TWI418352B - 用於製造包含檸檬酸、氧化鎂、碳酸氫鉀以及吡苯氧磺鈉之藥學產物的方法、包含得自於該方法之顆粒的藥學組成物及其中間產物 - Google Patents

用於製造包含檸檬酸、氧化鎂、碳酸氫鉀以及吡苯氧磺鈉之藥學產物的方法、包含得自於該方法之顆粒的藥學組成物及其中間產物 Download PDF

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Description

用於製造包含檸檬酸、氧化鎂、碳酸氫鉀以及吡苯氧磺鈉之藥學產物的方法、包含得自於該方法之顆粒的藥學組成物及其中間產物
本發明有關用於製造藥學產物之改良的方法，以及由該方法所產生之產物與中間產物。
 發明背景
目前用於在X光檢驗、內視鏡或手術之前清空腸道之藥品係以商品名PICOLAXTM 販售的藥品。該藥品是一種要投藥時再將其製備成溶液(於水中)之白色粉末。必要的特性係其為一種可使人輕鬆愉快的強力緩瀉劑。該藥品包括吡苯氧磺鈉(sodium picosulphate)(PS)，一種刺激性緩瀉劑；以及無水檸檬酸(CA)與氧化鎂(MgO，輕質)，其一起於溶液中形成檸檬酸鎂，一種具有強效導瀉作用之滲透性緩瀉劑。
供口服傳送之劑型係顆粒形式。在此之術語“顆粒”包括鬆散粒子(諸如可共同稱為粉末之粒子，包括呈粉末狀之鬆散分子，其在此技藝中稱作“供口服投與之粉末”)。該產品係六種原料之物理混合物；此等為檸檬酸(如，檸檬酸酐或檸檬酸一水合物)、氧化鎂(如，輕質氧化鎂)、碳酸氫鉀(KHCO3 )、吡苯氧磺鈉(NaPIC)、糖精鈉鹽以及橘子香料。“輕質”氧化鎂在此意指具有表觀體積如15g占75至180ml之間之氧化鎂，如，15g占150ml體積。
已知用於製造PICOLAXTM 之方法可包括下列步驟。將氧化鎂與檸檬酸混合在一起，產生該二種試劑之顆粒-此稱作“初級混合物”。於另一階段，將碳酸氫鉀、吡苯氧磺鈉與水混合或摻合，產生濕的“預混合物”，之後再乾燥。於進一步階段中，將香料成份(橘子香料與糖精鈉鹽)與該預混合物以及初級混合物摻合。此已知之方法具有許多相關的問題。
首先，該混合方法在最終與中間產物中可能產生非均質性之問題。於一態樣中，在此申請案中所使用之術語“非均質性”與“缺少均質性”指的是，活性物質-吡苯氧磺鈉-在，如，最終產物中之含量不一致。亦指的是在物理與形態特性方面，像是中間產物和/或最終產物顆粒之粒子大小(直徑)或粒子大小範圍或分佈缺少均質性。中間產物顆粒為例如初級混合顆粒或預混合顆粒。
均質性已被懷疑係確認最終產物之品質與性能之一個重要的因子，且一般相信產物均質性(以及非均質性)與所使用之混合方法有關。因此，於已知方法之第一階段中，因為檸檬酸與氧化鎂粒子間之低結合特性或附聚特性(因，如，二種材料之密度不同所引起)，所以在顆粒大小與分佈上會產生不同(即，非均質性可能會出現)。另外，氧化鎂會留在混合器之碗、槳葉等等上(而不是與檸檬酸混合)。因此，在該已知的方法中，於原料中需包含額外的氧化鎂(“過量”)來補償摻合方法期間之損失。此過量典型地超過10%。此在較長的生產期間與大量生產時，會導致經濟上的損失。此外，需要較長的處理時間，且在混合期間可能會產生對健康有害之數量的粉塵。
在該預混合階段，由於一些碳酸氫鉀在顆粒化介質、水中分解，以及因為混合期間該等粒子之物理性降解(猛烈的)，所以可能導致所產生之顆粒缺少均質性。此在最終產物上具有決定性的影響。另外，完成該方法之這個階段，需要長的處理時間以及多個步驟(其典型地需要15至24個小時)。
因此，有改善製造方法之需要。
 發明概要
本申請案已建立一種方法，其可減少先前技藝之方法中一些或全部的問題，以及如提供改善的產物和/或明顯的降低製程時間。
因此，根據本發明之一態樣，提供一種用於製備藥學組成物之方法，該藥學組成物包含檸檬酸、氧化鎂、碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉，以及任擇地糖精鈉鹽和/或橘子香料之均質的或實質上均質的混合物，該方法包含：
a)乾燥混合檸檬酸與氧化鎂；
b)於該碳酸氫鉀上塗敷(如，噴灑)吡苯氧磺鈉溶液；以及乾燥該吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀；以及
c)混合該步驟a)之至少一部分產物與該步驟b)之至少一部分產物，以及任擇地糖精鈉鹽和/或橘子香料。
於一範例中，該方法包括另外的步驟d)，混合該步驟c)之產物與額外數量之由乾燥混合檸檬酸與氧化鎂所形成的混合物[如，步驟a)所界定之方法中之一些或全部的剩餘產物]；和/或由於碳酸氫鉀上塗敷(如，噴灑)吡苯氧磺鈉溶液以及乾燥該吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀所形成之產物[如，步驟b)所界定之方法中之一些或全部的剩餘產物]。
因此，於一態樣中，提供有一種用於製備藥學組成物之方法，該藥學組成物包含檸檬酸、氧化鎂、碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉，以及任擇地糖精鈉鹽和/或橘子香料之均質的或實質上均質的混合物，該方法包含：
a)乾燥混合檸檬酸與氧化鎂；
b)於該碳酸氫鉀上塗敷(如，噴灑)吡苯氧磺鈉溶液；以及乾燥該吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀；
c)混合該步驟a)之至少一部分產物與該步驟b)之至少一部分產物，以及任擇地糖精鈉鹽和/或橘子香料；以及
d)混合該步驟c)之產物與該步驟a)中所界定之方法之一些或全部的剩餘產物；和/或該步驟b)中所界定之方法之一些或全部的剩餘產物。
該檸檬酸、氧化鎂、碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉以及任擇地糖精鈉鹽和/或橘子香料之均質的或實質上均質的混合產物可呈顆粒之形式。該等顆粒具有粒子大小(直徑)範圍或分佈介於約100與約900μm之間，如，介於約150與875μm之間，如，介於約250與約850μm之間。該藥學組成物可呈顆粒之形式，如，粒子大小(直徑)範圍或分佈介於約100與約900μm之間，如，介於約150與875μm之間，如，介於約250與約850μm之間。
應了解，在此之術語“直徑”並不意圖表示所揭示之任何的粒子與顆粒係球形之意思。如於所附之圖式所示，該等顆粒可為，例如，約略球形、呈瘦長球形(橢圓形)之形狀等等。在此該術語“大小(直徑)”意圖表示從該顆粒(如，球形、約略球形、瘦長球形，橢圓形)之一側穿過中心點到另一側之直線的最短距離之意思。
根據本發明之另一態樣，提供有一種顆粒或藥學組成物，其含檸檬酸、氧化鎂、碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉，以及任擇地糖精鈉鹽和/或橘子香料之均質的或實質上均質的混合物。本發明之藥學組成物可用於在X光檢驗、內視鏡或手術之前清空腸道。該顆粒(該等顆粒)具有粒子大小(直徑)範圍或分佈介於約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間。
可將該顆粒(該等顆粒)或藥學組成物配方成小袋。
於最終產物顆粒或藥學組成物中活性物質之含量之均質性，可具有平均值約0.0559重量%與0.068重量%(9.0-11.0mg/劑，以16.1g PICOLAXTM 劑量為基準)。
根據本發明之另一態樣，提供有一種藥學配方或藥學組成物，其包含第一組成物、第二組成物以及任擇地糖精鈉和/或橘子香料之均質的或實質上均質的混合物之產物顆粒，該第一組成物包含在此所述之檸檬酸與氧化鎂之(第一)顆粒(如，包含包括檸檬酸與氧化鎂之顆粒，該等顆粒包含一包覆在檸檬酸核心上之氧化鎂層)；該第二組成物包含在此所述之碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉之(第二)顆粒(如，包含包括吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀之顆粒，該等顆粒包含一包覆在碳酸氫鉀之核心上之吡苯氧磺鈉層)。該產物顆粒可具有粒子大小(直徑)範圍介於約100與約900μm之間。該產物顆粒可具有吡苯氧磺鈉之含量之均質性為，平均值介於約0.0559重量%與0.068重量%之間。
在塗敷(如，噴灑)之前，本發明之方法可包括一如欲獲得適當大小和/或大小分佈之碳酸氫鉀-如，粒子大小(直徑)範圍為，例如，介於約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間-之分離(如，篩選處理)步驟。在與氧化鎂混合之前，本發明之方法可包括一如欲獲得適當大小和/或大小分佈之檸檬酸-如，粒子大小(直徑)範圍為，例如，介於約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間-之分離(如篩選處理)步驟。
本發明亦提供一種用於製備藥學組成物之方法，該組成物包含檸檬酸、氧化鎂、碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉，以及任擇地糖精鈉鹽和/或橘子香料之均質的或實質上均質的混合物(和/或一種用於製備包含檸檬酸與氧化鎂之組成物之方法)，該方法包含使用一種用於形成具明顯不同密度之化合物之均質混合物之工具(諸如多維摻合器或三維摻合器)，來乾燥混合檸檬酸與氧化鎂(如輕質氧化鎂)之步驟。該等工具可使用三維動作來進行混合(如，稱作Paul Schatz原理)。此等工具可使用結合八字形移動與旋轉之三維動作進行混合，使該混合器內之物質呈有節奏、脈動之動作移動。該等工具可能會提高檸檬酸與氧化鎂間之附聚過程。在混合期間，可蓋上該等工具(如，多維摻合器或三維摻合器)以避免粉塵或污染。該等工具(如，多維摻合器或三維摻合器)可藉由動作混合，藉此以三維動作攪拌或移動(如旋轉)混合容器，而不是使用容器的葉片或攪拌棒(如習用的行星式攪拌機)。該三維動作可降低與習用攪拌技術有關之粒子傷害(以及產物大小不一致)-如，因葉片或攪拌棒與混合容器壁間之磨擦力所引起的。
添加氧化鎂之前，可將檸檬酸以，如，單一批次之方式，載入用於形成具明顯不同密度之化合物之均質或實質上均質混合物之工具(諸如三維摻合器或三維摻合器)中。可分，如，二至六個，如四個，批次加入氧化鎂，在每一批次添加之間，伴隨著攪拌。以少批量添加MgO於全部的檸檬酸中，且在每一次添加MgO之間伴隨攪拌，可提高檸檬酸與氧化鎂間之附聚過程，和/或提高產物混合物之均質度，和/或降低MgO之損失。
在與氧化鎂混合之前，該方法可包括一如能獲得適當大小和/或大小分佈-如粒子大小(直徑)範圍為，例如，介於約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間-之檸檬酸之分離(如篩選處理)步驟。該方法任擇地包括一或多種如能獲得具適當大小(直徑)和/或大小分佈之產物組成物/顆粒之分離(如篩選)步驟。
該(產物)組成物/顆粒可具有能與該預混合物，或與該於碳酸氫鉀上塗敷(如噴灑)吡苯氧磺鈉且乾燥之步驟之產物，之粒子大小或粒子大小分佈相容之粒子大小(直徑)和/或粒子大小(直徑)分佈。
根據本發明之另外的態樣，提供一種檸檬酸與氧化鎂之顆粒(如，附聚粒子之顆粒)，具有粒子大小分佈範圍介於約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間。該等顆粒可具有一種粒子大小(直徑)分佈，其中超過85%，例如超過90%，例如超過92%之粒子具有粒子大小(直徑)介於約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間。該等顆粒可具有一種粒子大小(直徑)分佈，其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)大於約850μm；和/或其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)小於約250μm。該等顆粒可具有一種粒子大小(直徑)分佈，其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)大於約875μm；和/或其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)小於150μm。該等顆粒可具有一種粒子大小(直徑)分佈，其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)大於約900μm；和/或其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)小於約100μm。該等顆粒可具有一種粒子大小(直徑)範圍介於，例如，約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間。該等顆粒可具有一種大小或大小分佈，其可與該於碳酸氫鉀上塗敷(如，噴灑)吡苯氧磺鈉溶液；以及乾燥該吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀(如，步驟b)之步驟之產物相容混合。該等顆粒可包括一包覆在該檸檬酸上之氧化鎂層。
根據本發明之另外的態樣，提供一種包含包括檸檬酸與氧化鎂之顆粒之組成物，該等顆粒包含一包覆在檸檬酸核心上之氧化鎂層。該氧化鎂層之厚度可介於2與15μm之間，例如介於5與10μm之間。該等顆粒之最寬點[即，從該顆粒(如，球形、約略球形等)之一側穿過中心點到另一側之直線的最長距離]，可介於450與800μm寬(如，500至700μm寬)之間。
於另外的態樣中，本發明提供一種用於製備藥學組成物之方法，該組成物包含檸檬酸、氧化鎂、碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉，以及任擇地糖精鈉鹽和/或橘子香料之均質的或實質上均質的混合物，(和/或用於製備包含碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉之組成物之方法)，該方法包含於該碳酸氫鉀上塗敷(如，噴灑)吡苯氧磺鈉溶液；以及乾燥該吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀之步驟。
該碳酸氫鉀可具有粒子大小(直徑)範圍，例如，介於約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間。該方法可包括如能獲得適當大小和/或大小分佈-如，粒子大小(直徑)範圍為例如介於約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間-之碳酸氫鉀之分離(如篩選)步驟。
該吡苯氧磺鈉可呈水溶液形式。於該溶液中吡苯氧磺鈉：水之重量比率可介於1：1與1：3之間，例如介於1：1.3與1：2.5之間，例如介於約1：1.5與1：2之間。可以1至20ml/min，較佳地10至12ml/min之速率塗敷(如噴灑)該吡苯氧磺鈉溶液-如水溶液。
於一範例中，吡苯氧磺鈉係水溶液。可將該溶液-如，水溶液-塗敷(如噴灑)於如碳酸氫鉀之顆粒或粒子之表面上。該溶液-如，水溶液-可以如微液滴之形式塗敷(如，噴灑)。
可預熱該碳酸氫鉀(如，在塗敷(如噴灑)吡苯氧磺鈉溶液於該碳酸氫鉀上之前)至如溫度介於30℃至100℃之間，如30℃至70℃之間，如30℃至50℃之間。可在如介於30℃至100℃，如30℃至70℃，如30℃至50℃之間，例如在45℃之溫度下乾燥該吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀。該乾燥可利用[如施與吹]溫或熱空氣(如介於30℃至100℃，如30℃至70℃，如30℃至50℃間之溫度)進行。該乾燥可在塗敷(如噴灑)期間進行，和/或在塗敷(如，噴灑)後立即或實質上立即進行。可塗敷(如，噴灑)吡苯氧磺鈉溶液一或多次(如，2、3、4或更多次)，然後在每一次塗敷(噴灑)期間，或之後立即或實質上立即乾燥該吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀。
該塗敷(如，噴灑)與乾燥步驟可在，如，翻滾式包覆機中進行，或在其它熟悉此技藝人士已知之包覆機(如，流化床包覆機)上進行。
因此該吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀之塗敷(如，噴灑)與乾燥可在一個步驟中，使用相同的包覆機而完成，代替需要二或多個分開的(混合、乾燥)步驟，和/或二或多個分開的機器。
該方法可為自動控制的。因此，可避免人工操作，再次使得能降低總製程之時間。
該方法可包括可獲得適當大小和/或大小分佈-如，粒子大小(直徑)範圍為例如介於約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與850μm之間-之產物之分離(如，篩選)步驟。
該包含吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀之(產物)組成物，可具有與該初級混合物或該乾燥混合檸檬酸與氧化鎂之步驟之產物，之粒子大小或粒子大小份佈相容之粒子大小(直徑)和/或粒子大小(直徑)分佈。該包含碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉之(產物)組成物可具有一種粒子大小(直徑)分佈，其中超過85%，例如超過90%，例如超過92%之粒子具有粒子大小(直徑)介於約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間。該包含碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉之(產物)組成物可具有一種粒子大小(直徑)分佈，其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)大於約850μm；和/或其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)小於約250μm。該包含碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉之(產物)組成物可具有一種粒子大小(直徑)分佈，其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)大於約875μm；和/或其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)小於約150μm。該包含碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉之(產物)組成物可具有一種粒子大小(直徑)分佈，其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)大於約900μm；和/或其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)小於約100μm。該包含碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉之(產物)組成物具有一種粒子大小(直徑)範圍或分佈介於，例如，約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間。
經由於碳酸氫鉀上塗敷(如，噴灑)吡苯氧磺鈉溶液，且經乾燥後所形成之產物或組成物，可呈具有均質度經改良之顆粒或粒子之形式。
根據本發明之另外的態樣，提供有一種組成物，其包含包括吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀之顆粒，該等顆粒包含一包覆在碳酸氫鉀之核心上之吡苯氧磺鈉層。該等顆粒可為，如，實質上橢圓形[如，呈長球形之形狀(見，如，第2圖)]。該等顆粒可為實質上橢圓形之形狀，具有從該顆粒之一側穿過中心點到另一側之直線的最短距離介於100與500μm之間(如，200至400μm)；和/或具有從該顆粒之一側(終端)穿過該顆粒之中心點到另一側之直線的最長距離介於500與900μm之間(如，550至750μm)。
根據本發明之另一態樣，提供一種吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀之預混合顆粒，其具有粒子大小(直徑)範圍或分佈介於約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間。
根據本發明之另一態樣，提供有一種顆粒，其(等)包含一包覆於碳酸氫鉀上之吡苯氧磺鈉。該等顆粒可具有一種粒子大小(直徑)分佈，其中超過85%，例如超過90%，例如超過92%之粒子具有粒子大小(直徑)介於約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間。該等顆粒可具有一種粒子大小(直徑)分佈，其中少於5%，例如，少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)大於約850μm；和/或其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)小於約250μm。該等顆粒可具有一種粒子大小(直徑)分佈，其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)大於約875μm；和/或其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)小於150μm。該等顆粒可具有一種粒子大小(直徑)分佈，其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)大於約900μm；和/或其中少於5%，例如少於2%，例如少於1%之粒子具有粒子大小(直徑)小於約100μm。該等顆粒可具有一種粒子大小(直徑)範圍介於，例如，約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間。
由本發明方法產生之預混合顆粒可具有均質含量的吡苯氧磺鈉(mg劑量)，其促成均質的最終產物。本發明可提供呈顆粒形式包含碳酸氫鉀與吡苯氧磺鈉之中間組成物或預混合物，其等具有明確均質含量的吡苯氧磺鈉(mg劑量)，其與最終產物顆粒或藥學組成物(見以上)的一致，以及粒子大小(直徑)範圍介於約100與約900μm之間，如介於約150與875μm之間，如介於約250與約850μm之間。
應了解，僅為清楚說明之目的，在此之方法步驟可稱作步驟a)、b)、c)等等。但並沒有表示或暗示有關步驟順序之要求。因此，例如，步驟a)製程可在步驟b)之前、之後或實質上同時完成。
 較佳實施例之詳細說明
現在，將參照下列範例以及所附的圖式來說明本發明，其中第1圖顯示根據本發明之具體例之檸檬酸與氧化鎂之初級混合顆粒之SEM照片以及EDAX分析結果。第2圖顯示根據本發明之具體例之吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀之預混合顆粒之SEM照片以及EDAX分析結果。
產品PICOLAXTM 係六種原料之物理混合物；此等為檸檬酸(無水)、輕質氧化鎂、碳酸氫鉀(KHCO3 )、吡苯氧磺鈉、糖精鈉鹽以及橘子香料。
如以上所述，於已知用於製造PICOLAXTM 之方法之第一階段中，首先先產生包含氧化鎂與檸檬酸之“初級混合物”。稱額外的氧化鎂(“過量”)作為饋料的一部分，補償在摻合過程期間之損失。於第二階段中，將碳酸氫鉀、吡苯氧磺鈉與水混合或摻合成“預混合物”。之後乾燥該預混合顆粒。於第三階段中，將香料成份、橘子香料與糖精鈉鹽與該預混合物以及該初級混合物摻合。
根據本發明之一些態樣，該方法亦需要許多階段。
初級混合物
在先前技術之方法方面，發現在顆粒大小與分佈上會發生不等之情況，此明顯地係由於檸檬酸與氧化鎂粒子間之低結合特性或附聚特性。所使用之先前技術設備，其典型地為翻滾式摻合器或行星式乾燥混合器，似乎會助長二種組份之分離，以及呈細粉形式之原料，例如氧化鎂，之損失。使用該已知之方法，需要經常添加數量典型地10%以上之額外的氧化鎂(過量)補償損失，此在較長的生產期間與大量生產時會導致經濟上的損失。此外，可能需要長的處理時間，且在混合期間可能會產生對健康有害之數量的MgO粉塵。該先前技術之方法可能會導致清潔上的困難，和/或難以控制產物的顆粒/粒子大小與分佈。
本發明之階段或步驟涉及乾燥混合檸檬酸(CA)與氧化鎂，以產生“初級混合物”。與該先前技術之方法相反，使用，如，多維摻合器或三維摻合器來混合檸檬酸與氧化鎂，可獲得附聚較佳的混合物。此時“過量”大幅地減少。三維摻合器係已知的，且可從，如美國之Laval Lab Inc.獲得。該混合容器係使用結合8字形移動與旋轉之三維動作(稱作Paul Schatz原理)進行移動，使該混合器內之物質呈有節奏、脈動之動作移動。此動作可混合具不同重量、大小與流動特性之粉末與顆粒。
多維摻合器係在無攪拌棒的情況下利用強物理力來混合材料，而不是使用機械攪拌的攪拌器(如行星式乾燥混合器)。此可降低因攪拌葉片或棒與混合容器壁之間摩察力所引起之對粒子的傷害(以及產物大小不一致)。此亦會降低從粒子受損而來之粉塵(其被認為會影響最終產物之均質性)和/或黏在混合容器之內壁上。此外，清潔較為容易，因為要清潔的僅僅為平滑的內表面(沒有攪拌器需要清潔)。
使用多維摻合器或三維摻合器，伴隨適當的調整操作參數，諸如旋轉速度、混合時間以及材料添加頻率。
因此，此新的方法會除去或顯著地降低先前技術之方法所遇到之問題。
預混合物
在該先前技術之方法之第二階段中，產生預混合物時，吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀係濕混合的。濕混合期間，一部分的碳酸氫鉀會溶解，而部分會被攪拌器打碎；此等動作在乾燥後預混合物中，會產生過多的碳酸氫鉀細粉。相信產物均質度之減少係因此而起，因為過大的粒子或顆粒含有較少的吡苯氧磺鈉，而乾燥混合物之過細的粒子或顆粒含太多的吡苯氧磺鈉；此等極端被認為會影響產物之均質度。該已知的方法亦需要大量的時間來乾燥濕混合物。該已知之方法亦需要許多人工操作步驟，伴隨產物污染之風險以及增加操作員安全的問題。
根據本發明之一或多種態樣，該方法包括於碳酸氫鉀上塗敷(如，噴灑)吡苯氧磺鈉溶液；以及乾燥該吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀之步驟。
此用於混合之方法可以說是與包覆方法近似。該混合/包覆方法，可使用，如，已適當調整用於控制包覆程度之操作參數之自動翻滾式包覆機來進行。
因此，吡苯氧磺鈉溶液(如，水溶液)可被噴灑在碳酸氫鉀上；且該吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀(即，包覆的預混合顆粒)可於相同設備中乾燥。此可大幅地降低生產時間；例如，可在約3個小時內產生吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀之“預混合物”[而不是使用先前技術之方法，需15至24個小時]。
此外，申請人發現，在產物顆粒之不均質性上，可能會有大幅度地降低，如下。吡苯氧磺鈉溶液可非常均勻地噴灑於KHCO3 顆粒之表面上，且在塗敷(如，噴灑)後立即乾燥，以及細粉之數量得以減少。該等顆粒較不可能會在包覆類型之過程中，因，例如，粒子/顆粒被打碎而減少。此外，因為可立即或實質上立即以如，熱氣，乾燥該包覆的顆粒，所以可大幅地減少細粉與粉塵。
其後，本發明之方法可涉及混合糖精鈉鹽、橘子香料、部分的該初級混合物以及該預混合物，之後結合與該剩下的初級混合(且混合)，提供最終均質的散裝產物。
因此，所揭露之發明在混合方法中之一、二或多個步驟方面，可提供顯著的改善。其可提供能改善品質與可再現性(如，有關活性物質之均質性)之更有效的方法。其可提供一種降低污染風險和/或材料損失和/或具有較少人工操作之方法。其可提供一種可大幅減少製程時間之方法。
本發明之方法可改善該初級混合物與預混合物混合階段之中間產物以及最終產物的均質度。
現在，將參照下列範例來說明本發明。
範例1-方法
在篩子大小250μm與600μm之篩網上篩碳酸氫鉀。稱純水之重量，使吡苯氧磺鈉溶於水中，以形成預混合階段之吡苯氧磺鈉溶液。使用翻滾式包覆機(此包覆機係技藝中眾所周知的)，使吡苯氧磺鈉溶液與碳酸氫鈉形成顆粒。將碳酸氫鉀顆粒充填入該包覆機中，然後在該包覆機運作期間，將指定量之吡苯氧磺鈉噴灑於該等顆粒之表面上。之後利用溫熱氣體乾燥該包覆的粒子。包覆製程之後，獲得結合吡苯氧磺鈉與碳酸氫鈉之預混合乾燥的顆粒。第2圖顯示由此方法所製成之預混合顆粒之SEM照片與EDAX結果。
使用三維乾式摻合器混合氧化鎂與檸檬酸，以形成初級混合顆粒。將檸檬酸充填於該摻合器中，然後加入輕質氧化鎂。利用一般的操作方法將該摻合器中之材料予以混合。第1圖顯示由此方法所製成之初級混合顆粒之SEM照片與EDAX結果。
將橘子香料與糖精鈉鹽與預混合物以及已知量之初級混合物摻合在一起，形成一香料摻合物。之後將該香料摻合物與剩下的初級混合物結合，然後混合。使用此技藝中已知之方法，將該結合的最終摻合粉末充填於鋁箔袋中，然後包裝成硬紙盒。
注意，熟悉此技藝之人士應能依照所需產物之數量，而輕易地了解所須使用之試劑之數量(例如，在較大規模的生產製程中)。
範例2-配方
下列配方係以上述之方法製得。每一個鋁箔袋含有下列成份。
範列3-SEM照片與EDAX分析結果
SEM與EDAX照片係在中國Sun Yat-sen University的Instrumentation Analysis and Research Centre之Electron Microscope Lab取得。
第1圖顯示根據本發明之具體例，以範例1之方法製成之檸檬酸與氧化鎂之初級混合顆粒之SEM照片以及EDAX分析結果。
此等照片顯示在顆粒之外殼上找到元素MgO。黑白照片(電子影像1)顯示約略橢圓狀顆粒，其已被平面切開，顯示出該顆粒之核心以及外殼。其它照片(Mg Ka 1_2)顯示出元素Mg之位置(較亮/較白的點)。比較該二張照片，從切開截面證明，該顆粒之核心具有非常微量的元素MgO(該微量係因為在EDAX之製備過程切樣品期間之污染)，然而外殼包括大量的MgO。總量圖譜顯示在該顆粒之表面上元素MgO之總量(該截切面與外殼)。
此外，黑白照片清楚地顯示出，該顆粒具有檸檬酸之結晶核心以及MgO之白色外殼。MgO外殼之層厚度可從該黑白照片計算得(如，使用尺)，結果為5-10μm。
第2圖顯示根據本發明之具體例，以範例1之方法製成之吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀之預混合顆粒之SEM照片以及EDAX分析結果。
該等照片顯示出，在外殼上清楚地檢測出元素S(即，吡苯氧磺鈉)，而在核心上清楚地檢測出元素K(即，碳酸氫鉀)。該黑白照片(電子影像1)顯示已被平面切開，顯示出顆粒之核心以及顆粒之外殼之預混合顆粒。照片S Ka 1顯示該顆粒上元素S之位置(點)。其證明，大部分的元素S佔據該外殼；少量在截切面上之元素S係EDAX之樣品製備過程截切操作時造成的污染。照片K Ka 1顯示該顆粒上/中元素K的位置(點)；可見，截切面(該顆粒之核心)具有比外殼多的元素K。K Ka 1與S Ka 1確定了該外殼包括元素K與S二者，指出吡苯氧磺鈉層非常的薄(因為其量非常低-根據此預混合物配方僅2%)。該黑白照片清楚地顯示出，該顆粒具有碳酸氫鉀之(結晶)核心以及吡苯氧磺鈉之(白色)外殼。該顆粒可描述為實質上橢圓形。
第1圖顯示根據本發明之具體例，以範例1之方法製成之檸檬酸與氧化鎂之初級混合顆粒之SEM照片以及EDAX分析結果。
第2圖顯示根據本發明之具體例，以範例1之方法製成之吡苯氧磺鈉(sodium picosulphate)與碳酸氫鉀之預混合顆粒之SEM照片以及EDAX分析結果。

Claims (30)

  1. 一種組成物，其包含經吡苯氧磺鈉包覆之顆粒，該等顆粒具有一包覆一碳酸氫鉀核心的吡苯氧磺鈉噴灑包覆層。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該等顆粒具有一介於約100μm與約900μm之間的直徑。
  3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中超過85%之顆粒具有一介於約100μm與約900μm之間的直徑。
  4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中少於5%之顆粒具有一大於約900μm的直徑；或其中少於5%之顆粒具有一小於約100μm的直徑。
  5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其為一藥學組成物。
  6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含有一由檸檬酸以及氧化鎂所構成的乾燥混合物。
  7. 一種組成物，它是藉由一包含下列步驟之方法而被製得：(a)將一吡苯氧磺鈉溶液噴灑包覆於碳酸氫鉀上；以及(b)乾燥該吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀，藉此而得到經吡苯氧磺鈉包覆的顆粒，其中，該等經吡苯氧磺鈉包覆的顆粒具有一包覆一碳酸氫鉀核心的吡苯氧磺鈉層。
  8. 一種用於製備一如申請專利範圍第1項之組合物的方法，其中該方法包含有下列步驟：(a)將一吡苯氧磺鈉溶液噴灑包覆於碳酸氫鉀上；以及 (b)乾燥該吡苯氧磺鈉與碳酸氫鉀，藉此而得到經吡苯氧磺鈉包覆的顆粒，其中，該等經吡苯氧磺鈉包覆的顆粒具有一包覆一碳酸氫鉀核心的吡苯氧磺鈉層。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中在將該吡苯氧磺鈉溶液噴灑包覆於該碳酸氫鉀上之前，該碳酸氫鉀被預熱。
  10. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該吡苯氧磺鈉與該碳酸氫鉀在一介於30℃至100℃間的溫度下被乾燥。
  11. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該乾燥的步驟在該噴灑包覆之步驟的期間或之後被進行。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該乾燥的步驟在該噴灑包覆的步驟之後被立即地進行。
  13. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該噴灑包覆以及乾燥的步驟各自被實施二或多次，以及其中每次乾燥的步驟在一噴灑包覆之步驟的期間或之後被進行。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中每次乾燥的步驟在一噴灑包覆的步驟之後被立即地進行。
  15. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該等經吡苯氧磺鈉包覆的顆粒具有一介於約100μm與約900μm之間的粒子直徑。
  16. 如申請專利範圍第8項之方法，其中超過85%之經吡苯氧磺鈉包覆的顆粒具有一介於約100μm與約900μm之 間的直徑。
  17. 如申請專利範圍第8項之方法，其中少於5%之經吡苯氧磺鈉包覆的顆粒具有一大於約900μm的直徑；或其中少於5%之經吡苯氧磺鈉包覆的顆粒具有一小於約100μm的直徑。
  18. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該吡苯氧磺鈉是呈一水溶液。
  19. 如申請專利範圍第8項之方法，其額外地包含將至少一部分的經吡苯氧磺鈉包覆的顆粒混合以：(i)一由檸檬酸以及氧化鎂所構成的乾燥混合物，以及(ii)任擇地，糖精鈉鹽和/或橘子香料的至少一者。
  20. 一種藥學組成物，其包含：(a)經氧化鎂包覆之顆粒，該等顆粒具有一包覆於檸檬酸核心上之氧化鎂層；以及(b)經吡苯氧磺鈉包覆之顆粒，該等顆粒具有一包覆一碳酸氫鉀核心的吡苯氧磺鈉的噴灑包覆層。
  21. 如申請專利範圍第20項之藥學組成物，其中該氧化鎂層之厚度為2至15μm。
  22. 如申請專利範圍第20項之藥學組成物，其中該氧化鎂層之厚度為5至10μm。
  23. 如申請專利範圍第20項之藥學組成物，其中該等經氧化鎂包覆之顆粒之最寬點的寬度是介於450與800μm之間。
  24. 如申請專利範圍第20項之藥學組成物，其中該等經氧化 鎂包覆之顆粒具有一介於約100μm與900μm之間的粒子大小。
  25. 如申請專利範圍第20項之藥學組成物，其中超過85%的經氧化鎂包覆之顆粒具有一介於約100μm與約900μm之間的大小。
  26. 如申請專利範圍第20項之藥學組成物，其中少於5%的經氧化鎂包覆之顆粒具有一大於約900μm的大小；或少於5%的經氧化鎂包覆之顆粒具有一小於約100μm的大小。
  27. 如申請專利範圍第20項之藥學組成物，其中該氧化鎂與檸檬酸在溶液中形成檸檬酸鎂。
  28. 如申請專利範圍第20項之藥學組成物，其額外地包含有糖精鈉鹽。
  29. 如申請專利範圍第20項之藥學組成物，其額外地包含有橘子香料。
  30. 如申請專利範圍第20項之藥學組成物，其額外地包含有糖精鈉鹽以及橘子香料。
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