TW200413029A - Solid agent for dialysis and process for producing the same - Google Patents

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200413029 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關έ周製腎疾病透析療法所使用之破酸氫 納透析液之透析用固態製劑。詳言之，係有關在造粒時於 含有氯化鈉之粒子作為母核之母粒子表面用含有葡萄糠、 氯化鎂之熔合狀包覆層包覆之具有優異安定性及含量均— 性之透析用固態製劑及其製造方法。 【先前技術】 透析療法已確立為腎不全病患之治療方法，以除去老 廢物、調節電節質等為目的而進行定期之永續治療。透析 療去所使用之透析液係作成具有與正常血清電解質濃度類 似之組成，近年來使用對生體負擔少之碳酸氮納透析劑。 :碳酸氫鈉透析液而言，由於碳酸氫鈉與氯化妈或氯化鎂 ，進行反應而生成碳酸鹽之沉殿，所以_般將其分成含有 虱化鈣或氯化鎮而不含碳酸氫納之製 :納但不含氯化，或氯化鎮之製劑= 。自溶解、稀釋、混合’而調製碳酸氫納透析液。 :在’血液透析所使用之主要製劑形式為Α濃厚原液 ΰ /辰厚原液之「液體 、Λ、、曲后広 Γ 此及版形」、Α展厚原液+ Β粉末劑（碳 :=)之液體粉末形」及Α粉末劑+Β粉末劑之「粉末 r:之二3種類。「液體液體形」、「液體粉末形」中濃厚原 液之衣劍通常係於聚乙烯穿 μ Ί — 碲衣之合裔中填充i〇kg左右之濃 卞/文 谷态之容積重量大，右於 作方土 在輸迗、搬入、保管空間、操 乍方法、使用後容器之丟棄方面有種種問題。 314776 5 200413029 為了解決該等問題，近年來已陸續開發將A劑粉末化 之「粉末粉末形.」之固態製劑。該固態製劑在醫院等醫療 現場可使用專用之溶解裝置先調製成與「液體液體形」之 濃厚原液同程度濃度之原液，然後再溶解、稀釋，調製成 透析液濃度。 該等固態製劑之製劑化方法熟知者有喷霧-乾燥法、濕 式造粒法、乾式造粒法等。任何一種方法各有優缺點，在 製造方法或品質方面不能獲得滿足。經由喷霧-乾燥法之製 劑容積大，水分或粒度零亂，由於酸成分揮發，很難給予 一定之pH值。於特開2002-102337號公報揭示有使用轉 動攪拌流動層造粒裝置之2劑型固體碳酸氫鈉透析用製劑 之製造方法，於特許第275 1 933號公報揭示有使用流動層 造粒機之2劑型固體碳酸氫鈉透析用製劑之製造方法，但 是該等方法有因流動之造粒物之間之衝突導至包覆層容易 剥落之缺點。又，含有一部分氯化鈉之電解質成分及葡萄 糖因必須溶解於相當量之水中，因此非進行喷霧乾燥不 可，而此加熱能量會造成顯著之惡化。於濕式造粒法或乾 式造粒法中，為了保持均一性，不可避免地需經過粉碎、 混合等煩雜之工程，有異物從使用設備或外部混入，容易 造成污染之缺點。 鑑於上述各問題點，有人提出不需粉碎等煩雜工程之 製造方法而且具有良好容積比重、安息角及溶解速度之緊 密型固體製劑之提案。例如，揭示有將各電解質化合物在 乙酸鈉、水存在下進行混合、加熱（73 °C )，然後加入葡萄 6 314776 200413029 糖，再與乙酸混合，然後將複數個氯化納粒子藉由該包覆 層從已結合之造粒物製造顆粒狀或細粒狀之碳酸氫鈉透析 用人工腎臟灌流用A劑之製造方法（參照特許第2769592 號公報）。又’另-揭示方法為於啊進行造粒，含有至 少1種選自由氣化鈉及氣化_所成組.群作為主成分之核層 及含有經由乙酸納及氯化勞之反應所生成之複鹽、其他電 解質組成物及pH調整劑之複鹽層之二層構造之固態透析 用製劑（參照特許第2987488號公報）。 —但是，該製造方法有很大之問題存在。亦即，於特許 弟2769592號公報所揭示在將氯化鈉、氯化奸、氣化鎮、 氯化赶與純水混合、授拌、㈣，添加乙酸納，繼續加熱 ^合時，或於特許第2987488號公報所揭示在將氯化鈉、 氯化鉀、氯化錢、乙酸鈉與純水混合、搜拌、加熱，添加 氯化鈣，繼續加熱混合時，在任何一種場合，内容物都會 產生特異性黏‘I·生’黏度顯著增加，攪拌上有困難。使用通 常之授拌裝置時，製造困難，需有襲能力很大之設備， 由於設備特殊化、A型化，冑製造費用顯著增加之問題， 因此仍需尋求便宜且可容易製造之製劑。 又方；将5午第2769592號公報、特許第2987488號公 報将開2⑼2-1 023 37號公報及特許第275 1 933號公報之 任何一份公報所揭示者都必需在6〇。〇以上長時間加熱，於 造粒中可能造成葡萄糖會分解、S色，經由上述方法所驊 得之透析用製劑有含量均一性差之疑慮。由於根據該等： 造方法所製造之製劑的包覆層係為微細粒子藉由黏合劑黏 3】4776 7 200413029 著、層壓，容易受到外在因素之影響，因此葡萄糖可能有 隨著保存時間容易進—步發生分解、I色之缺點，有缺乏 保存安定性之大問題。 士 扣巳復層構造上之特性，此製劑可能是在輸送 時包覆層容易剝落、容易產生微粉之製劑，亦可產生靜電 寻而發生種種問題。例&，於製造工程填充製品時會發生 粉塵，同時產生靜電，包裝袋密封部有微粉附著，導至密 封強度降低之不適點，最壞時袋子會破裂。另—方面，於 透析現場操作時，在調製透析液時含有乙酸之粉塵會飛； 散，、作業環境變差，同時由於靜電導至固態製劑容易殘留 在衣中之問題產生。又，由於在包材外側亦產生靜電，豈 物會附著，成為溶解時異物混入之原因，極需改善。 本發明之目的係提供在調製碳酸氫鈉透析液所必需 之由電解質、葡萄糖及pH調整劑組成之透析用固態製^， 此衣Μ在衣k階段及在保存時葡萄糖都能安定存在，盔八 解或著色之慮’保存安定性、含量均一性、溶解性優：为 極少粉塵飛揚，可防止產生靜電、為作業性極佳之 固態製劑。 斫用 〔發明内容】 本發明人等為了達成上述之目的，經過不斷深入介 發現只要使用葡萄糖及氯化鎂作為包覆劑，不使用浐=九 造粒操作或特殊設備’只將包覆劑之水溶液及電解ϋ之 物、葡萄糖簡單地在常溫附近之溫度攪拌合 成 J在母私 子形成炼合狀之包覆層，而達成上述之課題。 ’、 314776 8 413029 "亦即，本發明⑴為以於含有氣化鈉、氯化鉀、氣化句、 氣化鎮及乙酸納組成之雪紘所彡； 成之电角牛貝組成物、Ρίί調整劑及葡萄 之透析用固態製劑’係由含有氣化納之母粒子及 :和氯化鎂之包覆層所構成，且包覆層為熔 透析用固態製劑。 寸U之 本發明⑺為上述發明⑴之透析用固態製劑為顆粒狀 或細粒狀。 1本發明〇)為由含有上述發明⑴或⑺之透析用固能制 :及碳酸氫納之固態製劑組成之碳酸氫納透析用固態製衣 M J 0 …本發明（4)為上述發明⑴至（3)之任何一工員之透析用固 悲製劑，其透濕度（4(rc、90%RH)係在2 0g/rri. Μ小時 =:，且收納於背面具有電極效果之層壓構造之防濕包: 本發明（5)為包含將含有葡萄糖及氯化鎂之液溫為 ^ 5〇 C之水溶液在1〇至5〇χ：下添加至含有丄種以上選自 乳化鈉、减鉀、乙酸鈉、氯化約及葡萄糖之混合物中進 行混合、造粒工程之上述發明〇)至（3)之任 固態製劑之製造方法。 4析用 本發明（6)為上述發明（5)之製造方法中該水溶液 度為0.001至2Pa · s者。 部 【實施方式】 首先對於本發明之透析用固態製劑加以説明。本發明 I析用固怨製劑之組成與以往之組成在本質上並無改 314776 9 200413029 變，含有各種電解暂^ 乙酸鈉)、PH調整心氣化鉀、氯㈣^ 理學上所容許者即處之PH調整劑只要是藥 鹽酸等液狀酸、乳I二:制，舉如乙酸、 於，# Μ σσ _ 払抓咬、頻果酸、二乙酸鈉等固態 1 寺可皁獨使用，亦可複數4八 酸鈉較佳。 亦-數、，且“吏用。以乙酸及二乙 粒子輸:用固態製劑之特徵為由含有氣化鈉之母 合狀。"有㈣糖和氣化鎂之包覆層所構成且包覆層為熔 =對於本發明之包覆層加以說明。所謂「溶合 :物固化時之外觀’亦可稱為「凝集狀」。外觀為 一口、忍亚非貫際上在融點以上加熱熔融之意。亦可表 示為非晶質狀（並不表干由非晶曾 1 I表不由非曰曰貝構成之意而是外觀看起 "人日日貝之意）。可以不必全都整體炫合，亦可為表面或 制二含有粒子之狀態。此處以影像圖對於以往透析用固能 :劑之包覆層與本發明（「熔合狀包覆層」之不同點加： 。兄明。以往之包覆層如第3圖所示，由無數粒子C在母粒 子2’上以堆積構造組成。又如第5圖所示，粒子c盥粒子 C,藉由黏合劑D結合或黏著在粒子上之構造。而本發明 之「熔合狀包覆層」如第1圖所示，比起粒子堆積，具有 :部分之粒子溶合、整體化之外觀。但是只要大：分整體 化之外觀即可，即使如第2圖或第4圖所示，包覆層^ 表面或内部即使存在有非熔合狀態之粒子A亦相當於本 曰月所謂之「熔合狀包覆層」。 3 314776 10 200413029 本發明之包覆層是由於何種物質為原因成為熔合狀 能火 σ不明白，但疋至少確認包覆層中有葡萄糖及氯化鎂存 在’推測該等物質與成為該等狀態有關。 ν又，本發明之包覆層可含有葡萄糖及氣化鎂以外之成 分’例如亦可含有作為固態製劑之其他成分之氣化納、氣 化鉀、氯化妈、乙酸鈉及，或ρΗ調整劑或上述之高級次 升二又，對 从况明。尽發明之母粒 外至少含有氯化納。但是本發明之母粒子可含有氣化鈉以 卜之成分，例如亦可含有作幺 # 男作為固悲製劑之其他成分之氯化 鉀、乙酸鈉、pH調整劑及，或葡萄糖。 如上所述，母粒子中含氯化納，包覆層中含氯化鎂及 =，即使包覆層中含有氯化納、母粒子中含有葡萄糖、 :覆層之任何-個中含有構成固態製劑之其他成 兩者均含有都沒關係。但是以包覆層中含有細 本舍明之透析用固雖制添丨 之、生 〜衣”丨，、1上為顆粒狀或細粒狀 之k粒物。以其平均粒徑 10 5 7Π , 〜、、、、20至800 " m，包覆層之厚 度马1 0至7 0 " m較佳。該土 包声芦之單捫#; ^ Λ&粒物可為於母粒子表面形成 復層黏合者。造粒物中單 糟由已 早獨粒子之形狀以 體之粒子為主。另一太石^ 仍V凡狀之立方 声之立方，錯由包覆層黏合者為數個經包 k t立万肢狀之粒子黏合之形狀。 其次’對於本發明读 析用固態製劑之製造方法加以說 314776 11 200413029 明。本發明第2圖或第 — ^ . …所、 弟4圖所不之熔合狀包覆層係由厶右 電角中貝之水溶液、含有葡萄播夕t .在十、β ° 電解質與葡萄糖之混合物中，進行造粒即可容=成於 =二t㈣列舉如使用含有葡萄糖及氯化鎮之水溶液ί 情形，此時可形成更強固之如第！圖所示之包❹。：之 明製造方法之特徵為包含將含有葡萄糖及氯化鎂：液4 15至50 c之水溶液在1〇至 /做為 υ芏3〇C下添加至含有2種 自氯化鈉、氯化鉀、乙酸鈉、 上廷 …日 虱化鈣及葡萄糖之混合物中 進打〉：5、以粒之工程。以下加以詳細敍述。 首先’上述水溶液可今古4 # 合欣」3有葡萄糖及氯化鎂。該 中葡萄糖之濃度較好為〇至7〇番旦0/ ^ “液 π/ 主70重里％，更好為10至6f) 重量％，氯化鎂（六水合物）之、、曹 ° 奶辰度較好為〇至7〇重# 0/ 更好為25至60重量％。於兩本 0

^ … 兩者共存之狀態{水溶液之nW

值呈S义性狀態（例如約4 5 )丨T rr入 PH , 5)}下，除了葡萄糖可保持安宏 外，同時可比單獨溶解時對 文疋 丁対兩者洛解更高之濃度，而 使該水溶液之黏度適度降低， τ J 口周支為理想造粒之考占 。 該現象為將葡萄糖與氯化鎂組八 " 、之彳寸有現象，與其他造初 法相較，只要極少量之水溶、$ ^ 、他以粒 ^ 勺鸯v I合液，而且在短時間内即可將全 ,,_ 5有5亥寻成分以外之成分， 丄 丄,土 A 包角牛貝0又，該水溶液水之量 太多或太 > 都f使造粒變困難 π 1 0 、’較好為對電解質及葡萄糖 總量之〇_1至2.0重量％， ^ 以〇·2至1 4重量％更佳。 本發明經由使用該範圍之重旦 · . ,β a ^ ^ 里之水，造粒中之粒子變成具 有極仏之"IL動性，亦即形成； 卜说松政之乾燥顆粒狀或細粒 314776 12 200413029 狀，具有造粒容易完成之特徵。 該水溶液之黏度較好為〇 ρ : 至2Pa · s，更好為〇.〇1 至 1.5Pa· s’ 最好為 0.〇15 5 1 主1 Pa · s。此處之黏度 由B型黏度計所測定之值。調繫兮k 、二 η衣。亥水浴液時，例如， 含有葡萄糖及氣化鎮之水溶液時，只需將葡萄糖溶解於氣 化錢之水溶液即可，可簡單調製。必要時亦可添加氣化飼亂

其他電解質。X ’為了排除來自原料之用义 進行過濾較佳。 免用月IJ 又，將該水溶液於10至】 芏1 5 C下添加至含有丨種以 選自氯化鈉、氯化鉀、乙酸納、 氣化鈣及葡词糖之混合物 中進行混合、造粒時，添力、本、， 了斗加去亚無特別之限制，可一次苏 加或分次添加，亦可進行< i ,. . Γ $ 現仃貝務。此處之「混合物」，簡而t 之，為（1)存在於該水溶液之点八 ° 從之成分以外之成分+ (2)存在於兮 水溶液中之成分未滿構成制 、 之至少一部分。除此之 )成刀 卜 由於泫混合物為粉體及/哎朴 體之混合體，所以基ρ ΡΗ調整劑為含浸狀 “ &狀之 η)^ ,, /V ^ 至乂 —部分」並非所有上述（1) + (2)之成V為此處所稱 「、、θ人 此3物」，而是其中之一部分預 疋方；以後之工程添，. 於「、θ人 ’、、 。例如有關PH調整劑可預先添加

力、 k匕合物I Φ，4*、W 於乾燥後添加。$ ;造粒中添加，或於乾燥前添加，或 此處之「混合物 .._ 」右使用氣化鈉、氯化鉀、乙酸鈉、 葡词糖時，各粒子之4 —、，^_ ^ 粒禮亚热特別之限制，但最好使各粒 子從之差儘可能減小則 只】均一性之保持較佳。亦即，以平均 13 314776 200413029 粒徑為約2 0 〇至6 0 〇 # m者較佳，夂. 好是在全粒子平均粒徑之3〇%以内°;子之平均粒徑差較 「混合物」與「水溶液」組合之理想例可列舉「混八 物」為含有氯化鈉、氣化鉀、 一 σ 、 夂鈉、葡萄糖及含有#(仆 鈣作為任意成分者，「水溶液為 " 」3®甸糖、氯化鎮及合 有氯化鈣作為任意成分者。 孔化吴及3 其次，實施混合造粒之溫度在常溫附近之溫度即可， 可在對於防止葡萄糖分解最有效之溫度實施造粒。亦即， 實施本發明造粒之理想溫度為内溫1〇至5(rc，較好 溫 20 至 40°C。 造粒工程所使用之造粒裝置以攪拌混合造粒裝置較 佳，與竪式攪拌槽相比，攪拌所用動力為其三分之一以下。 為了容易造粒起見，較好是使用高速攪拌型造$裝置、鼓 式造粒機、集裝箱型混合造粒裝置等。操作條作在通常進 行造粒之一般條件之範圍内即可充分達到目的。 只要將本發明之透析用固態製劑及碳酸氫鈉溶解於 規定量之水，即可將碳酸氫鈉透析液調整為例如下列所述 之濃度·· ,

Na+ 125 至 150 mEq/ 1 κ+ 1.0 至 3.0 mEq/Ι

Ca2+ 1 · 5 至 3 · 5 raEq/1

Mg2+ 0.5 至 1.5 mEq/Ι cr 90.0 至 135 mEq/Ι CH3C02 5·0 至 lO.OniEq/1 314776 14 200413029

Hc〇.' 葡气协 2〇.0至3〇.〇mEq力 “ 0·5 至 2.5 g/i 口疋製得之透析用固態 佳且背面具有電極效果者:二匕衣材料以防濕性能 樹脂中作成薄膜，於具有“防：：：將靜電防止劑混入 工使用之例子 $ 機迠之包裝材料進行加 可能混入製品之缺rt自樹脂之渗漏現象，有異物 劑係含於薄膜勒合時所於本發明中，靜電防止 不會發生承漏”吏用之‘合劑中，薄膜不會浸透， X玍◊漏現象。靜電防止 又达 劑接觸之薄膜背面之黏合劑中，因,二人透析用固態製 有靜電防止機能之層M薄膜。=—f、連背面都為具 ㈣為2.0g/m'24小時以下之2=度㈣ 薄膜’使用靜電防止性黏合劑、、蒸著 司製造)黏合之層㈣膜加工製得之背面：;:=心 =材料將透析用固態製劑進行填充、包裝二：之 寺層壓構造之層壓薄膜之構成例可例舉如下··-有〜 PET/Si〇x/蒙迪蒲/ pe、 PVA/ SiOx/ 蒙迪蒲 /pE、 〇NY/Si〇x/蒙迪蒲/PE、 PET/Si〇x/ 蒙迪蒲/cpp、 〇PP/Si〇x/蒙迪蒲/CPP、 可將該等構成於包裝材料加工使用。層壓薄膜可 —可例舉如科取靜電 防止性黏合劑之必要量’必要時用溶劑稀釋等，將溶液= 314776 15 200413029 勻混合，使用照相板塗料器、逆塗料器等塗料器塗布在上 述之薄膜，溫風乾燥使完全硬化之方法。所獲得之層壓薄 膜可經由熱封操作而應用於包裝材料之加工。 (實施例） 以下列舉本發明之實施例加以具體之說明。 [實施例1 ] 將氯化鈉241.7kg、氯化鉀5.9kg、氯化鈣8.6kg、乙 酉欠鈉1 9 ·6kg、葡萄糖3 6·7kg添加於攪拌混合造粒裝置中混 合攪拌。邊以回轉數70rpm混合攪拌、邊在内溫為3〇。〇下 添加預先由葡萄糖2.7kg及氯化鎂4.0kg溶解於精製水 2 · 7 k g所调製之液溫為）5 C之水溶液（黏度：〇 · 〇 * 3 p a · $ · 用德奇美克公司製造之B型黏度計測定）。添加後立即將濕 潤粒子狀之内容物混合攪拌10分鐘使成為乾燥而疏鬆之… 顆粒狀。將造粒物取出，乾燥至水分為〇5重量％以下。 於所得造粒物中加入乙酸鈉12.7kg，混合後加入乙酸 4.8kg ’攪拌混合。取出造粒物，進行整粒而得顆粒狀或細 粒狀之造粒物。 [實施例2] 於精製水1.8kg之液溫為3(TC之水溶液（黏度：〇〇35卩卜 s)。添加後立即將濕潤粒子狀之内容物混合…芈ι〇分鐘孩 將氣化納241.7kg、氣化鉀5.9kg、氯化鈣8 8kg、乙 酸鈉19.5kg、葡萄糖37.6kg添加於攪拌混合造粒裝置中， 混合搜拌。邊以回轉數斯叫混合搜拌，邊在内溫為^ ◎c下添加預先調製之將葡萄♦唐2.%及氣化鎂4 〇kg溶解 314776 16 200413029 成為乾燥而疏鬆之顆粒狀。將造粒物取出，乾燥至水分為 0.5重量％以下。於所獲得之造粒物中加入乙酸4.8kg，混 合攪拌5分後取出造粒物，進行整粒而得顆粒狀或細粒狀 之造粒物。 [實施例3 ] 將氯化納5.0kg、氯化舒〇· 12kg、氯化名弓〇· 1 gkg、乙 酸鈉0.20kg、葡萄糖〇. 77kg添加於攪拌混合造粒裝置中， 混合攪拌。邊以回轉數7〇rpm混合攪拌，邊在内溫為 c下添加預先調製之將葡萄糖0 05kg及氯化鎂〇 〇8kg溶 解於精製水0.05kg之液溫為30它之水溶液（黏度：〇 〇43 Pa . s)。添加後立即將濕潤粒子狀之内容物混合攪拌1〇分 鐘使成為乾燥而疏鬆之顆粒狀。將造粒物取出，乾燥至水 分為0.5重量％以下。於造粒物中添加預先將乙酸〇 吸附於乙酸鈉0.20kg之吸附物，攪拌混合後進行整粒而得 顆粒狀或細粒狀之製劑。 [比較例1 ] ' •上 & ^ Ί U ^ 1 / 〇 g Ν Ζ 酸鈉86.lg、葡萄糖m〇g、精製水2〇〇g加入揑和機U 山=司製造）’邊混合攪拌邊加熱。從5 5左右黏度開女 上昇，於内溫60 C時成為糊狀。加入氯化鈣3 8 6g，在 。。繼續攪拌’則内容物之容積變大且黏度上昇。添加乙 ^ .〇g，繼續攪拌’雖然内容物變成乾燥而疏霧，但是— ^成為塊狀，亦有成為微粉狀者。取出内容物，整粒後 無。 314776 17 200413029 [比較例2] 將氯化鉀2 6.1 g、氣化鎂1 7.8 g、氣化鈣3 8.6g及乙酸 鈉8 6 · 1 g溶解於精製水4 〇 〇 g，調製成水溶液。於轉動流動 層造粒裝置投入氣化鈉1〇63 6g及葡萄糖175.0g，在給氣 溫度為80°C、旋轉速度為15〇rpm、給氣風量為0·7ηι3/分 之條件下將上述水溶液喷霧乾燥而得造粒物。整粒後於所 得造粒物中加入乙酸2l.〇g，混合而得製劑。所得製劑之 平均粒從為約5 0 〇 " m。 [比較例3 ] 將氯化鈉l〇63.6g、氯化鉀261g、氯化鎂17 8g、氯 化鈣j8.6g及乙酸鈉86 lg、葡萄糖175 〇g粉碎成約75 “ m此〇後於壓鈿回轉式造粒機中造粒。整粒後於所得造 氺物中4加乙g义，混合而得製劑。所得製劑之平均粒徑為 約 7 0 0 // m 〇

[試驗例1] …貫施例1所得製劑之顯微鏡照片（奇耶斯公司製造U ::圖所不。根據該圖得知實施例丨所得之本製劑有些」 :人：：：在’有些以複數個各母粒子藉由包覆層結合」 :二：t二同—製劑根據數位操作型電子顯微鏡( 衣仏△司衣仏）所得之包覆層之構造如第7罔 。 該圖可確認該製劑之包f "不。根4 蜊疋·匕设層具有已熔合之外觀。又， 子及包覆層元素分析之結果(數 夂 ”8圖及第”所示。根據該等圖確認母子::中鏡^ 鼠化納，包覆層中存在有氣 "子中存在？ 甫j ^ ^。又，進行母却 314776 18 200413029 子其他部位之元素分析時亦確認母粒子中存在有氯化鉀、 乙酸鈉及葡萄糖。 [試驗例2] 從實驗例1所得之製品隨意地於6個地方進行取樣， 對於各檢體分別取樣8.50g溶於水，並正確地定容為 20 0ml，將此溶液稀釋50倍，使用東曹公司製造之離子層 析儀測定Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Cl·、CH3C〇0·之各電解 質濃度。又，對於葡萄糖同樣地將試樣8.5 0g溶解於水並 正確地定容為1 000m：l，然後以東曹公司製造之液體層析儀 測定。測定結果如表1所示。 表1

Na+ K+ Ca2+ Mg2+ cr CH3C〇〇- 葡萄糖 理論值 115 2.0 3.0 1.0 111 12 1.0 n=l 115.2 2.05 3.01 0.99 111.7 11.9 1.02 n=2 115.0 2.01 3.05 0.98 111.1 12.0 1.00 n=3 115.8 2.02 3.01 0.99 110.4 12.1 0.99 n=4 116.2 2.00 3.05 0.98 111.8 12.2 0.97 n=5 115.1 2.01 3.02 1.00 111.4 11.9 1.00 n=6 116.4 2.00 3.06 0.98 110.9 12.0 1.01 平均值 115.62 2.02 3.03 0.99 111.22 12.02 1.00 標準偏差 0.60 0.02 0.02 0.008 0.53 0.12 0.02 變動係數 0.52 0.93 0.74 0.83 0.47 0.79 1.73

(註）單位：葡萄糖為g/L、其他成分為mEq/L

[試驗例3] 對於實施例2所得製劑之各成分濃度亦與實施例1同 樣進行，其結果如表2所示。 19 314776 200413029

(註）單 萄糖為 g/ L、其他成分為1T1Eq/ L

[試驗例4 ] 由比較例1所得之製劑中取出丨粒子，其斷面用數位 電子顯微鏡進行觀察，結果如第1 〇圖所示。根據該圖，與 實施例之圖不同，可明確瞭解該製劑之微細粒子係呈堆積 之狀態。 [試驗例5] 將實施例1、實施例2、實施例3、比較例1、比較例

2之製劑各自填充於鋁製包裝材料中，熱封後於°c (RH 二75 % )之條件下實施安定性試驗。葡萄糖分解率之測定知 以曰本藥典第14版所揭示葡萄糖注射液純度試驗之紫外 ^ p。其結果 線可見吸光度測定法為基準，進行吸光度之測定/ 如表3所示。 314776 20 200413029 表3 剛製造 2個月後 4個月後 6個月後 實施例丄^ 0.01 0.04 0.09 0.15 實施例2 0.01 0.06 0.1 3 0.21 實施例3 0.01 0.04 0.10 0.14 比較例1 0.01 0.54 1.2 1 2.10 比較例2 0.01 0.75 1.61 2.60 [試驗例6] 由實施例1、實施例2及比較例1之製劑中各秤取2 檢體23 0g，分別填充於130mmx 85mm之鋁製包裝材料 中，熱封後在40°C(RH= 75%)之條件下均等荷重30kg， 觀察經時之固結狀態。固結試驗之結果如表4所示。試樣 在經過規定時間之荷重後開封，用1 6網目之篩子輕輕過 篩，測定篩網上殘留量。篩網上殘留量為1 〇重量％以下者 以〇表示，為10至5〇重量％者以△表示，為50重量％以 上者以X表示。 表4

剛製造者 72小時後 144小時後 實施例1 〇 〇 〇 實施例2 〇 〇 〇 比較例1 δ Δ X

[試驗例7] 分別於l〇〇〇mL之燒杯中加水400mL(20°C )，於攪拌 下分別投入實施例2及比較例1至3之各製劑1 2〇g，測定 完全溶解所需之時間。測定結果如表5所示。 21 314776 200413029

[試驗例8 ] 製 從實施例2、實施例3、比較例丨及比較例2所得各采 劑中分別取樣20g，加入氯仿20ml，_鉍括知、θ人于〇不 半工輕振動混合後採添 上清液。同樣地從各製劑取樣2 0 g，振動5八 J 刀逢里，加入氯 仿20ml，輕輕振動混合後採取上清液。夂 σ式枚之濁度試裰 以使用JIS Κ 0101「工業用水試驗方法山 」爻π領土標準液 時為基準來進行。以經由振動所產生之外 土〈倣粉末量之差作角 振動前後之濁度差進行評估。其結果如矣^ ^ ”” ^ 禾如表6所示，本發 所獲得之製劑與比較例相比較，所得微粉末之旦車六」 且即使經過如振動之物理施力亦很難受到影變。 所 表6

使用如上述之熔合狀態之包覆劑包覆之製劑之各成 組成如表1、表2所示，係與理論值非常接近之組成之令 劑，由此可知本發明之透析用固態製劑的各成分含量具a 充分之均一性。又，安定性試驗之結果如表3所示，為, 3]4776 22 200413029 越之製劑 期保存之 示，粉末 【發明之 本發 覆層包覆 解質利用 法所製造 之製劑因 保存安定 發生粉塵 與以往者 尤其 造方法相 糖分解、 雜之操作 。如表4所 製劑。又， 飛揚極少’ 效果】 明之固態製 之造粒物， 葡萄糖之水 之包覆膜或 表面較緻密 性優越，尤 ，溶解速度 比較，效果 是根據本發 比，由於不 著色之危險 ’因此可獲 不，固結 如表5所 為操作容 劑為母粒 與其他例 溶液噴霧 如第3圖 ，因此不 其是流動 快，在醫 非常良好 明固態製 茜要'長時 性，同時 得成分含 試驗結果相當良好，為可長 示，溶解速度快。如表6所 易之製劑。 子用強固之呈熔合狀態之包 如採用氯化鈉、氯化鉀等電 而形成包覆膜之喷霧造粒方 所示之包覆膜相比，本發明 易受外在因素之影響，長期 性或耐固結性亦良好，不易 療現場之溶解操作之作業性 〇 劑之製造方法，與以往之製 間加熱，可避開造粒中葡萄 由於不需要粉碎、過篩等煩 量均一性優越之固態製劑。 【圖式簡單說明】 第1圖為乍看下在表 發明固能制、. r面次内4之粒子無法確認型之 心衣劑之斷面狀態所示之影像 層，2為母粒子。 為包. 2圖為於表面Ό料確純切在型之太菸明 怨製劑斷面妝能撕- 生之本^明 合層。 口口1^八為粒子，B為: 314776 23 200413029 第3圖為可看到無數粒子堆積之以往固態製劑斷面狀 態所示之影像圖。圖中，Γ為熔合層，2 ’為母粒子，C為 粒子。 第4圖為本發明中「熔合狀」之意義所示之影像圖。 第5圖為以往技術中「堆積狀」之意義所示之影像圖。 又，圖中，D為黏合劑。 第6圖為實施例1所獲得之固態透析劑之數位顯微鏡 照片（數位照片）。 第7圖為實施例1所獲得之固態透析劑之電子顯微鏡 照片（數位照片）。 第8圖為實施例1所獲得之固態透析劑之母粒子之元 素分析結果（數位操作型電子顯微鏡）。 第9圖為實施例1所獲得之固態透析劑之包覆層之元 素分析結果（數位操作型電子顯微鏡）。 第1 0圖為比較例1所獲得之固態透析劑之電子顯微鏡 照片（數位照片）。 1 包覆層 1， 炼合層 2 母粒子 2， 母粒子 A 粒子 B 容合層 C 粒子 D 黏合劑 24 314776

Claims (1)

1. 200413029 拾、申請專利範圍： 種a析用固怨製创，其特徵為：於含有氯化納、氣化 鉀、氯化鈣、氯化短η “ 鱗及乙酸鈉組成之電解質組成物、ΡΗ 調整劑及葡萄糖之 <透析用固態製劑中，由含有氣化鈉之 母粒子及含有葡萄♦ & 、， 和氣化鎂之包覆層所構成且包覆 層為熔合狀。 .如申凊專利範圍第1 加4 項之透析用固態製劑，其中，該製 Μ為顆粒狀或細粒狀者。 種石厌酸氫鈉透析用 A ^ ^ Q恶製劑，其特徵為：由含有如申 5月專利範圍第1項或笫7 τ5 Τ ., 昂2項之透析用固態製劑及含有碳 岐虱鈉之固態製劑所紐成。 人 4·如申請專利範圍第丨項 * ^ 、王罘3項任何一項之透析用固熊 衣劑，其中，該製劑之透、、曰 心 /rTf 9, ?, 遷供度（40°C、90%RH)係在 2.〇g / m · 24小時以下，且 ^ 取戈崔、土 '、、内於背面具有電極效果之層 之構造之防濕包材中者。 ㊆ 5 ·如申請專利範圍第1項至〜 製劑之製造方法，其特31員任何一項之透析用固態 錢之液溫為】5至50。(：:，丄包含將含有葡萄糖及氯化 含有1種以上選自氯化納水溶液在10至5°。。下添加至 葡萄糖之混合物中進行以㈣鉀、乙酸鈉、氯㈣及 6 .如由4 b D、造粒之工程。 々申睛專利範圍第5項之制 ^ ^ 衣k方法，其中，該水溶液之 ^度係為〇.〇01S2Pa · 3者 314776 25