KR20130105757A

KR20130105757A - 구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨을 포함하는 의약품의 제조 방법, 이러한 방법에 의해 제조된 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 중간체

Info

Publication number: KR20130105757A
Application number: KR1020137023315A
Authority: KR
Inventors: 하이준 수; 티에준 디아오
Original assignee: 페링 인터내셔널 센터 에스 에이
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-10-10
Publication date: 2013-09-25
Also published as: SI2207526T1; AU2008309287B2; US8481083B2; WO2009047633A2; DK2207526T3; ES2659716T3; RU2473332C2; KR101330096B1; HUE038174T2; BRPI0818541B8; JP5654873B2; TWI418352B; CN101820859A; PL2207526T3; KR101381263B1; IL204500A; AU2008309287A1; BRPI0818541A2; WO2009047633A3; MX2010003588A

Abstract

구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨, 및 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법; 생성물, 중간 생성물 및 그의 용도.

Description

구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨을 포함하는 의약품의 제조 방법, 이러한 방법에 의해 제조된 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 중간체 {PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF A PHARMACEUTICAL PRODUCT COMPRISING CITRIC ACID, MAGNESIUM OXIDE, POTASSIUM BICARBONATE AND SODIUM PICOSULFATE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING GRANULES OBTAINED BY SUCH PROCESS AND INTERMEDIATE}

본 발명은 의약품의 개선된 제조 방법, 이로부터 제조된 의약품 및 중간 제품에 관한 것이다.

X 레이 검사, 내시경 또는 수술 전의 장 세척에 사용되는 의약품이 피콜락스(PICOLAX™)라는 상표로 현재 시판되고 있다. 이 의약품은 투여시 (수중) 용액 상태로 되는 백색 분말이다. 투여가 용이한 강력 완하제일 필요가 있다. 이 의약품은 피코황산나트륨 (PS), 자극성 완하제; 및 용액 중에 함께 혼합되어, 분말성 하제 효능을 가진 삼투성 완하제인 구연산 마그네슘을 형성하는 무수 구연산 (CA) 및 산화 마그네슘 (MgO, 경질)을 포함한다

경구 투여 형태는 과립제이다. 본 명세서에서 용어 과립제(들)는 성긴 입자 (예를 들어, "경구 투여용 분말"로 당해 분야에 공지되어 있는 분말 형태의 성긴 입자를 포함하여, 분말로 통칭되는 입자들)을 포함한다. 이 제품은 구연산 (예컨대, 무수 구연산 또는 함수 구연산), 산화 마그네슘 (예컨대, 경질 산화 마그네슘), 중탄산칼륨 (KHCO₃), 피코황산나트륨 (NaPIC), 사카린 나트륨, 및 오렌지 향료의 6가지 원료의 물리적 혼합물이다. 본 명세서에서 "경질" 산화 마그네슘은 15g이 75 내지 180ml을 차지하거나, 예를 들어, 15g이 150ml의 부피를 차지하는 등의 겉보기 용적(apparent volume)을 가진다.

피콜락스™의 공지된 제조 방법은 다음 단계를 포함한다. 산화 마그네슘 및 구연산을 혼합하여 이들의 과립을 제조한다 ("1차 믹스"로 알려져 있음). 또 다른 단계로는, 중탄산칼륨, 피코황산나트륨 및 물을 혼합 또는 조합하여 습윤 "프리믹스(pre-mix)"를 제조한 후, 건조시킨다. 추가 단계로, 향료 성분인 오렌지 향료 및 사카린 나트륨을 상기 프리믹스 및 1차 믹스와 혼합한다, 이 공지된 방법은 다음과 같은 몇 가지 문제점을 가지고 있다.

우선, 혼합 공정으로 인해 최종 및 중간 생성물이 불균질한 문제점이 발생할 수 있다. 일 측면에서 본 명세서에서 사용되는 용어 "불균질성(inhomogeneity)" 및 "균질성의 결여"는, 예를 들어 최종 생성물 내 활성 물질, 즉, 피코황산나트륨의 농도가 균일하지 못하다는 것을 의미한다. 또한 이것은 물리적 및 형태적 성질, 예를 들어, 중간 생성 및/또는 최종 생성 과립의 입자 크기(직경) 또는 입자 크기 범위 또는 분포가 균등하지 못하다는 것을 의미한다. 중간 생성 과립은 예컨대, 1차 믹스 과립 또는 프리-믹스 과립이다.

균질성은 최종 생성물의 품질과 성능을 확인하는 결정적인 인자 중 적어도 하나인 것으로 생각되며, 제품 균질성 (및 불균질성)은 혼합 공정과 관련이 있는 것으로 인식된다. 따라서 공지된 공정의 제1 단계에서, (두 물질의 밀도차 등으로 인하여) 구연산 및 산화 마그네슘 입자 간 결합력 또는 응집력이 낮기 때문에, 과립 크기와 분포 간에는 차이가 있을 수 있다 (즉, 불균질성이 생길 수 있다). 또한 산화 마그네슘은 (구연산과 혼합하기보다는) 혼합 용기, 혼합날 등에 잔류한다. 따라서 공지된 공정에서는 혼합 공정 중 손실량을 보상하기 위하여 추가의 산화 마그네슘 ("과잉량")이 원료에 포함된다. 과잉량은 통상 10%를 초과한다. 이것은 장기간 경제적인 손실을 초래하고, 과량의 생성물이 제조되는 문제가 있다. 또한 긴 가공 시간을 수반하여, 가공 중 과량의 유해 먼지가 발생할 수도 있다.

프리믹스 단계에서, 과립 매질인 물 중 일부 중탄산칼륨의 용해 및 혼합시 입자의 물리적 분해 (스매싱(smashing))로 인하여, 생성된 과립의 균질성이 부족할 수 있다. 이것은 최종 생성물에 해로운 영향을 미칠 수 있다. 또한 (일반적으로 15 내지 24시간이 소요되는) 이러한 공정 단계를 완료하기 위해서는, 긴 가공 시간과 다양한 단계가 요구된다.

따라서 더욱 개선된 제조 공정을 개발할 필요가 있다.

본 출원은 선행 기술이 가지고 있는 문제점들의 일부 또는 전부를 경감시킬 수 있는 방법, 예컨대, 개선된 생성물을 제공하고/제공하거나 제조 시간을 현저히 감소시키는 방법을 개발하였다.

따라서 본 발명에 따르면, 하기 단계를 포함하는, 구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨, 및 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.

a) 구연산 및 산화 마그네슘을 건조 혼합하는 단계;

b) 피코황산나트륨 용액을 중탄산칼륨에 적용(예컨대, 분무)하는 단계; 및 상기 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨을 건조하는 단계; 및

c) 상기 단계 a)의 생성물 중 적어도 일부를 상기 단계 b)의 생성물 중 적어도 일부와, 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료와 함께 혼합하는 단계.

일 예로, 상기 방법은 d) 상기 단계 c)의 생성물을, 구연산 및 산화 마그네슘을 건조 혼합하여 생성된 혼합물 [예컨대, 상기 단계 a)에서 정의된 공정의 잔류 생성물 중 일부 또는 전부]; 및/또는 피코황산나트륨 용액을 중탄산칼륨에 적용(예컨대, 분무)하고 상기 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨을 건조하여 생성된 생성물 [예컨대, 상기 단계 b)에서 정의된 공정의 잔류 생성물 중 일부 또는 전부]의 추가량과 혼합하는 단계를 추가로 포함한다.

따라서 일 예로, 하기 단계를 포함하는, 구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨, 및 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.

a) 구연산 및 산화 마그네슘을 건조 혼합하는 단계;

b) 피코황산나트륨 용액을 중탄산칼륨에 적용(예컨대, 분무)하는 단계; 및 상기 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨을 건조하는 단계;

c) 상기 단계 a)의 생성물 중 적어도 일부를 상기 단계 b)의 생성물 중 적어도 일부와, 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료와 함께 혼합하는 단계; 및

d) 상기 단계 c)의 생성물을, 상기 단계 a)에서 정의된 공정의 잔류 생성물 중 일부 또는 전부; 및/또는 상기 단계 b)에서 정의된 공정의 잔류 생성물 중 일부 또는 전부와 혼합하는 단계.

구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨, 및 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물은 과립 형태일 수 있다. 이 과립(들)은 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm의 입자 크기(직경) 범위 또는 분포를 가질 수 있다. 약제학적 조성물은 예컨대, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm의 입자 크기(직경) 범위 또는 분포를 가지는 과립제일 수 있다.

본 명세서에서, 용어 직경은, 기술된 임의의 입자 및 과립이 구형임을 의미하도록 의도된 것은 아닌 것으로 이해될 것이다. 첨부된 도면에서 명확한 바와 같이, 과립은 예를 들어 길쭉한 구(타원체) 형태의 표면이 울퉁불퉁한 구일 수 있다. 본 명세서에서 용어 크기(직경)은 과립의 (예컨대, 구형, 울퉁불퉁한 구형, 길쭉한 구형, 타원형) 한쪽에서 다른 쪽으로 중심을 관통하는 직선의 최단 거리를 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명에 따른 추가 예로서, 구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨, 및 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물을 포함하는, 과립 또는 과립들 또는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 X 레이 검사, 내시경 또는 수술 전의 장 세척에 사용될 수 있다. 과립(들)은 입자 크기(직경) 범위 또는 분포가 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm일 수 있다.

상기 과립(들) 또는 약제학적 조성물은 일회용 봉지에 조제될 수 있다.

최종 생성 과립(들) 또는 약제학적 조성물 내 활성 성분인 피코황산나트륨의 함량균일성(uniformity of content)은 평균값이 약 0.0559 중량% 내지 0.068 중량% (피콜락스™ 16.1 g을 기준으로 9.0 - 11.0 mg/dose)일 수 있다.

본 발명에 따른 추가 예로서 본 명세서에 기재된 구연산 및 산화 마그네슘의 (1차) 과립(예컨대, 구연산 코어 상에 코팅된 산화 마그네슘층을 포함하는, 구연산 및 산화 마그네슘 함유 과립)을 포함하는 제1 조성물; 및 본 명세서에 기재된 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨의 (2차) 과립(예컨대, 구연산 코어 상에 코팅된 산화 마그네슘층을 포함하는, 구연산 및 산화 마그네슘 함유 과립)을 포함하는 제2 조성물; 및 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물의 과립을 포함하는 약제학적 제제 또는 약제학적 조성물이 제공된다. 생성 과립(들)의 입자 크기(직경)는 약 100 내지 약 900 μm 범위이다. 생성 과립(들)은 피코황산나트륨의 함량 균일성 평균값이 약 0.0559 중량% 내지 0.068 중량%일 수 있다.

본 발명의 방법은 적용(예컨대, 분무) 단계 이전에, 적절한 크기 및/또는 크기 분포, 예컨대, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm의 입자 크기(직경)를 가진 중탄산칼륨을 얻기 위한 단계 또는 분리 단계(예컨대, 체질(sieving) 등의 처리 단계)를 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 산화 마그네슘과의 혼합 단계 이전에, 적절한 크기 및/또는 크기 분포, 예컨대, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm의 입자 크기(직경)를 가진 구연산을 얻기 위한 단계 또는 분리 단계(예컨대, 체질 등의 처리 단계)를 포함할 수 있다.

또한 본 발명은 밀도가 현저히 다른 화합물들의 균질 혼합물을 형성하기 위한 수단(예컨대, 다차원 혼합기(multi-dimension blender) 또는 삼차원 혼합기(three-dimensional blender))을 이용하여, 구연산 및 산화 마그네슘 (예컨대, 경질 산화 마그네슘)을 건조 혼합하는 단계를 포함하는, 구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨, 및 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법 (및/또는 구연산 및 산화 마그네슘을 포함하는 조성물의 제조 방법)을 제공한다. 상기 수단으로서 삼차원 운동(예컨대, 폴 스카츠 식(Paul Schatz principle)으로 공지되어 있음)을 이용하여 혼합할 수 있다. 또한 이 수단은 8자 모양 움직임을 회전 움직임과 결합시킨 삼차원 운동을 이용하여, 혼합기 내의 물질이 리드미컬하게 진동하면서 움직이게끔 할 수 있다. 상기 수단에 의해 구연산과 산화 마그네슘 간의 응집 과정이 개선될 수 있다. 이 수단(예컨대, 다차원 혼합기 또는 삼차원 혼합기)은 혼합 중에는 밀폐되어, 먼지나 오염을 방지할 수 있다. 상기 수단(예컨대, 다차원 혼합기 또는 삼차원 혼합기)으로서, (통상의 자전공전식 혼합기(planetary mixer)의 경우처럼) 용기 내 날이나 주걱을 이용하기보다는 혼합 용기가 삼차원적 운동으로 움직이거나 진동하도록 (즉, 회전하도록) 혼합할 수 있다. 삼차원적 운동으로 인해, 일반적인 혼합 기술과 관련하여, 예컨대 날 또는 주걱과 혼합 용기면 사이의 마찰력에 의해 유발되는, 입자 손실 (및 생성물의 일정치 않는 크기)를 감소시킬 수 있다.

구연산은, 산화 마그네슘을 첨가하기 전에, 하나의 배치 내에 있는, 밀도가 현저히 다른 화합물들의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물을 형성하기 위한 수단(예컨대, 다차원 혼합기 또는 삼차원 혼합기)에 로딩할 수 있다. 각 배치에 첨가하는 중에 혼합하면서, 산화 마그네슘을 예컨대, 2개 내지 6개, 예컨대, 4개의 배치에 첨가할 수 있다. 각 배치에 MgO를 첨가하는 중에 혼합하면서, 작은 배치 내의 MgO를 구연산 전체량에 가하면, 구연산과 산화 마그네슘 간의 응집성 및/또는 생성 혼합물의 균질성이 개선되고/개선되거나 MgO의 손실이 감소될 수 있다.

상기 방법은 산화 마그네슘과의 혼합 단계 이전에, 적절한 크기 및/또는 크기 분포, 예컨대, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm의 입자 크기(직경)를 가진 구연산을 얻기 위한 단계 또는 분리 단계(예컨대, 체질 등의 처리 단계)를 포함할 수 있다. 이 방법은 예를 들어, 선택적으로 적절한 크기(직경)및/또는 크기 분포를 가진 생성 조성물/과립을 얻기 위한, 하나 이상의 분리 단계(예컨대, 체질)를 포함한다.

(생성) 조성물/과립은, 프리믹스의 입자 크기 또는 입자 크기 분포 또는 중탄산칼륨 상에 피코황산나트륨를 적용(예컨대, 분무)하고 건조하는 단계의 생성물과 호환가능한 입자 크기(직경) 및/또는 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다.

본 발명의 추가 실시예에 따르면, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm의 입자 크기 분포를 가진, 구연산 및 산화 마그네슘의 과립 (예컨대, 응집 입자를 가진 과립)이 제공된다. 상기 과립은, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm 범위의 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 85%를 초과, 예를 들어 90%를 초과, 예를 들어 92%를 초과하는, 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다. 상기 과립은, 약 850 μm를 초과하는 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만; 및/또는 약 250 μm 미만인 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만인, 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다. 상기 과립은, 약 875 μm를 초과하는 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만; 및/또는 약 150 μm 미만인 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만인, 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다. 또한 과립은, 약 900 μm를 초과하는 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만; 및/또는 약 100 μm 미만인 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만인, 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다. 과립은 입자 크기(직경)이 예를 들어, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm 범위일 수 있다. 과립은, 중탄산칼륨 상에 피코황산나트륨 용액을 적용(예컨대, 분무)하고; 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨을 건조하는 단계(예컨대, 단계 b)의 생성물과 혼합하여 호환가능한 크기 또는 크기 분포를 가질 수 있다. 상기 과립은 구연산 상에 코팅된 산화 마그네슘층을 포함할 수 있다.

본 발명의 추가 실시예에 따르면, 구연산 코어 상에 코팅된 산화 마그네슘층을 포함하는 구연산 및 산화 마그네슘 함유 과립을 포함하는, 조성물이 제공된다. 산화 마그네슘층의 두께는 2 내지 15 μm, 예를 들어 5 내지 10 μm일 수 있다. 과립은 가장 넓은 지점에서의 넓이가 [즉, 과립의 (예컨대, 구형, 울퉁불퉁한 구형 등) 한쪽에서 다른 쪽으로 중심을 관통하는 직선의 최장 거리] 450 내지 800 μm일 수 있다.

추가 실시예로서, 본 발명은, 중탄산칼륨 상에 피코황산나트륨 용액을 적용(예컨대, 분무)하고; 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨을 건조하는 단계를 포함하는, 구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨, 및 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법 (및/또는 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨을 포함하는 조성물의 제조 방법)을 제공한다.

중탄산칼륨은 입자 크기(직경)가 예를 들어, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm 범위일 수 있다. 상기 방법은 적절한 크기 및/또는 크기 분포, 예컨대, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm의 입자 크기(직경)를 가진 중탄산칼륨을 얻기 위한 단계 또는 분리 단계(예컨대, 체질(sieving))를 포함할 수 있다.

피코황산나트륨은 수용액 상태일 수 있다. 용액 중 피코황산나트륨:물의 중량비는 1:1 내지 1:3, 예를 들어 1:1.3 내지 1:2.5, 예를 들어 약 1:1.5 내지 1:2일 수 있다. 피코황산나트륨 용액, 예컨대, 수용액은 1 내지 20 ml/min, 바람직하게는 10 내지 12 ml/min의 속도로 적용(예컨대, 분무)될 수 있다.

일 예로 피코황산나트륨은 수용액 상태이다. 이 용액, 예컨대, 수용액은 예컨대, 중탄산칼륨의 과립 또는 입자 표면에 적용(예컨대, 분무)될 수 있다. 이 용액, 예컨대, 수용액은 미세액적(micro-liquid drop)으로 적용(예컨대, 분무)될 수 있다.

중탄산칼륨은 (예컨대, 중탄산칼륨 상에 피코황산나트륨 용액을 적용(예컨대, 분무)하기 이전에) 예컨대, 30℃ 내지 100℃, 예컨대, 3O℃ 내지 7O℃, 예컨대, 30℃ 내지 50℃의 온도로 예열할 수 있다. 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨은 예컨대, 30°내지 100℃, 예컨대, 3O ℃ 내지 7O℃, 예컨대, 3O ℃ 내지 50℃, 예를 들어 45℃의 온도에서 건조할 수 있다. 건조는, 온 또는 열 공기 (예컨대, 30°내지 10O℃, 예컨대, 30 ℃ 내지 7O℃, 예컨대, 30 ℃ 내지 5O℃ 온도)를 이용하여[예컨대, 분출 등을 적용하여], 수행될 수 있다. 건조는 적용(예컨대, 분무) 중에, 및/또는 적용(예컨대, 분무) 직후나 실질적으로 적용 직후에 이루어질 수 있다. 피코황산나트륨 용액은 1회 이상 (예컨대, 2, 3, 4회 이상) 적용(예컨대, 분무)할 수 있고, 각각의 (분무) 적용 중에, 또는 적용 직후나 실질적으로 적용 직후에, 피코황산나트륨과 중탄산칼륨을 건조할 수 있다.

적용(예컨대, 분무) 및 건조는 예컨대, 텀블 코팅기 또는 당업자에게 공지된 다른 코팅기(예컨대, 유동층 코팅기)에서 수행될 수 있다.

따라서 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨의 적용(예컨대, 분무) 및 건조는, 둘 이상의 분리된 (혼합, 건조) 단계 및/또는 둘 이상의 분리된 기기를 필요로 하지 않고, 동일한 코팅기를 이용하여 일단계로 완료될 수 있다.

상기 방법은 자동 조절될 수 있다. 따라서 수동 조작을 회피하여, 총 제조 시간을 감축할 수 있다.

본 방법은 적절한 크기 및/또는 크기 분포, 예컨대, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm의 입자 크기(직경)를 가진 생성물을 얻기 위한 단계 또는 분리 단계(예컨대, 체질(sieving))를 포함할 수 있다.

중탄산칼륨 및 피코황산나트륨을 포함하는 (생성) 조성물은, 1차 믹스의 입자 크기 또는 입자 크기 분포 또는 구연산 및 산화 마그네슘을 건조 혼합하는 단계의 생성물과 호환가능한 입자 크기(직경) 및/또는 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다. 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨을 포함하는 (생성) 조성물은, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm 범위의 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 85%를 초과, 예를 들어 90%를 초과, 예를 들어 92%를 초과하는, 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다. 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨을 포함하는 (생성) 조성물은, 약 850 μm를 초과하는 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만; 및/또는 약 250 μm 미만인 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만인, 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다. 상기 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨을 포함하는 (생성) 조성물은, 약 875 μm를 초과하는 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만; 및/또는 약 150 μm 미만인 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만인, 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다. 또한 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨을 포함하는 (생성) 조성물은, 약 900 μm를 초과하는 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만; 및/또는 약 100 μm 미만인 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만인, 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다. 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨을 포함하는 (생성) 조성물은, 입자 크기(직경) 범위 또는 분포가 예를 들어, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm일 수 있다.

중탄산칼륨 상에 피코황산나트륨 용액을 적용(예컨대, 분무)하고 건조하여 형성된, 생성물 또는 조성물은 개선된 균질성을 보유하는 과립 또는 입자 형태일 수 있다.

본 발명의 추가 실시예에 따르면, 중탄산칼륨 코어 상에 코팅된 피코황산나트륨 층을 포함하는 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨 함유 과립을 포함하는, 조성물이 제공된다. 이 과립은 예컨대, 실질적으로 타원형 [예컨대, 길쭉한 구 형태(예컨대, 도 2 참조)]일 수 있다. 과립은 실질적인 타원형으로, 과립의 한쪽에서 다른 쪽으로 중심을 관통하는 직선의 최단 거리가 100 내지 500 μm (예컨대, 200 내지 400 μm)이고/이거나; 과립의 한쪽 (말단)에서 다른 쪽으로 중심을 관통하는 직선의 최장 거리가 500 내지 900 μm (예컨대, 550 내지 750 μm)일 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에 따르면, 입자 크기(직경) 범위 또는 분포가 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm인, 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨의 프리믹스 과립이 제공된다.

본 발명의 다른 실시예에 따르면, 중탄산칼륨 상에 코팅된 피코황산나트륨 층을 포함하는 과립 또는 과립들이 제공된다. 과립은, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm 범위의 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 85%를 초과, 예를 들어 90%를 초과, 예를 들어 92%를 초과하는, 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다. 상기 과립은, 약 850 μm를 초과하는 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만; 및/또는 약 250 μm 미만인 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만인, 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다. 상기 과립은, 약 875 μm를 초과하는 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만; 및/또는 약 150 μm 미만인 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만인, 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다. 또한 과립은, 약 900 μm를 초과하는 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만; 및/또는 약 100 μm 미만인 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만인, 입자 크기(직경) 분포를 가질 수 있다. 과립은 입자 크기(직경)이 예를 들어, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm 범위일 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 프리믹스 과립은, 최종 생성물의 균질성에 기여하도록, 피코황산나트륨의 함량균일성(mg/dose)을 가질 수 있다. 본 발명은, 최종 생성 과립(들) 또는 (전술한) 약제학적 조성물의 함량균일성과 상응하는, 특정 피코황산나트륨의 함량균일성(mg/dose)과, 약 100 내지 약 900 μm, 예컨대, 약 150 내지 875 μm, 예컨대, 약 250 내지 약 850 μm 범위의 입자 크기(직경)를 갖는, 과립 형태의 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨 함유 중간체 조성물 또는 프리믹스를 제공할 수 있다.

본 명세서에서 각 방법의 단계들은, 단지 명확하게 하기 위해, 단계 a), b), c) 등으로 지칭된 것이며, 단계의 순서와 관련된 표현이나 암묵적 요건으로 이해되어서는 안 될 것이다. 따라서 예를 들어, 단계 a)의 과정은 단계 b) 이전, 이후 또는 실질적으로 동시에 완료될 수 있다.

발명의 상세한 설명

이하에서 본 발명은 하기 실시예 및 첨부된 도면을 참조하여 더욱 상세히 설명될 것이다.

제품 피콜락스™는 다음의 6가지 원료의 물리적 혼합물이다: 구연산 (무수), 산화 마그네슘, 경질 중탄산칼륨 (KHCO3), 피코황산나트륨, 사카린 나트륨, 및 오렌지 향료.

전술한 바와 같이, 피콜락스™의 공지된 제조 방법의 제1 단계에서, 산화 마그네슘 및 구연산을 포함하는 "1차 믹스"를 우선 제조한다. 혼합 공정 중 손실량을 보상하기 위하여, 추가의 산화 마그네슘 ("과잉량")을 공급 원료의 일부로서 정량한다. 제2 단계에서, 중탄산칼륨, 피코황산나트륨 및 물을 혼합 또는 조합하여 "프리믹스(pre-mix)"를 제조한다. 그 후 프리믹스 과립을 건조시킨다. 제3 단계에서, 향료 성분인 오렌지 향료 및 사카린 나트륨을 상기 프리믹스 및 1차 믹스와 혼합한다,

본 발명에 따른 일 실시예로서, 상기 방법은 또한 몇 가지 단계를 필요로 한다.

1차 믹스( Primary Mix )

선행 기술의 방법에서는, 구연산 및 산화 마그네슘 입자 간 결합력 또는 응집력이 낮기 때문에, 과립 크기와 분포 간에는 차이가 발견되었다. 선행 기술에 통상 사용되는, 텀블 혼합기 또는 자전공전식(planetary) 건조 혼합기는, 2가지 성분의 분리와 미세 원료 예를 들어, 산화 마그네슘의 손실을 초래하는 것으로 생각된다. 공지된 방법을 사용하려면, 통상 10%를 초과하는 추가의 산화 마그네슘 ("과잉량")을 정기적으로 보상할 필요가 있는데, 이것은 장기간 경제적인 손실을 초래하고, 과량의 생성물이 제조되는 문제가 있다. 또한 긴 가공 시간을 수반하며, 혼합 중 상당한 양의 유해 MgO가 발생할 수도 있다. 따라서 선행 기술의 방법에 의하면 장 세척에 이용되기 어렵고/어렵거나 생성된 과립/입자 크기 및 분포의 조절이 힘들 수 있다.

본 발명의 단계는 구연산 (CA) 및 산화 마그네슘을 건조 혼합하여, "1차 믹스"를 제조하는 것을 포함한다. 선행 기술 방법과는 상이하게, 예컨대 다차원 혼합기 또는 삼차원 혼합기를 이용하여, 구연산 및 산화 마그네슘을 혼합함으로써, 응집성이 좋은 혼합물이 얻어질 수 있다. 과잉량을 사용할 필요성도 낮아진다. 삼차원 혼합기는 공지되어 있지만, 예컨대, Laval Lab Inc.(US) 제품을 이용할 수 있다. 8자 모양 움직임을 회전 움직임과 결합시킨 삼차원 운동(폴 스카츠 식으로 공지되어 있음)을 이용하여 혼합 용기가 이동하며, 그 결과 혼합기 내의 물질이 리드미컬하게 진동하면서 움직이게 된다. 이러한 움직임이 상이한 중량, 크기 및 유동성을 가진 분말 및 과립을 혼합시킬 수 있다.

다차원 혼합기는 (통상의 자전공전식 혼합기처럼) 기계적인 교반기를 이용하기보다는 날 없이 물리적인 힘을 이용하여 물질들을 혼합시킨다. 이것은 교반기인 날 또는 주걱과 혼합 용기면 사이의 마찰력에 의해 유발되는, 입자 손실 (및 생성물의 일정치 않는 크기)를 감소시킬 수 있다. 또한 최종 생성물의 균질성에 영향을 미치는 것으로 생각되는 입자 손실로 인한 먼지 및/또는 혼합 용기의 내부벽으로의 고착을 감소시킬 수 있다. 나아가 (교반기 없이) 매끈한 내부 표면만을 세척에 이용하기 때문에 세척이 더욱 용이해진다.

다차원 교반기 또는 삼차원 교반기의 이용으로, 회전 속도, 혼합 시간 및 물질 추가 빈도와 같은 조작상의 변수를 적절히 조절할 수 있다.

따라서 이러한 신규 방법은 선행 기술의 방법에서 부딪히게 되는 문제점들을 제거 또는 현저히 감소시키게 된다.

프리 믹스( Pre - Mix )

선행 기술 방법의 제2 단계에서는, 프리 믹스 제조 시, 피코황산나트륨을 중탄산칼륨과 습윤 혼합하였다. 습윤 혼합 중에는, 중탄산칼륨의 일부가 용해되고, 일부는 교반기에 의해 스매싱되었다; 이로 인해 건조 후 프리 믹스 중에 중탄산칼륨의 초미세 분말이 생성되었다. 그 결과 생성물의 균질성이 저하되는 것으로 여겨지는데, 그 이유는 지나치게 큰 입자 또는 과립은 피코황산나트륨을 거의 함유하지 않는 반면, 건조된 혼합물의 지나치게 미세한 입자 또는 과립은 피코황산나트륨을 너무 많이 함유하게 되어, 생성물의 균질성에 영향을 미치는 것으로 생각되기 때문이다. 공지된 방법에서는, 상당한 시간 동안 습윤 혼합물을 건조할 필요가 있다. 또한 공지된 방법은 생성물에 대한 오염 가능성을 수반하는 일부 수동 과정을 요하며, 조작자의 안전성에 관한 우려를 증대시킨다.

본 발명의 하나 이상의 실시예에 따르면, 본 방법은 피코황산나트륨 용액을 중탄산칼륨에 적용(예컨대, 분무)하고; 상기 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨을 건조하는 단계를 포함한다.

이러한 혼합 방법은 코팅 방법과 유사한 것으로 생각될 수 있다. 예컨대, 코팅 수준을 조절하기 위한 조작상의 변수를 적절히 조절하면서, 자동 텀블 코팅기를 이용하여 혼합/코팅 공정이 수행될 수 있다.

따라서 피코황산나트륨 용액(예컨대 수용액)이 중탄산칼륨 상에 분무되고; 상기 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨 (즉, 코팅된 프리 믹스 과립)은 동일한 장치에서 건조될 수 있다. 이로써 제조 시간이 현저히 감소될 수 있다; 예를 들어, [선행 기술 방법을 이용하면 약 15 내지 24 시간이 소요되는데 비해] 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨의 "프리 믹스"가 약 3 시간 내에 제조될 수 있다.

또한 본 발명자는 다음과 같이, 생성 과립의 불균질성이 현저히 감소될 수 있음을 발견하였다. 피코황산나트륨 용액은 KHCO₃ 과립 표면에 매우 균등하게 분무되고, 적용(예컨대, 분무) 직후에 건조되며, 미세 분말의 양이 감소될 수 있다. 예를 들어, 코팅 타입 공정 중에 입자/과립을 스매싱함으로써, 과립이 감소될 가능성이 더 적어지게 된다. 또한 코팅된 과립은 예컨대, 따뜻한 공기로 즉시 또는 실질적으로 즉시 건조되기 때문에, 미세 분말 및 먼지가 현저히 줄어들 수 있다.

그 이후에 본 발명의 방법은, 차후에 조합 (및 혼합)될 1차 믹스와의 밸런스를 맞추면서, 사카린 나트륨, 오렌지 향료, 1차 믹스의 일부분 및 프리 믹스를 혼합하여, 균질한 최종 벌크 생성물을 제공하는 단계를 포함한다.

따라서 본 발명은 혼합 공정의 하나 이상의 단계를 현저히 개선할 수 있다. 이로 인해 (예컨대, 활성 물질의 균일성 측면에서) 품질 및 재생산성이 개선된 더욱 효율적인 방법이 제공될 수 있다. 또한 물질의 오염 및/또는 손실의 가능성을 낮추고/낮추거나 수동 조작을 줄인 방법이 제공될 수 있다. 또한 제조 시간을 현저히 감소시킨 방법이 제공될 수 있다.

본 발명에 따른 방법은 1차 믹스 및 프리 믹스 혼합 단계에서의 중간 생성물, 및 최종 생성물의 균질성을 향상시킬 수 있다.

도 1은 본 발명의 실시예에 따른 구연산 및 산화 마그네슘의 1차 믹스 과립에 대한 SEM 사진 및 EDAX 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨의 프리 믹스 과립에 대한 SEM 사진 및 EDAX 분석 결과를 나타낸 것이다.

이하 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 상세히 설명될 것이다.

실시예 1 - 방법

중탄산칼륨을 스크린 크기가 250μm 및 600μm인 체로 걸러 낸다. 정량한 정제수에 피코황산나트륨을 용해시켜, 프리 믹스 단계용 피코황산나트륨 용액을 제조한다. (당해 분야에 공지된) 텀블 코팅기를 이용하여 피코황산나트륨 용액 및 중탄산칼륨을 과립화한다. 중탄산칼륨 과립을 코팅기에 채우고, 코팅기를 조작하면서 정량의 피코황산나트륨 용액을 과립 표면에 분무한다. 그 후 코팅된 입자를 따뜻한 공기로 건조시킨다. 코팅 공정 후, 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨의 조합물의 프리 믹스 건조 과립을 수득한다. 도 2는 본 방법에 따라 제조된 프리 믹스 과립에 대한 SEM 사진 및 EDAX 결과를 나타낸 것이다.

삼차원 건조 혼합기를 사용하여 산화 마그네슘 및 구연산을 혼합하여, 1차 믹스 과립을 형성한다. 구연산을 혼합기에 채우고, 경질 산화 마그네슘을 가한다. 혼합기 내 물질들을 통상의 방법을 이용하여 혼합한다. 도 1은 본 방법에 따라 제조된 1차 믹스 과립에 대한 SEM 사진 및 EDAX 결과를 나타낸 것이다.

오렌지 향료 및 사카린 나트륨을 프리 믹스 및 공지된 양의 1차 믹스와 함께 혼합하여 풍미를 지닌 혼합물을 형성한다. 그 후 이 혼합물을 1차 믹스와 밸런스를 맞추며 조합하고 혼합한다. 조합된 최종 혼합 분말을 공지된 방법으로, 은박 주머니에 넣고, 판지 상자에 포장한다.

당업자는 원하는 생성물의 양에 따라, (예를 들어, 대량 제조 시에) 사용되는 시약의 양을 용이하게 이해할 수 있다는 점에 유념한다.

실시예 2 - 제제

전술한 방법에 의해 하기 제제를 제조하였다.

각 은박 주머니는 다음 성분들을 포함한다.

시약	실시예 2a	실시예 2b (16.1g 주머니)	실시예 2c
피코황산나트륨	9mg	10mg	11mg
탄산수소칼륨	0.45g	0.5g	0.55g
경질 산화 마그네슘	3.15g	3.5g	3.85g
구연산	10.8g	12g	13.2
사카린 나트륨	54mg	60mg	66mg
오렌지 향료*	54mg	60mg	66mg

* 부틸레이티드 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole)을 포함하는, 천연 스프레이 건조 오렌지 향료

실시예 3 - SEM 사진 및 EDAX 분석 결과

중국 쑨이센(Sun Yat-sen) 대학 기기 분석 및 연구 센터의 전자현미경 실험실에서 SEM 및 EDAX 사진을 촬영하였다.

도 1은 본 발명의 실시예 1의 방법에 따른 구연산 및 산화 마그네슘의 1차 믹스 과립에 대한 SEM 사진 및 EDAX 분석 결과를 나타낸 것이다.

이들 사진은, 성분 MgO가 과립의 외피에서 발견되었음을 보여준다. 흑백 사진(전자 이미지 1)은 과립의 코어와 외피를 나타내기 위해 단면이 절단된, 울퉁불퉁한 구형을 보여준다. 다른 사진(Mg Ka 1_2)은 성분 Mg의 위치(밝고 흰 점)를 보여준다. 2개의 사진을 비교해 보면, 과립의 코어는 성분 MgO를 거의 가지고 있지 않은 반면(EDAX에 대한 제조 방법에서 시료를 절단하는 동안 오염으로 인해 극미량이 됨) 외피는 과량의 MgO를 포함한다는 점이, 절단 부분에서 명백히 드러났다. 합 스펙트럼(Sum Spectrum)은 과립 표면 (절단면 및 외피)의 성분 MgO의 합을 보여준다.

또한 흑백 사진은 과립이 구연산의 결정성 코어 및 MgO의 백색 외피를 가진다는 것을 명백히 보여준다. 흑백 사진으로부터 (예를 들어, 자를 이용하여) 계산하면, MgO 외피의 층 두께는 5-10 μm이다.

도 2는 본 발명의 실시예 1의 방법에 따른 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨의 프리 믹스 과립에 대한 SEM 사진 및 EDAX 분석 결과를 나타낸 것이다.

이 도면은 성분 S(즉, 피코황산나트륨)가 외피 상에, 성분 K(즉, 중탄산칼륨)가 코어 상에 발견되었음을 분명히 보여준다. 흑백 사진 (전자 이미지 1)은 과립의 코어와 외피를 나타내기 위해 단면이 절단된, 프리 믹스 과립을 보여준다. 사진 S Ka 1은 과립 상의 성분 S의 위치 (점)를 보여준다. 이것은, 대부분의 성분 S가 외피를 차지하고; 절단면 상의 소량의 성분 S가 EDAX를 위한 시료 제조 과정 중 절단 작업으로 인해, 오염되었음을 분명히 보여준다. 사진 K Ka 1는 과립 상/안의 성분 K의 위치(점)을 보여준다; 이로부터, 절단면(과립의 코어)이 외피보다 성분 K를 더 많이 가지고 있음을 알 수 있다. K Ka 1 및 S Ka 1으로부터, 외피가 성분 K 및 S 모두를 포함하고 있다는 것이 확인되었으며, 이것은 피코황산나트륨의 층이 매우 얇다는 것을 의미한다 (프리 믹스 제제에 따르면 피코황산나트륨층의 양은 단지 2%로 극히 소량임). 흑백 사진은 과립이 중탄산칼륨의 (결정성) 코어 및 피코황산나트륨의 (백색) 외피를 가지고 있음을 명백히 보여준다. 과립은 실질적으로 타원형으로 형성될 수 있다.

Claims

피코황산나트륨 용액을 중탄산칼륨에 적용(예컨대, 분무)하는 단계; 및 상기 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨을 건조하는 단계를 포함하는,
구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨, 및 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
피코황산나트륨 용액을 중탄산칼륨에 적용(예컨대, 분무)하는 단계; 및 상기 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨을 건조하는 단계를 포함하는,
중탄산칼륨 및 피코황산나트륨을 포함하는 조성물의 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 중탄산칼륨은 입자 크기(직경) 범위가 약 100 μm 내지 약 900 μm인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중탄산칼륨에 피코황산나트륨 용액을 적용(예컨대, 분무)하기 이전에, 중탄산칼륨을 예열하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨은 30°내지 100℃의 온도에서 건조하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
건조는 적용(예컨대, 분무) 중에, 및/또는 적용(예컨대, 분무) 직후나 실질적으로 적용 직후에 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
피코황산나트륨 용액은 2회 이상 적용하며, 각각의 적용 중에, 또는 적용 직후나 실질적으로 적용 직후에, 피코황산나트륨과 중탄산칼륨을 건조하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
중탄산칼륨에 피코황산나트륨 용액을 적용(예컨대, 분무)하고 건조하여 형성된, 생성물 또는 조성물은 과립 또는 입자 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서,
상기 과립 또는 입자는, 약 100 내지 약 900 μm 범위의 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 85%를 초과하는, 입자 크기(직경) 분포를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 과립 또는 입자는, 약 900 μm를 초과하는 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만; 및/또는 약 100 μm 미만인 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만인, 입자 크기(직경) 분포를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피코황산나트륨은 수용액 상태인 것을 특징으로 하는 방법.
제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 형성된, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨 함유 조성물.
입자 크기(직경) 범위 또는 분포가 약 100 μm 내지 약 900 μm인, 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨의 과립 함유 조성물.
피코황산나트륨 및 중탄산칼륨 함유 과립을 포함하는 조성물로서,
상기 과립은 중탄산칼륨의 코어 상에 코팅된 피코황산나트륨 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제14항에 있어서,
상기 과립은, 약 100 내지 약 900 μm 범위의 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 85%를 초과하는, 입자 크기(직경) 분포를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제14항 또는 제15항에 있어서,
상기 과립은, 약 900 μm를 초과하는 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만; 및/또는 약 100 μm 미만인 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만인, 입자 크기(직경) 분포를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
밀도가 현저히 다른 화합물들의 균질 혼합물을 형성하기 위한 수단을 이용하여, 구연산 및 산화 마그네슘을 건조 혼합하는 단계를 포함하는,
구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨, 및 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
밀도가 현저히 다른 화합물들의 균질 혼합물을 형성하기 위한 수단을 이용하여, 구연산 및 산화 마그네슘을 건조 혼합하는 단계를 포함하는,
구연산 및 산화 마그네슘 함유 조성물을 제조하는 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서,
상기 밀도가 현저히 다른 화합물들의 균질 혼합물을 형성하기 위한 수단이 다차원 혼합기(multi-dimension blender) 또는 삼차원 혼합기(three-dimensional blender)인 것을 특징으로 하는 방법.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수단에 의해 구연산과 산화 마그네슘 간의 응집 과정이 개선될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 구연산은, 산화 마그네슘을 첨가하기 전에, 하나의 배치 내에 있는, 밀도가 현저히 다른 화합물들의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물을 형성하기 위한 수단에 로딩하는 것을 특징으로 하는 방법.
제21항에 있어서,
각 배치에 첨가하는 중에 혼합하면서, 배치중 하나의 구연산 배치에 산화 마그네슘을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
구연산은 입자 크기(직경) 범위가 약 100 μm 내지 약 900 μm인 것을 특징으로 하는 방법.
구연산 및 산화 마그네슘의 응집 입자인 과립을 포함하는, 조성물.
구연산 및 산화 마그네슘 함유 과립을 포함하는 조성물로서,
상기 과립은 구연산 코어 상에 코팅된 산화 마그네슘 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제25항에 있어서,
상기 산화 마그네슘 층의 두께가 2 내지 15 μm인 것을 특징으로 하는 조성물.
제25항 또는 제26항에 있어서,
상기 산화 마그네슘 층의 두께가 5 내지 10 μm인 것을 특징으로 하는 조성물.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 과립은 가장 넓은 지점에서의 넓이가 450 내지 800 μm인 것을 특징으로 하는 조성물.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 과립은 입자 크기(직경) 범위가 약 100 μm 내지 900 μm인 것을 특징으로 하는 조성물.
제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 과립은, 약 100 내지 약 900 μm 범위의 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 85%를 초과하는, 입자 크기(직경) 분포를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 과립은, 약 900 μm를 초과하는 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만; 및/또는 약 100 μm 미만인 입자 크기(직경)를 갖는 입자가 5% 미만인, 입자 크기(직경) 분포를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 형성된, 구연산 및 산화 마그네슘 함유 조성물.
a) 구연산 및 산화 마그네슘을 건조 혼합하는 단계;
b) 피코황산나트륨 용액을 중탄산칼륨에 적용(예컨대, 분무)하고; 상기 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨을 건조하는 단계; 및
c) 상기 단계 a)의 생성물 중 적어도 일부를 상기 단계 b)의 생성물 중 적어도 일부와, 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료와 함께 혼합하는 단계를 포함하는,
구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨, 및 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
제33항에 있어서,
상기 단계 (a)가 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서,
상기 단계 (b)가 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
d) 상기 단계 c)의 생성물을, 구연산 및 산화 마그네슘을 건조 혼합하여 형성된 혼합물; 및/또는 피코황산나트륨 용액을 중탄산칼륨에 적용(예컨대, 분무)하고 상기 피코황산나트륨 및 중탄산칼륨을 건조하여 형성된 생성물의 추가량과 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제36항에 있어서,
상기 구연산 및 산화 마그네슘의 혼합물의 추가량은, 상기 단계 a)의 생성물 중 일부 또는 전부를 포함하고/포함하거나 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제36항 또는 제37항에 있어서,
상기 피코황산나트륨 용액을 중탄산칼륨에 적용(예컨대, 분무)하고 건조하여 형성된 생성물의 추가량은, 상기 단계 b)의 생성물 중 일부 또는 전부를 포함하고/포함하거나 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨, 및 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물의 과립을 포함하는, 약제학적 제제 또는 조성물.
제39항에 있어서,
상기 과립(들)은 입자 크기(직경) 범위가 약 100 내지 약 900 μm인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제39항 또는 제40항에 있어서,
상기 과립(들)은 평균값 약 0.0559 중량% 내지 0.068 중량%의 피코황산나트륨의 함량균일성(uniformity of content)을 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻어지거나 얻어질 수 있는, 약제학적 조성물.
구연산 및 산화 마그네슘의 과립을 포함하는, 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 제1 조성물; 및 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨의 과립을 포함하는, 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 제2 조성물; 및 선택적으로, 사카린 나트륨 및/또는 오렌지 향료의 균질한 또는 실질적으로 균질한 혼합물의 생성 과립을 포함하는, 약제학적 조성물.
제43항에 있어서,
상기 생성 과립(들)은 입자 크기(직경) 범위가 약 100 내지 약 900 μm인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제43항 또는 제44항에 있어서,
상기 생성 과립(들)은 평균값 약 0.0559 중량% 내지 0.068 중량%의 피코황산나트륨의 함량균일성(uniformity of content)을 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
완하제(laxative)로서 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제24항에 있어서,
상기 과립은 구연산 상에 코팅된 산화 마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제17항 또는 제18항에 있어서,
상기 밀도가 현저히 다른 화합물들의 균질 혼합물을 형성하기 위한 수단은 날(blade) 및/또는 주걱(paddle)이 없는 혼합기인 것을 특징으로 하는 방법.