粒度にばらつきがあり、酸成分が揮散するため一定の p Hを与えるのが難しい。特開 2 0 0 2— 1 0 2 3 3 7号公報では、転動撹拌流動層造粒装置を用いた 2剤型固形重曹透析用製剤の製造方法が開示されており、特許第 2 7 5 1 9 3 3号公報では、流動層造粒機を用いた 2剤型固形重曹透析用製剤の製造方法が開示されているが、これらの方法は流動している造粒物同士の衝突により被覆層がはがれやすいという欠点がある。さらに、一部塩化ナトリウムを含む電解質成分ゃブドウ糖を相当量の水に溶解した上に、噴霧乾燥をしなければならないために、エネルギー原単位を著しく悪化させている。湿式造粒法や乾式造粒法は、均一性を保持するために、粉碎、混合等の煩雑な工程が避けられず、使用設備や外部からの異物混入により汚染されやすいという欠点がある。

そこで、このような点に着目した、粉枠等の煩雑な工程が不要な製造方法で、嵩比重、安息角及び溶解速度が良好でコンパクトな固形製剤の提案がなされている。例えば、各電解質化合物を酢酸ナトリウム、水の存在下で混合、加熱 ( 7 3 °C) し、その後にブドウ糖を加え、酢酸と混合して、複数個の塩化ナトリゥム粒子が該コーティング層を介して結合した造粒物からなる顆粒状乃至は細粒状の重炭酸透析用人工腎臓灌流用の A剤の製造方法が示されている（特許第 2 7 6 9 5 9 2号公報参照）。また、造粒を 6 0 °Cで行い、塩化ナトリゥム及ぴ塩化カリウムからなる群から選ばれる少なくとも 1種を主成分として含む核層と、酢酸ナトリゥムと塩化カルシウムの反応により生成した複塩、他の電解質組成物および p H調整剤を含む複塩層との二層構造を有する固形透析用剤が示されている（特許第 2 9 8 7 4 8 8号公報参照）。

ところが、この製造方法には大きな問題が含まれている。すなわち、特許第 2 7 6 9 5 9 2号公報では、塩化ナトリゥム、塩化力リゥム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムと純水を混合、攪拌、加熱し酢酸ナトリウムを添カ卩し加熱混合を続けた場合、特許第 2 9 8 7 4 8 8号公報では、塩化ナトリウム、塩化力リウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムと純水を混合、攪拌、加熱し塩化カルシウムを添加し加熱篛合を続けた場合、いずれの場合においても、内容物に特異な粘りが生じ、粘度が著しく増大し攪姅が困難になる。通常の攪拌装置では製造が困難であり、攪拌能力の極めて大きな設備が必要となり、設備が特殊化、大型化するために製造費用が著しく増加するという問題があり、安価に、容易に製造できる製剤が求められている。

また、特許第 2 7 6 9 5 9 2号公報、特許第 2 9 8 7 4 8 8号公報、特開 2 0 0 2 - 1 0 2 3 3 7号公報及ぴ特許第 2 7 5 1 9 3 3号公報のいずれにおいても、 6 0 °C以上で長時間加熱する必要があり、造粒中にブドウ糖が分解、着色しているおそれが強く、上記方法により得られる透析用製剤は含量均一性に劣る恐れがある。さらに、このような製造方法によって製造された製剤の被覆層は、微細な粒子が結合剤を介して付着、積層されたもので、外部要因の影響を受けやすくなるためブドウ糖の分解、着色が経時的により一層進みやすいという欠点を有し、保存安定性にかけるという大きな問題を抱えている。

さらには、被覆層の構造上の特性より、輸送時に被覆層が剥離しやすく微紛が生じやすレ、製剤となっており、静電気の発生と相まって種々の問題が発生している。例えば、製造工程では製品充填時に発塵と同時に静電気が発生し、包装袋のシール部に微紛が付着してシール強度が低下するという不都合が見られ、最悪の場合破袋することも考えられる。一方、透析現場の取り扱い時においては、透析液調製時に酢酸を含んだ粉塵が飛散し作業環境が悪くなるとともに、静電気により固形剤が袋の中に残りやすいという問題点が生じている。さらに、包材外側にも静電気の発生により異物が付着し、溶解時の異物混入の原因にもなつており、改善が強く求められている。

本発明の目的は、重曹透析液を調製するために必要な電解質、プドウ糖および p H調整斉 ΰからなる透析用固形剤において、製造段階においても、保存時においてもブドウ糖が安定に存在し、分解や着色の恐れがなく、保存安定性、含量均一性、溶解性に優れ、粉立ちも極めて少なく、静電気の発生を防止した作業性のきわめて良好な透析用固形剤を提供する事にある。発明の要旨

本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究を重ね、被覆剤としてプドゥ糖と塩化マグネシウムを用いれば、複雑な造粒操作や特殊な設備を用いることなく、被覆剤の水溶液と電解質組成物、ブドウ糖を簡単に常温付近の温度で攪拌混合するだけで母粒子に融着状の被覆層が形成され、上記の課題が達成される事を見出した。

即ち、本発明（1) は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシゥム及び酢酸ナトリウムからなる電解質組成物、 p H調整剤並びにブドウ糖を含む透析用固形剤において、塩化ナトリウムを含む母粒子と、ブドウ糖及ぴ塩化マグネシウムを含む被覆層からなり、かつ、被覆層が融着状であることを特徴とする透析用固形剤である。

また、本発明 (2) は、顆粒状又は細粒状である、前記発明（1) の透析用固形剤である。 '

更に、本発明（3) は、前記発明（1) 又は（2) の透析用固形剤と重炭酸ナトリゥムを含む固形剤とからなる重炭酸透析用固形剤である。

また、本発明（4) は、透湿度（40°C、 90%RH) 2. 0 g/m² - 24 h r以下であり、背面電極効果を有する積層構造の防湿包材に収納されている、前記発明（1) 〜（3) のいずれか一つの透析用固形剤である。

更に、本発明（5) は、ブドウ糖及ぴ塩化マグネシウムを含む液温 1 5〜 50。Cの水溶液を、塩ィ匕ナトリゥム、塩ィ匕カリゥム、酢酸ナトリゥム、塩化カルシゥム及びブドウ糖のうち 1種以上を含む混合物中に 10〜50°Cで添加し混合造粒する工程を含む、前記発明（1) 〜（3) のいずれか一つの透析用固形剤の製造方法である。、

また、本発明（6) は、該水溶液の粘度が 0. 001〜2Pa's である、前記発明（5) の製造方法である。図面の簡単な説明 '

図 1は、一見して表面や内部に粒子が確認できないタイプの、本発明に係る固形剤の断面の状態を示したイメージ図である。尚、図中、 1は被覆層、 2は母粒子を示す。

図 2は、表面及ぴ内部に粒子が存在することが確認できるタイプの、本発明に係る固形剤の断面の状態を示したイメージ図である。尚、図中、 Aは粒子、 Bは融着層を示す。

図 3は、無数の粒子が堆積したように見える、従来の固形剤の断面の状態を示したイメージ図である。尚、図中、 1 ' は融着層、 2 ' は母粒子、 Cは粒子を示す。

図 4は、本発明における「着状」の意義を示したイメージ図である。

図 5は、従来技術における「堆積状」の意義を示したイメージ図である。尚、図中、 Dは結合剤を示す。

図 6は、実施例 1で得られた固形透析剤のデジタル顕微鏡写真である（デジタル写真)。

図 7は、実施例 1で得られた固形透析剤の電子顕微鏡写真である（デジタル写真)。

図 8は、実施例 1で得られた固形透析剤の母粒子の元素分析結果（デジタル操作型電子顕微鏡) を示す。

図 9は、実施例 1で得られた固形透析剤の被覆層の元素分析結果（デジタル操作型電子顕微鏡) を示す。

図 1 0は、比較例 1で得られた固形透析剤の電子顕微鏡写真である（デジタル写真）。発明を実施するための最良の形態

まず、本発明に係る透析用固形剤について説明する。本発明に係る透析用固形剤は、，祖成的には、従来のそれと本質的には変わりなく、各種電解質（塩化ナトリゥム、塩化力リゥム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及ぴ酢酸ナトリウム）、 p H調整剤及ぴブドウ糖を含むものである。ここで、 p H調整剤としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、酢酸、塩酸等の液体状の酸、乳酸、クェン酸、りんご酸、二酢酸ナトリウム等の固体状の酸を挙げることができ、これらを単独で乃至は複数組み合わせて用いてもよい。好適には、酢酸おょぴニ酢酸ナトリウムである。

本発明に係る透析用固形剤の特徴は、塩化ナトリウムを含む母粒子と、ブドウ糖及び塩化マグネシウムを含む被覆層からなり、かつ、被覆層が融着状である点にある。

そこで、はじめに本発明に係る被覆層につき説明する。先ず、「融着状」とは、溶融物を固化させたときのような外観であることを意味し、「凝集状」ともいい得る。尚、外観が融着状であるという意であり、実際に融点以上に加熱して溶融させることを意味するもではない。また、非晶質状（これは、非晶質より構成されるという意ではなく、外観が非晶質であるように見えるさまを意味する）という表現も可能である。尚、すべてが一体的に融着していなくともよく、表面や内部に粒子を含んでいる状態であってもよい。ここで、従来の透析用固形剤の被覆層と本発明に係る「融着状被覆層」との違いをイメージ図をもって説明する。まず、従来の被覆層は、図 3に示すように、無数の粒子 Cが母粒子 2 , 上に堆積したような構造となっている。そして、図 5に示すように、粒子 C'と粒子 Cは、結合剤 Dを介して結合している力、単に粒子上に乗った構造を採っていると理解される。他方、本発明に係る「融着状被覆層」は、図 1に示すように、粒子が堆 +積したとレヽうよりも；大部分の粒子が融着して一体化してしまったかのような外観を有する。但し、大部分が一体化しているような外観であればよく、図 2や図 4に示すように被覆層 1の表面や内部に、融着状態にない粒子 Aが存在していても、本発明にいう「融着状被覆層」に該当する。

本発明に係る被覆層が、どのような物質が原因で融着した状態となるのかについては不明であるが、少なくとも、被覆層中に、ブドウ糖及ぴ塩化マグネシウムが存在することは確認されており、これらの物質がとのような状態となることに関与しているものと推定される。

尚、本発明に係る被覆層は、ブドウ糖及び塩化マグネシウム以外の成分を含んでいてもよく、例えば、固形剤の他の成分である、塩ィ匕ナトリウム、塩化力リウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム及ぴ Z又は p H調整剤、或いは、前記の高次化合物を含んでいてもよい。

次に、本発明に係る母粒子につき説明する。本発明に係る母粒子は、少なくとも塩化ナトリウムを含有している。但し、本発明に係る母粒子は、塩化ナトリウム以外の成分を含んでいてもよく、例えば、固形剤の他の成分である、塩化カリゥム、酢酸ナトリウム、 p H調整剤及び Z又はブドウ糖を含んでいてもよい。以上述べたように、母粒子中に塩化ナトリウムが含まれており、被覆層中に塩化マグネシウム及ぴブドウ糖が含まれている限り、例えば、塩化ナトリウムが被覆層に含まれていても、ブドウ糖が母粒子に含まれていても、更には、固形剤を構成する他の成分が、母粒子 ·被覆層のいずれに含まれていても、或いは両方に含まれていても構わない。ただし、塩化カルシウムは被覆層に含まれるのが好ましい。

本発明に係る透析用固形剤は、典型的には、顆粒状又は細粒状の造粒物である。そして、その平均粒径は、約 2 2 0〜8 0 0 μ πιであり、被覆層の厚さは 1 0〜 7 0 i mであることが好適である。ここで、該造粒物は、母粒子の表面に被覆層が形成された単独の粒子であつてもよいし、複数の被覆された母粒子が被覆層を介して結合したものであってもよい。造粒物のうち単独の粒子の形状は、やや丸みを帯びた立方体のものが中心である。他方、被覆層を介して結合したものは、数個の被覆された立方体状の粒子が結合した形状である。

次に、本発明に係る透析用固形剤の製造方法につき説明する。本発明の図 2や図 4に示した融着状被覆層は、電解質を含んだ水溶液、またはブドウ糖を含んだ水溶液、または精製水を、電解質とブドウ糖の混合物中に添加して造粒するだけで容易に形成される。さらに、特に好ましい態様として、ブドウ糖及び塩化マグネシゥムを含む水溶液を用いた場合を挙げることができ、この場合にはより強固な図 1のような被覆層を形成することができる。本発明に係る製造方法の特徴は、ブドゥ糖及ぴ塩化マグネシゥムを含む液温 1 5〜 5 0 °Cの水溶液を、塩ィ匕ナトリゥム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、塩ィ匕カルシウム及ぴブドウ糖のうち 1種以上を含む混合物中に 1 0〜5 0 °Cで添加し混合造粒する工程を含むという点にある。以下に詳述する。

' まず、前記水溶液は、ブドウ糖及び塩化マグネシウムを含むことができる。ここで、該水溶液におけるプドウ糖濃度は、好適には 0〜7 0重量％、より好適には 1 0〜6 0重量％であり、塩化マグネシウム（六水和物）の濃度は、好適には ' 0〜7 0重量％、より好適には 2 5〜6 0重量％である。このように、両者が共存した状態 {水溶液の p Hが酸性状態になる（例えば約 4 . 5 ) } では、ブドウ糖が安定保持されると共に、単独の溶解度より遥かに高濃度に両者を溶解させることができ、しかも該水溶液の粘度を適度に低下させ、造粒に好適な粘度に調整することができる。この現象は、ブドウ糖と塩化マグネシウムの組み合わせに特有のものであり、他の造粒法に比べてきわめて少量の水溶液で、しかも短時間で全体を均一に被覆することができる。尚、該水溶液は、これら以外の成分を含んでいてもよく、例えば、塩化カルシウム等の電解質を更に含んでいる態様を挙げることができる。また、該水溶液の水の量は多すぎても少なすぎても造粒が困難となり、電解質とブドウ糖の総量の 0 . 1〜2 . 0重量。 /₀が好ましく、より好適には 0 . 2〜1.. 4重量。 /₀である。本発明は、当該範囲の重量の水を使用する事により、造粒中の粒子が極めて流動的となり、すなわち、さらさらとした見かけ上乾燥した顆粒状もしくは細粒状となり、容易に造粒が完了するという特徴を有する。

ここで、該水溶液は、粘度が 0 . 0 0 1〜2 Pa' s であることが好適であり、より好適には 0 . Ό 1〜1 . 5 Pa' s、更に好適には 0 . 0 1 5〜 1 Pa' sである。 ' 尚、ここでの粘度は、 B型粘度計により測定された値を指す。尚、該水溶液は、例えば、ブドウ糖と塩化マグネシウムを含む水溶液を調製する場合、塩化マグネシゥムの水溶液にプドウ糖を溶解するだけで簡単に調製できる。必要に応じて塩化カルシウム、その他の電解質を添加する事もできる。更に、原料由来の異物排除の点から、使用前に濾過を行うことが好適である。

そして、該水溶液を、塩ィ匕ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、及びブドウ糖のうち一種以上を含む混合物中に 1 0〜5 0 °Cで添加し混合造粒する。添加方法は特に制限はないが、一括添加もしくは分割添加でもよく、噴霧することもできる。ここで、「混合物」とは、要するに、（1 ) 該水溶液中に存在する成分以外の成分 + ( 2 ) 該水溶液中に存在する成分が固形剤を構成する必要量に満たない場合にはその（それら）成分、の少なくとも一部を指す。加えて、この混合物は、粉体及び/又は粒体の混合体であるので、基本的には乾燥形態にあり、場合により、液状の p H調整剤が含浸した状態にある。尚、「少なくとも一部」とは、上記（1) + (2) の成分のすべてをここにいう「混合物」とするのではなく、その内の一部を以後の工程で添加することを想定したものである。例えば、 pH調整剤に関しては、「混合物」中にあらかじめ添加しても、造粒中に添加しても、乾燥前に添加しても、乾燥後に添加してもよい。

ここで、「混合物」として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖を用いる場合、各粒子の粒子径は特に限定されるものではないが、各粒子径の差ができるだけ小さくなるような組み合わせが、均一性の保持という面からは好ましい。即ち、平均粒径は 200〜600 Ai m程度のものが好ましく、それぞれの粒子の平均粒径の差が、全粒子の平均粒径の 30 %以内になるような組み合わせが好ましい。

「混合物」と「水溶液」の組み合わせの好適例を挙げると、「混合物」力塩化ナトリウム、塩化力リウム、酢酸ナトリゥム、ブドウ糖を含み、任意成分として、塩化カルシウムを含むものであり、「水溶液」 is ブドウ糖、塩化マグネシゥムを含み、任意成分として塩化カルシウムを含むものである。

次に、混合造粒を実施する温度は、常温付近の温度で充分であり、ブドウ糖の分解防止に極めて有効な温度で造粒を実施できる。すなわち、本発明の造粒を実施する好ましい温度としては、内温 10〜50°Cであり、さらに好ましくは内温 20〜40°Cである。

尚、造粒工程で使用する造粒装置としては、攪拌混合造粒装置が好ましく、竪型の攪拌槽に比べ攪拌所用動力が三分の一以下となり、きわめて容易に造粒ができるという理由から、高速攪拌型造粒装置、ドラム型造粒機、コンテナ型混合造粒装置などがより好適である。操作条件は、通常造粒する一般的条件の範囲内で目的は充分達成される。

本発明に係る透析用固形剤と重炭酸ナトリゥムを所定の水に溶解すれば重炭酸透析液を、例えば下記の濃度に調整することができる：

Na⁺ 125〜150 mE q/1

K+ 1. 0〜3. 0 mE q/ 1

C a²⁺ 1. 5〜3. 5 mE q/l

Mg²⁺ 0. 5〜： L. 5 mEq/1 C I— ' 90. 0〜135 mE q/ 1

CH₃C0₂一 5. 0〜： 10. 0 mE q/1

HC0₃" 20. 0〜30. 0 mEqズ 1

ブドウ糖 0. 5〜2. 5 g/1

この様にして得られる透析用固形剤の包装材料としては防湿性能が良く、しかも背面電極効果を有するものが好ましい。従来より帯電防止剤を樹脂に練りこんでフィルムを作成し、帯電防止機能を有する包装材料に加工して使用された例はあつたが、樹脂からのブリード現象により製品に異物が混入するなどの不都合が見られた。これに比べ、本発明において帯電防止剤はフィルムの接着に使用する接着剤中に含まれているためフィルムを侵透することはなく、プリード現象は起こりえない。帯電防止剤は透析用固形剤と接するフィルム面の裏側にある接着剤中にあり、背面まで帯電防止機能を有するラミネートフィルムである。すなわち、透湿度（40°C、 90%RH) 2. OgZm² · 24 h r以下のフィルム、例えばシリカ蒸着フィルムを用い、静霄防止性接着剤、例えばボンディップ（コニシ社製）を用いて接着.したラミネートフィルムを用いて加工した背面電極効果を有する包装材料に透析用固形剤を充填、包装するのが好ましい。その様な積層構造を有するラミネートフィルムの構成例としては、

PET/S i O_XZボンディップ/ PE、

P VA/S i O_XZボンディップ ZPE、

ONY/S i O_x/ボンディップ ZPE、

PET/S i O_xZボンディップ /CP P、

OP P/S i O_XZボンディップ ZCP P、

を挙げることができ、これを包装材料に加工して用いることができる。ラミネートフイルムは公知の方法により容易に製造できる。製造方法の一例としては、静電防止性接着剤の必要量を計り取り、必要により溶剤で希釈するなどして液が均一になるように混合し、グラビアコーター、リバースコーター等のコーターを用いて上記のフィルムに塗布し、温風乾燥して完全に硬化させる方法を挙げることができる。得られたラミネートフィルムはヒートシールすることに,よって包装材料に加工することができる。実施例 .'

以下に本発明の実施例を示して、さらに具体的に説明する。

[実施例 1] '

塩化ナトリウム 2 7kg、塩化カリウム 5. 9 kg、塩化カルシウム

8. 6kg、酢酸ナトリウム 19. 6kg、ブドウ糖 36. 7 kg を攪拌混合造粒装置に添加し混合攪拌した。回転数 70 rpmで混合攪拌しながら、内温が 30度で、あらかじめ調製しておいたブドウ糖 2. 7kg と塩化マグネシウム 4. Okg を精製水 2. 7kg に溶解した液温が 35°Cの水溶液（粘度： 0. 043Pa's；東京計器社製 B型粘度計で測定）を添加した。添加直後に湿潤な粒子状であった内容物が、 10分間混合攪拌するとさらさらとした顆粒状となった。一旦造粒物を取り出して水分が 0. 5重量％以下になるまで乾燥した。得られた造粒物に酢酸ナトリウム 1 2. 7kg を添加して混合した後に酢酸 4. 6kg を添加し攪拌混合した。造粒物を取り出し整粒して顆粒状又は細粒状の造粒物を得た。

[実施例 2]

塩化ナトリウム 24 1. 7 kg、塩化カリウム 5. 9 kg、塩化カルシウム 8. 8kg、酢酸ナトリウム 19. 5kg、ブドウ糖 37. 6kg を攪拌混合造粒装置に添加し混合攪拌した。回転数 70 rpmで混合攪拌しながら、内温が 25度で、あらかじめ調製しておいたブドウ糖 2. 2 kg と塩化マグネシウム 4. Okg を精製水 1. 8 kg に溶解した液温が 30度の水溶液（粘度： 0. 035Pa's) を添加した。添加直後に湿潤な粒子状であった内容物が、 10分間混合攪拌するとさらさらとした顆粒状となった。一且造粒物を取り.出して水分が 0. 5重量％以下になるまで乾燥した。得られた造粒物に酢酸 4. 8kg を添加し 5分混合攪拌した後、造粒物を取り出し整粒して顆粒状又は細粒状の造粒物を得た。

[実施例 3 ]

塩化ナトリウム 5. Okg、塩ィ匕カリウム 0. 12kg、塩化カルシウム 0. l,8kg、酢酸ナトリウム 0. 2 Okg、ブドウ糖 0. 77kg を撹拌混合造粒装置に添加し混合撹拌した。回転数 70 rpmで混合撹拌しながら、内温が 25度で、あらかじめ調整しておいたブドウ糖 0. 05kg と塩化マグネシウム 0. 08kg を精瘦水 0. 05kg に溶解した液温が 30度の水溶液（粘度： 0. 043Pa-s) を添加した。添加直後に湿潤な粒子状であった内容物が、 10分間混合撹拌するとさらさらと.した顆粒状となった。この造粒物を取り出し、水分が.0. 5重量％以下になるまで乾燥した。さらに造粒物にあらかじめ調整しておいた酢酸 0. 10kg を酢酸ナトリウム 0. 20kg に吸着させたものを添加し、撹拌混合した後、整粒して顆粒状又は細粒状の製剤を得た。

[比較例 1 ]

塩化ナトリウム 1063. 5 g、塩化カリウム 26. lg、塩化マグネシウム 17. 8 g、酢酸ナトリウム 86. lg、ブドウ糖 175. Og、精製水 20. Og を-一ダー（モリヤマ社製）に加え混合攪拌しながら加熱した。 55°C付近より粘度が上がり始め、内温 6 0°Cでペースト状になつこ。塩化カルシウム 38. 6g を加えてそのまま 60°Cで攪拌を続けると、内容物が嵩高くなりさらに粘度が上昇した。酢酸 21. Og を添加して攪拌を継続し、内容物がさらさらしてくるが、，一部は塊状になり、微粉状のものもあった。内容物を取り出し、整粒後乾燥した。

[比較例 2]

塩化リウム 2 6. 1 g、塩化マグネシウム 1 7. 8 g、塩化カルシウム 38. 6g及ぴ酢酸ナトリウム 86. lg を精製水 40 Og に溶解して水溶摔を調整した。転動流動層造粒装置に塩化ナトリウム 1063. 6g とブドウ糖 1 75. 0 g を投入し、給気温度 80°C, ローター回転数 150rpm、給気風量

0. 7 m³/分の条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させ、造粒物を得た。整粒後、得られた造粒物に酢酸 21. 0g を添加して混合して製剤を得た。得られた製剤の平均粒径は約 500 μ mであった。

[比較例 3]

塩化ナトリウム 1063. 6 g、塩化カリウム 26. lg、塩化マグネシウム

17. 8 g、塩ィ匕カルシウム 38. 6g及び酢酸ナトリウム 86. lg、プドウ糖 175. 0g を 75 μπι程度に粉砕し、混合した後、圧縮回転式造粒機にて造粒した。整粒後、得られた造粒物に酢酸を添カ卩して混合して製剤を得た。得られた製剤の平均粒径は約 700 mであった。 [試験例 1 ]

実施例 1で得られた製剤の顕微鏡写真（キーエンス社製）を図 6に示す。この図より、実施例 1で得た本製剤が、単独の粒子として存在したり、各母粒子の複数個が被覆層を介して結合した集合体として存在していることが分かる。また、同製剤のデジタル操作型電子顕微鏡（日立製作所製）による被覆層の構造を図 7に示す。この図より、同製剤の被覆層が融着したような外観を有していることが確認できる。さらに、母粒子及び被覆層の元素分析結果（デジタル操作型電子顕微鏡）を図 8及び図 9に夫々示す。これら図より、母粒子中には塩化ナトリウムが存在し、また、被覆層中には塩化マグネシウムとブドウ糖が存在することが確認された。尚、母粒子の他の部位につき元素分析を行ってみたところ、塩ィ匕カリ-ゥム、酢酸ナトリウム及びブドウ糖が母粒子中に存在することも確認された。

[試験例 2] '

実施例 1で得られた製品からランダムに 6箇所サンプリングを行い、それぞれの検体についてサンプル 8. 5 Ogを水に溶かして正確に 50 Omlとし、これを 100倍希釈してNa⁺、 K⁺、 Mg²⁺、 C a²⁺、 C 1—、 C H₃C O O—の各電解質濃度を東ソ一社製イオンクロマトグラフにより測定した。また、ブドウ糖については、同様にサンプル 8. ,5 Ogを水に溶かして正確に 100 Omlとし、東ソ一社製液体クロマトグラフにより測定した。測定結果を表 1に示す。

Na+ K+ Ca^{2 +} Mg^{2 +} cr CHgCOO" フドウ糖理論値 115 2.0 3.0 1.0 111 12 1.0 η = Ί 115.2 2.05 3.01 0.99 111.7 11.9 1.02 η = 2 115.0 2.01 3.05 0.98 111.1 12.0 1.00 η = 3 1158 202 301 n QQ 1104 121 099 η = 4 116.2 2.00 3.05 0.98 111.8 12.2 0.97 η = 5 115.1 2.01 3.02 1.00 111.4 11.9 1.00 η = 6 116.4 2.00 3.06 0.98 110.9 12.0 1.01 平均値 115.62 2.02 3.03 0.99 111.22 12.02 1,00 標準偏

0.60 0.02 0.02 0.008 0.53 0.12 0.02 差

変動係

0.52 0.93 0.74 0.83 0.47 0.79 1.73 数

(注）単位；ブドウ糖は g/しその他の成分は mEq/L

[試験例 3 ]

実施例 2で得られた各成分濃度についても、実施例 1と同様に行い、その結果を表 2に示す。

差替え用紙（規則 26) 表 2

(注）単位；ブドウ糖は g/しその他の成分は mEq/L

[試験例 4]

比較例 1で得られた製剤のうち、 1$立子を取り出してその断面をデジタル操作型電子顕微鏡で観察したものが図 10である。この図より、実施例のそれとは異なり、該製剤においては、微細な粒子が堆積した状態にあることが分かる。

[試験例 5 ]

実施例 1、実施例 2、実施例 3、比較例 1、比較例 2の製剤をそれぞれアルミ二ゥム製包材に充填し、ヒートシールした後、 40°C (RH=75%) の条件下で安定性試験を実施した。ブドウ糖の分解率を測定するため第 14改正日本薬局方に記載のブドウ糖注射液の純度試験の紫外可視吸光度測定法に基づき吸光度の測定を行った。その結果を表 3に示す。差替え用紙（規則 26) 表 3

[試験例 6 ]

実施例 1、実施例 2及ぴ比較例 1の製剤 23 Og を 2検体ずつ計り取り、それぞれ 130醒 X 85mmのアルミニウム製包材に充填し、ヒートシールした後、 40°C (RH= 75%) の条件下で 3 Okg の荷重を均等にかけ、経時的に固結状態を観察した。固結試験の結果を表 4に示した。サンプルは、所定の時間荷重をかけた後開封し、 16メッシュのふるいで軽く篩過して篩い残の量を測定した。篩い残が 10重量％以内の場合は〇、 10〜50重量％の場合は△、それ以上は Xで表した。表 4

[試験例 7]

100 Oml のビーカーに水 400ml(20°C)を入れ、撹拌しながら実施例 2及び比較例 1〜3の各製剤を 12 Og投入し、完全に溶解するまでの時間を測定した。測定結果を表 5に示す。 . 表 5

[試験例 8 ]

実施例 2、実施例 3、比較例 1及び比較例 2で得られた各製剤から 2 O g を採取し、クロ口ホルム 2 0 ml を添加して軽く振り混ぜた後、上澄みを採取した。また、同様に各製剤から 2 O gを採取して 5分間振とうし、クロ口ホルム 2 0 mlを添力 Πして軽く振り混ぜた後、上澄みを採取した。それぞれの試料の濁度試験を' J I S K 0 1 0 1 「工業用水試験方法」に準じて行った。透過光測定方式により各試料の吸光度を波長 6 6 O nmで測定し、濁度の標準となるカオリン標準液の吸光度と比較して濁度を求めた。振とうにより生じた微紛末の量の差を、振とう前後の濁度の差として評価した。その結果は表 6に示す通りで、本発明によつて得られる製剤は比較例と比較して微紛末の量が少なく、振とうのような物理的な力によってもその影響を受けにくいという結果が得られた。表 6

このような融着した状態にある被覆剤で覆われた製剤中の各成分組成は表 1、 2に示す通り理論値に極めて近い組成の製剤になっており、本発明の透析用固形剤がそれぞれの成分において含量均一性が充分であることがわかる。また、安定性試験の結果も表 3に示す通り優れた'ものであり、表 4に示す通り固結試験の結果も良好であり長期の保存が可能な製剤である。また、表 5に示すように、溶解速度が速いために取り扱レ、やすレ、製剤となっている。発明の効果

本発明に係る固形剤は、強固に融着した状態の被覆層が母粒子を被覆した造粒物であり、他の例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム等の電解質、プドウ糖の水溶液を噴霧して被膜形成を行う噴霧造粒方法などで製造された被膜或いは図 3に示したような被膜に比べ、表面が緻密であるため、外部要因の影響を受けにくく、長期保存 ·安定性に優れており、更には、流動性や耐固結性も良好で発塵しにくく溶解速度も速いため、医療現場での溶解操作の作業性が従来と比較して極めて良好であるという効果を奏する。

更には、本発明に係る固形剤の製造方法によれば、''従来と比べて長時間加熱する必要が無いので、造粒中にブドウ糖分解、着色している危険性を回避できると共に、粉枠、篩などの煩雑な操作を必要とすることなく、含量均一性に優れた固形剤を得ることができる。

Claims

請求の範囲

1. 塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及ぴ酢酸ナトリウムからなる電解質組成物、 pH調整剤並びにブドウ糖を含む透析用固形剤において、塩化ナトリウムを含む母粒子と、ブドウ糖及び塩化マグネシウムを含む被覆層とからなり、かつ、被覆層が融着であることを特徴とする透析用固形剤。

2. 顆粒状又は細粒状である、請求の範囲第 1項記載の透析用固形剤。

3. 請求の範囲第 1·項又は第 2項記載の透析用固形剤と重炭酸ナトリウムを含む固形剤とからなる重炭酸透析用固形剤。

4. 透湿度（40° ( 、 90%RH) 2. 0 g/m² · 24 h r以下であり、背面電極効果を有する積層構造の防湿包材に収納されている、請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれか一項記載の透析用固形剤。

5. ブドゥ糖及び塩化マグネシゥムを含む液温 15〜 50 °Cの水溶液を、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、塩化カルシウム及ぴブドウ糖のうち. 1種以上を含む混合物中に 10〜 50°Cで添加し混合造粒する工程を含む、請求の範 ¾第 1項〜第 3項のいずれか一項記載の透析用固形剤の製造方法。

6. 該水溶液の粘度が 0. 001〜2Pa's である、請求の範囲第 5項記載の製造方法。