JP5654873B2

JP5654873B2 - 医薬品を製造する方法

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Publication number: JP5654873B2
Application number: JP2010528503A
Authority: JP
Inventors: シュー，ハイジュン; デャオ，ティエジュン
Original assignee: フエリング・インターナシヨナル・センター・エス・アー
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-10-10
Publication date: 2015-01-14
Anticipated expiration: 2028-10-10
Also published as: HUE038174T2; KR101381263B1; US20110104285A1; ES2659716T3; HRP20180215T1; WO2009047633A3; CA2702152A1; BRPI0818541A2; BRPI0818541B1; AU2008309287A1; IL204500A; CN101820859A; JP2011500549A; JO3406B1; ZA201002131B; SI2207526T1; RU2010112483A; KR20100072020A; KR20130105757A; TW200924759A

Description

本発明は、医薬品を製造する改善された方法、ならびにそれから得られる生成物および中間生成物に関する。

Ｘ線検査、内視鏡検査または手術の前に腸を清掃するのに使用する医薬品は、現在、商標名ＰＩＣＯＬＡＸ^TMの下で販売されている。この医薬品は、投与用に（水）溶液として構成される白色粉末である。必要な特性は、これが容易に口に受け入れられる強力な緩下剤であることである。この医薬品には、ピコ硫酸ナトリウム（ＰＳ）、刺激性緩下剤、ならびに溶液中で一緒になって、強力な瀉下効果を有する浸透圧性緩下剤であるクエン酸マグネシウムを形成する無水クエン酸（ＣＡ）および酸化マグネシウム（ＭｇＯ、軽質）が含まれる。

経口送達用の剤形は顆粒の形態である。本明細書中では、顆粒という用語には、バラバラの粒子が含まれる（そのような粒子は、粉末と総称される場合があり、当分野で「経口投与用の粉末」として知られている粉末の形態のバラバラの粒子が含まれる）。生成物は６つの原材料の物理的混合物であり、それらは、クエン酸（たとえば、無水クエン酸またはクエン酸一水和物）、酸化マグネシウム（たとえば軽質酸化マグネシウム）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ₃）、ピコ硫酸ナトリウム（ＮａＰＩＣ）、サッカリンナトリウム、およびオレンジ香料である。本明細書中では、「軽質」酸化マグネシウムとは、１５ｇが７５〜１８０ｍｌを占めるような見かけの体積を有する、たとえば１５ｇが１５０ｍｌの体積を占める酸化マグネシウムを意味する。

ＰＩＣＯＬＡＸ^TMを作製する既知の方法には、以下のステップが含まれ得る。酸化マグネシウムおよびクエン酸の顆粒を、２つの試薬を一緒に混合することによって生成し、これは「プライマリミックス」として知られる。別の段階では、炭酸水素カリウム、ピコ硫酸ナトリウムおよび水を混合またはブレンドして湿式「プレミックス」を生成し、その後、これを乾燥させる。さらなる段階では、香料成分であるオレンジ香料およびサッカリンナトリウムを、プレミックスおよびプライマリミックスと共にブレンドする。この既知の方法は、いくつかの関連する問題を有する。

第１に、混合方法は、最終および中間生成物で不均質性の問題をもたらし得る。一態様では、本出願中で使用する用語「不均質性」および「均質性の欠如」とは、たとえば最終生成物中の、活性物質であるピコ硫酸ナトリウムの含量均一性の欠如をいう。また、これは、中間生成物および／または最終生成物の顆粒の粒子径（直径）または粒子径の範囲もしくは分布などの、物理的および形態学的特性の均質性の欠如もいう。中間生成物顆粒とは、たとえば、プライマリミックス顆粒またはプレミックス顆粒である。

均質性は、最終生成物の品質および性能を保証する重要な要素のうちの少なくとも１つであると考えられており、生成物の均質性（および不均質性）は、使用する混合方法に関連すると考えられている。したがって、既知の方法の第１の段階では、クエン酸と酸化マグネシウムの粒子との間の低い結合特性または凝集特性（たとえば、２つの材料の密度の差異によって引き起こされる）が原因で、顆粒の大きさおよび分布に不同性が生じ得る（すなわち、不均質性が生じ得る）。さらに、酸化マグネシウムが（クエン酸と混合されずに）ミキサーのボウル、ブレードなどに残る。したがって、既知の方法では、ブレンド方法中の損失を補うために、余分な酸化マグネシウム（「過多量」）を原材料中に含める。過多量は、典型的には１０％を超える。これは、長期間にわたって大量生産する場合に経済的な損失をもたらす。さらに、長い処理時間を伴い、健康に悪い量の粉塵が混合中に生じ得る。

プレミックス段階では、混合中に一部の炭酸水素カリウムが顆粒化媒体である水に溶解すること、および粒子が物理的に崩壊（粉砕）することが原因で、得られる顆粒の均質性の欠如が生じ得る。このことは、最終生成物に有害な影響を与え得る。さらに、方法のこの段階を完了するために、長い処理時間、および複数のステップが必要である（典型的には１５〜２４時間かかる）。

したがって、改善された製造方法が必要である。

本出願人らは、従来技術の方法の問題の一部または全部を緩和し、たとえば、改善された生成物および／または処理時間の顕著な短縮を提供し得る方法を開発した。

したがって、本発明の一態様によれば、クエン酸、酸化マグネシウム、炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウム、ならびに任意選択でサッカリンナトリウムおよび／またはオレンジ香料の均質または実質的に均質な混合物を含む医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）クエン酸および酸化マグネシウムを乾式混合するステップと、
ｂ）ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に適用（たとえば噴霧）し、前記ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを乾燥させるステップと、
ｃ）ステップａ）の生成物の少なくとも一部を、ステップｂ）の生成物の少なくとも一部、ならびに任意選択でサッカリンナトリウムおよび／またはオレンジ香料と混合するステップと
を含む方法を提供する。

一例では、この方法は、ステップｃ）の生成物を、クエン酸および酸化マグネシウムを乾式混合することによって形成されたさらなる量の混合物［たとえば、ステップａ）で定義した方法の残りの生成物の一部もしくは全部］、ならびに／またはピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に適用（たとえば噴霧）し、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを乾燥させることによって形成された生成物［たとえば、ステップｂ）で定義した方法の残りの生成物の一部もしくは全部］と混合するさらなるステップｄ）を含む。

したがって、一態様では、クエン酸、酸化マグネシウム、炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウム、ならびに任意選択でサッカリンナトリウムおよび／またはオレンジ香料の均質または実質的に均質な混合物を含む医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）クエン酸および酸化マグネシウムを乾式混合するステップと、
ｂ）ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に適用（たとえば噴霧）し、前記ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを乾燥させるステップと、
ｃ）ステップａ）の生成物の少なくとも一部を、ステップｂ）の生成物の少なくとも一部、ならびに任意選択でサッカリンナトリウムおよび／またはオレンジ香料と混合するステップと、
ｄ）ステップｃ）の生成物を、ステップａ）で定義した方法の残りの生成物の一部もしくは全部、および／または、ステップｂ）で定義した方法の残りの生成物の一部もしくは全部と混合するステップと
を含む方法を提供する。

クエン酸、酸化マグネシウム、炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウム、ならびに任意選択でサッカリンナトリウムおよび／またはオレンジ香料の均質または実質的に均質な混合物の生成物は、顆粒の形態であり得る。顆粒は、約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲または分布を有し得る。医薬組成物は、たとえば約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲または分布の顆粒の形態であり得る。

本明細書中では、直径という用語は、開示した粒子および顆粒のうちの任意のものが球状であると意味することを意図しないことを理解されたい。添付の図面に明示するように、顆粒は、たとえば、ほぼ球状、細長い球の形態（楕円体）などであり得る。本明細書中では、大きさ（直径）という用語は、顆粒（たとえば、球、ほぼ球状、細長い球、楕円体）の中心点を通って一方の側から他方を通る直線の最短距離を意味することを意図する。

本発明によれば、さらなる態様では、クエン酸、酸化マグネシウム、炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウム、ならびに任意選択でサッカリンナトリウムおよびオレンジ香料の均質または実質的に均質な混合物を含む、顆粒もしくは複数の顆粒または医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、Ｘ線検査、内視鏡検査または手術の前に腸を清掃するのに使用し得る。顆粒は、約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲または分布を有し得る。

前記顆粒または医薬組成物は、サシェとして調剤し得る。

最終生成物顆粒または医薬組成物中の活性物質であるピコ硫酸ナトリウムの含量均一性は、約０．０５５９％および０．０６８重量％の平均値を有し得る（９．０〜１１．０ｍｇ／用量、１６．１ｇのＰＩＣＯＬＡＸ^TMの用量に基づく）。

本発明によれば、さらなる態様では、本明細書中に記載のクエン酸および酸化マグネシウムの（第１の）顆粒を含む第１の組成物と（たとえば、クエン酸および酸化マグネシウムを含む顆粒を含み、顆粒がクエン酸の核上にコーティングされた酸化マグネシウムの層を含む）、本明細書中に記載の炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウムの（第２の）顆粒を第２の組成物を含む第２の組成物と（たとえば、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを含む顆粒を含み、顆粒が炭酸水素カリウムの核上にコーティングされたピコ硫酸ナトリウムの層を含む）、任意選択でサッカリンナトリウムおよび／またはオレンジ香料との均質または実質的に均質な混合物の生成物顆粒を含む、医薬製剤または医薬組成物を提供する。生成物顆粒は、約１００〜約９００μｍの粒子径（直径）の範囲を有し得る。生成物顆粒は、平均値約０．０５５９％〜０．０６８重量％のピコ硫酸ナトリウムの含量均一性を有し得る。

本発明の方法は、たとえば、適切な大きさおよび／または大きさの分布、たとえば約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲の炭酸水素カリウムを、適用（たとえば噴霧）前に得るための、分離（たとえば処理、たとえば篩過）の１つまたは複数のステップを含み得る。本発明の方法は、たとえば、適切な大きさおよび／または大きさの分布、たとえば約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲のクエン酸を、酸化マグネシウムと混合する前に得るための、分離（たとえば処理、たとえば篩過）の１つまたは複数のステップを含み得る。

また、本発明は、クエン酸、酸化マグネシウム、炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウム、ならびに任意選択でサッカリンナトリウムおよび／またはオレンジ香料の均質または実質的に均質な混合物を含む医薬組成物を調製する方法（ならびに／あるいはクエン酸および酸化マグネシウムを含む組成物を調製する方法）であって、顕著に異なる密度を有する化合物の均質な混合物を形成する手段（多次元ブレンダーまたは三次元ブレンダーなど）を用いて、クエン酸および酸化マグネシウム（たとえば軽質酸化マグネシウム）を乾式混合するステップを含む方法も提供する。この手段は、三次元運動（たとえばポールシャッツ原理として知られているもの）を用いて混合し得る。この手段は、８の字動作を回転と組み合わせた三次元運動を用いて混合してもよく、これは、ミキサー内の物質が律動的な拍動性の運動で動くことを引き起こす。この手段は、クエン酸と酸化マグネシウムとの間の凝集工程を促進し得る。この手段（たとえば、多次元ブレンダーまたは三次元ブレンダー）は、混合中に閉鎖していてよく、これにより粉塵または汚染が防止され得る。この手段（たとえば、多次元ブレンダーまたは三次元ブレンダー）は、容器内のブレードまたはパドルを使用する代わりに（慣用の遊星ミキサーなどのように）、混合容器を三次元運動で振動するまたは動かす（たとえばスピンする）動きによって混合し得る。三次元運動は、たとえば、ブレードまたはパドルと混合容器の側面との間の摩擦力によって引き起こされる、慣用の混合技術に関連する粒子損傷（および一貫性のない生成物の大きさ）を減少させ得る。

クエン酸は、酸化マグネシウムを加える前に、たとえば、顕著に異なる密度を有する化合物の均質または実質的に均質な混合物を形成する手段（多次元ブレンダーまたは三次元ブレンダーなど）において、単一バッチで添加し得る。酸化マグネシウムは、たとえば２〜６、たとえば４バッチに分けて添加し、各バッチの添加の間に混合してもよい。ＭｇＯを小バッチで全量のクエン酸に加え、ＭｇＯのバッチの各添加の間に混合することで、クエン酸と酸化マグネシウムとの間の凝集工程、および／もしくは生成物の混合物の均質性を促進し、かつ／またはＭｇＯの損失を減少させ得る。

この方法は、たとえば、適切な大きさおよび／または大きさの分布、たとえば約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲のクエン酸を、酸化マグネシウムと混合する前に得るための、分離（たとえば処理、たとえば篩過）の１つまたは複数のステップを含み得る。この方法は、たとえば、適切な大きさ（直径）および／または大きさの分布の生成物の組成物／顆粒を得るための、１つまたは複数の分離（たとえば篩過）ステップを任意選択で含む。

（生成物の）組成物／顆粒は、プレミックス、またはピコ硫酸ナトリウムを炭酸水素カリウム上に適用（たとえば噴霧）し、乾燥させるステップの生成物の粒子径または粒子径の分布と適合性がある、粒子径（直径）および／または粒子径（直径）の分布を有し得る。

本発明のさらなる態様によれば、約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径の分布範囲を有する、クエン酸および酸化マグネシウムの顆粒（たとえば、凝集した粒子である顆粒）を提供する。顆粒は、８５％を超える、たとえば９０％を超える、たとえば９２％を超える粒子が、約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）を有する粒子径（直径）の分布を有し得る。顆粒は、粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約８５０μｍを超える粒子径（直径）を有し、かつ／または粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約２５０μｍ未満の粒子径（直径）を有する粒子径（直径）の分布を有し得る。顆粒は、粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約８７５μｍを超える粒子径（直径）を有し、かつ／または粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約１５０μｍ未満の粒子径（直径）を有する粒子径（直径）の分布を有し得る。顆粒は、粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約９００μｍを超える粒子径（直径）を有し、かつ／または粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約１００μｍ未満の粒子径（直径）を有する粒子径（直径）の分布を有し得る。顆粒は、たとえば約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲を有し得る。顆粒は、ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に適用（たとえば噴霧）し、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを乾燥させるステップ（たとえばステップｂ）の生成物と混合することにおいて適合性がある、大きさまたは大きさの分布を有し得る。顆粒には、クエン酸上にコーティングされた酸化マグネシウムの層が含まれ得る。

本発明のさらなる態様によれば、クエン酸および酸化マグネシウムを含む顆粒を含む組成物であって、顆粒が、クエン酸の核上にコーティングされた酸化マグネシウムの層を含む組成物を提供する。酸化マグネシウムの層の厚さは、２〜１５μｍ、たとえば５〜１０μｍであり得る。顆粒は、その最も幅広い点［すなわち、顆粒（たとえば、球、ほぼ球状など）の中心点を通って顆粒の一方の側から他方を通る直線の最長距離で、４５０〜８００μｍの幅（たとえば５００〜７００μｍの幅）］であり得る。

さらなる態様では、本発明は、クエン酸、酸化マグネシウム、炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウム、ならびに任意選択でサッカリンナトリウムおよび／またはオレンジ香料の均質または実質的に均質な混合物を含む医薬組成物を調製する方法（ならびに／または炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウムを含む組成物を調製する方法）であって、ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に適用（たとえば噴霧）し、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを乾燥させるステップを含む方法を提供する。

炭酸水素カリウムは、たとえば約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲を有し得る。この方法は、たとえば、適切な大きさおよび／または大きさの分布、たとえば約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲の炭酸水素カリウムを得るための、分離（たとえば篩過）１つまたは複数のステップを含み得る。

ピコ硫酸ナトリウムは、水溶液中に存在してもよい。溶液中のピコ硫酸ナトリウム：水の重量比は、１：１〜１：３、たとえば１：１．３〜１：２．５、たとえば約１：１．５〜１：２であり得る。ピコ硫酸ナトリウムの溶液、たとえば水溶液は、１〜２０ｍｌ／分、好ましくは１０〜１２ｍｌ／分の速度で適用（たとえば噴霧）し得る。

一例では、ピコ硫酸ナトリウムは水溶液中に存在する。溶液、たとえば水溶液は、たとえば炭酸水素カリウムの顆粒または粒子の表面上に適用（たとえば噴霧）し得る。溶液、たとえば水溶液は、たとえば微小液滴として適用（たとえば噴霧）し得る。

炭酸水素カリウムは、（たとえば、ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に適用（たとえば噴霧）する前に、）たとえば、３０°〜１００℃、たとえば３０℃〜７０℃、たとえば３０℃〜５０℃の温度まで予熱し得る。ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムは、たとえば、３０°〜１００℃、たとえば３０℃〜７０℃、たとえば３０℃〜５０℃、たとえば４５℃の温度で乾燥させ得る。乾燥は、暖気または熱気（たとえば、３０°〜１００℃、たとえば３０℃〜７０℃、たとえば３０℃〜５０℃の温度）を用いる［たとえば適用、たとえば吹きかける］ことによって行い得る。乾燥は、適用（たとえば噴霧）中、および／または適用（たとえば噴霧）の直後もしくは実質的に直後であり得る。（たとえば噴霧により）ピコ硫酸ナトリウム溶液を１回または複数回（たとえば、２、３、４回もしくはそれより多く）適用してよく、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムは、各（噴霧）適用中または直後もしくは実質的に直後に乾燥させる。

適用（たとえば噴霧）および乾燥は、たとえば、タンブルコーティング機械、または当業者に知られている他のコーティング機械（たとえば流動床コーティング機械）で行い得る。

したがって、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムの適用（たとえば噴霧）および乾燥は、２つ以上の別々の（混合、乾燥）ステップ、および／または２つ以上の別々の機械を必要とする代わりに、同じコーティング機械を用いてワンステップで完了し得る。

この方法は自動制御し得る。したがって、手動操作を回避できる場合があり、ここでも、全処理時間の短縮が可能となる。

この方法は、適切な大きさおよび／または大きさの分布、たとえば約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲の生成物を得るための、分離（たとえば篩過）１つまたは複数のステップを含み得る。

炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウムを含む（生成物の）組成物は、クエン酸および酸化マグネシウムを乾式混合するステップのプライマリミックスまたは生成物の粒子径または粒子径の分布と適合性がある、粒子径（直径）および／または粒子径（直径）の分布を有し得る。炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウムを含む（生成物の）組成物は、８５％を超える、たとえば９０％を超える、たとえば９２％を超える粒子が、約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）を有する粒子径（直径）の分布を有し得る。炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウムを含む（生成物の）組成物は、粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約８５０μｍを超える粒子径（直径）を有し、かつ／または粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約２５０μｍ未満の粒子径（直径）を有する粒子径（直径）の分布を有し得る。炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウムを含む（生成物の）組成物は、粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約８７５μｍを超える粒子径（直径）を有し、かつ／または粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約１５０μｍ未満の粒子径（直径）を有する粒子径（直径）の分布を有し得る。炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウムを含む（生成物の）組成物は、粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約９００μｍを超える粒子径（直径）を有し、かつ／または粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約１００μｍ未満の粒子径（直径）を有する粒子径（直径）の分布を有し得る。炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウムを含む（生成物の）組成物は、たとえば約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲または分布を有し得る。

ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に適用（たとえば噴霧）し、乾燥させることによって形成された生成物または組成物は、改善された均質性を保有する顆粒または粒子の形態であり得る。

本発明によれば、さらなる態様では、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを含む顆粒を含む組成物であって、顆粒が炭酸水素カリウムの核上にコーティングされたピコ硫酸ナトリウムの層を含む組成物が提供される。顆粒は、たとえば実質的に楕円状であり得る［たとえば細長い球の形状（たとえば図２参照）］。顆粒は、顆粒の中心点を通って顆粒の一方の側から他方へと通る直線の最短距離が１００〜５００μｍ（たとえば２００〜４００μｍ）であり、かつ／または顆粒の中心点を通って顆粒の一方（端）から他方へと通る直線の最長距離が５００〜９００μｍ（たとえば５５０〜７５０μｍ）である、実質的に楕円状の形状であり得る。

本発明の別の態様によれば、約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲または分布を有する、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムのプレミックス顆粒を提供する。

本発明の別の態様によれば、炭酸水素カリウム上にコーティングされたピコ硫酸ナトリウムの層を含む、１つまたは複数の顆粒を提供する。顆粒は、８５％を超える、たとえば９０％を超える、たとえば９２％を超える粒子が、約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）を有する粒子径（直径）の分布を有し得る。顆粒は、粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約８５０μｍを超える粒子径（直径）を有し、かつ／または粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約２５０μｍ未満の粒子径（直径）を有する粒子径（直径）の分布を有し得る。顆粒は、粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約８７５μｍを超える粒子径（直径）を有し、かつ／または粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約１５０μｍ未満の粒子径（直径）を有する粒子径（直径）の分布を有し得る。顆粒は、粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約９００μｍを超える粒子径（直径）を有し、かつ／または粒子の５％未満、たとえば２％未満、たとえば１％未満が、約１００μｍ未満の粒子径（直径）を有する粒子径（直径）の分布を有し得る。顆粒は、たとえば約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲を有し得る。

本発明の方法によって生成したプレミックス顆粒は、最終生成物の均質性に寄与するピコ硫酸ナトリウムの含量均一性（ｍｇ用量）を保有し得る。本発明は、最終生成物顆粒または医薬組成物のそれと一貫した（上記参照）指定したピコ硫酸ナトリウムの含量均一性（ｍｇ用量）を有し、約１００〜約９００μｍ、たとえば約１５０〜８７５μｍ、たとえば約２５０〜約８５０μｍの粒子径（直径）の範囲を有する、顆粒の形態の炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウムを含む、中間組成物またはプレミックスを提供し得る。

本明細書中で、工程のステップは、明瞭性のためのみにステップａ）、ｂ）、ｃ）などと呼び、ステップの順序に関して明確なまたは暗示される要件は存在しないことを理解されたい。したがって、たとえば、ステップａ）の工程は、ステップｂ）の前、その後、またはそれと実質的に同時に完了し得る。

以下、本発明を下記の実施例および添付の図面を参照しながら例示する。

本発明の一実施形態によるクエン酸および酸化マグネシウムのプライマリミックス顆粒のＳＥＭ写真およびＥＤＡＸ分析結果を示す図である。本発明の一実施形態によるピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムのプレミックス顆粒のＳＥＭ写真およびＥＤＡＸ分析結果を示す図である。

生成物ＰＩＣＯＬＡＸ^TMは６つの原材料の物理的混合物であり、それらは、クエン酸（無水）、軽質酸化マグネシウム、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ₃）、ピコ硫酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、およびオレンジ香料である。

ＰＩＣＯＬＡＸ^TMを作製する既知の方法の第１の段階では、上述のように、酸化マグネシウムおよびクエン酸を含む「プライマリミックス」を最初に生成する。余分な酸化マグネシウム（「過多量」）を、ブレンド方法中の損失を補うためにフィードの一部として測り入れる。第２の段階では、炭酸水素カリウム、ピコ硫酸ナトリウムおよび水を混合またはブレンドして「プレミックス」を生成する。その後、プレミックス顆粒を乾燥させる。第３の段階では、香料成分であるオレンジ香料およびサッカリンナトリウムを、プレミックスおよびプライマリミックスとブレンドする。

本発明によれば、一部の態様では、この方法もいくつかの段階を必要とする。

プライマリミックス
従来技術の方法では、恐らくはクエン酸と酸化マグネシウムの粒子との間の低い結合特性または凝集特性が原因で、顆粒の大きさおよび分布に不同性が生じることが判明した。典型的にはタンブルブレンダーまたは遊星乾式ミキサーである。用いた従来技術の装置は、２つの構成成分の分離、および微粒子の形態の原材料、たとえば酸化マグネシウムの損失を促進すると考えられる。既知の方法を使用すると、余分な酸化マグネシウム（「過多量」）を典型的には１０％を超える量で加えることによって、損失を定期的に補うことが必要であり、これは、長期間にわたっておよび大量生産する場合に経済的な損失をもたらす。さらに、長い処理時間が伴う場合があり、健康に悪い量のＭｇＯ粉塵が混合中に生じ得る。従来技術の方法は、清掃の困難、ならびに／または生成物顆粒／粒子の径および分布の不十分な制御をもたらし得る。

本発明の段階またはステップは、クエン酸（ＣＡ）および酸化マグネシウムを乾式混合して「プライマリミックス」を生成することを含む。以前の方法とは対照的に、たとえば多次元ブレンダーまたは三次元ブレンダーを用いてクエン酸および酸化マグネシウムを混合することによって、より良好に凝集した混合物が得られ得る。過多量は顕著により少ない。三次元ブレンダーは知られており、たとえば米国のＬａｖａｌＬａｂＩｎｃ．から得られ得る。混合容器は、８の字動作を回転と組み合わせた三次元運動（ポールシャッツ原理として知られている）を用いて動かし、これは、ミキサー内の物質が律動的な拍動性の運動で動くことを引き起こす。この運動では、様々な重量、大きさおよび流動特性の粉末および顆粒を混合し得る。

多次元ブレンダーは、（遊星乾式ミキサーなどのような）機械的攪拌振動器ではなく、ブレードが存在しない強力な物理的力を利用して材料を混合する。これは、振動器のブレードまたはパドルと混合容器の側面との間の摩擦力によって引き起こされる粒子損傷（および一貫性のない生成物の大きさ）を減少させ得る。また、これは、最終生成物の均質性に影響を与えると考えられる粒子損傷からの粉塵、および／または混合容器内部壁に固着することも減少させる。さらに、清掃するのが滑らかな内部表面だけである（清掃する攪拌振動器がない）ため、清掃がはるかに容易である。

多次元ブレンダーまたは三次元ブレンダーの使用には、回転速度、混合時間および材料を加える頻度などの稼働パラメータの適切な調節が付随する。

したがって、新しい方法では、以前の方法で遭遇していた問題が取り除かれるまたは顕著に減少する。

プレミックス
以前の方法の第２の段階では、プレミックスを生成する際に、ピコ硫酸ナトリウムを炭酸水素カリウムと湿式混合していた。湿式混合中、炭酸水素カリウムの一部は溶解し、一部は攪拌振動器によって粉砕されており、これらの動きは、乾燥後のプレミックス中に過剰の炭酸水素カリウムの微粉末をもたらしていた。過度に大きな粒子または顆粒は含むピコ硫酸ナトリウムが少ない一方で、乾燥させた混合物の過度に微細な粒子または顆粒は含むピコ硫酸ナトリウムが多いため、これにより生成物の均質性の損失がもたらされると考えられ、これらの極限は生成物の均質性に影響を与えると考えられていた。また、既知の方法は、湿式混合物を顕著な時間の間乾燥させることも必要とした。また、既知の方法は、生成物の汚染の危険性および操作者の安全性の懸念の増加が伴う、いくつかの手動ステップも必要としていた。

本発明の１つまたは複数の態様によれば、この方法は、ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に適用（たとえば噴霧）し、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを乾燥させるステップを含む。

この混合方法は、コーティング方法に類似していると考えてよい。混合／コーティング方法は、自動タンブルコーティング機械を用いて、たとえば、コーティングレベルを制御するために稼働パラメータの適切な調節を行って実施し得る。

したがって、ピコ硫酸ナトリウムの溶液（たとえば水溶液）を炭酸水素カリウム上に噴霧し、前記ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウム（すなわち、コーティングしたプレミックス顆粒）を同じ装置内で乾燥させ得る。これは、顕著に短縮した生成時間をもたらす場合があり、たとえば、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムの「プレミックス」を［以前の方法を用いた約１５〜２４時間ではなく］約３時間で生成し得る。

さらに、本出願人らは、以下のように、生成物顆粒の不均質性が顕著に減少し得ることを見出した。ピコ硫酸ナトリウム溶液をＫＨＣＯ₃顆粒の表面上に非常に均一に噴霧し、適用（たとえば噴霧）直後に乾燥させ、微粉末の量を減少させ得る。顆粒は、たとえば、コーティング型の方法中の粒子／顆粒の粉砕によって減少する可能性が低い。さらに、コーティングした顆粒は、たとえば暖気を用いてすぐにまたは実質的にすぐに乾燥させ得るため、微粉末および粉塵を顕著に減少させ得る。

続いて、本発明の方法は、サッカリンナトリウム、オレンジ香料、プライマリミックスおよびプレミックスの一部を混合し、続いて、プライマリミックスのバランスと合わせて（かつ混合して）、最終的な均質なバルク生成物を生成することを含み得る。

したがって、開示した発明は、混合方法の１つ、２つ、またはそれより多くのステップの顕著な改善を提供し得る。これは、改善された品質および再現性（たとえば、活性物質の均一性に関して）の、より効率的な方法を提供し得る。これは、材料の汚染および／または損失の危険性が減少し、かつ／または手動操作がより少ない方法を提供し得る。これは、顕著に短縮された処理時間をもたらす方法を提供し得る。

本発明による方法は、プライマリミックスおよびプレミックスの混合段階の中間生成物、ならびに最終生成物の均質性を改善し得る。

以下、本発明を下記の実施例を参照しながら説明する。

方法
炭酸水素カリウムをスクリーンの大きさが２５０μｍおよび６００μｍの篩で篩過する。精製水を秤量し、ピコ硫酸ナトリウムを水に溶かして、プレミックス段階用のピコ硫酸ナトリウム溶液を形成する。タンブルコーティング器（当分野で周知のコーティング器など）を用いることによって、ピコ硫酸ナトリウム溶液および炭酸水素カリウムを顆粒へと形成する。炭酸水素カリウムの顆粒をコーティング器内に満たし、コーティング器の稼働中に規定量のピコ硫酸ナトリウム溶液を顆粒の表面上に噴霧する。その後、コーティングされた粒子を暖気によって乾燥させる。コーティング工程の後に、合わせたピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムの、プレミックスの乾燥させた顆粒が得られる。図２は、この方法によって作製したプレミックス顆粒のＳＥＭ写真およびＥＤＡＸ結果を示す。

三次元の乾式ブレンダーを用いることによって、酸化マグネシウムおよびクエン酸を混合してプライマリミックス顆粒を形成する。クエン酸をブレンダー内に満たし、軽質酸化マグネシウムを加える。ブレンダー内の材料を通常の稼働方法によって混合する。図１は、この方法によって作製したプライマリミックス顆粒のＳＥＭ写真およびＥＤＡＸ結果を示す。

オレンジ香料およびサッカリンナトリウムを、プレミックスおよび既知の量のプライマリミックスと一緒にブレンドして、香料ブレンドを形成する。その後、香料ブレンドをプライマリミックスのバランスと合わせて混合する。当分野で知られている方法を用いて、合わせた最終ブレンド粉末をホイルサシェに充填し、厚紙箱内に梱包する。

当業者は、所望する生成物の量に応じて、使用する試薬量（たとえば、より大スケールの生成方法用）などの量を容易に理解するであろうことに注意されたい。

配合物
以下の配合物を上述の方法によって作製した。各ホイルサシェは以下の成分を含む。

ＳＥＭ写真およびＥＤＡＸ分析結果
ＳＥＭおよびＥＤＡＸの写真は、中国中山大学のＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎＡｎａｌｙｓｉｓａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｒｅの電子顕微鏡研究室で撮影した。

図１は、実施例１の方法によって作製した、本発明の一実施形態によるクエン酸および酸化マグネシウムのプライマリミックス顆粒のＳＥＭ写真およびＥＤＡＸ分析結果を示す。

これらの写真は、成分ＭｇＯが顆粒の外殻上に見つかることを示す。白黒写真（電子画像１）は、顆粒の核および殻を示すために平面で切断した、ほぼ球状の顆粒を示す。もう１つの写真（ＭｇＫａ１#２）は、元素Ｍｇの一を示す（より明るい／より白い点）。２枚の写真を比較すると、切取内部図から、顆粒の核には非常にわずかな成分ＭｇＯしか存在しないが（この微量は、ＥＤＡＸの調製方法で試料を切断する際の汚染が原因である）、殻には大量のＭｇＯが含まれることが明らかである。合算スペクトルは、顆粒の表面上の成分ＭｇＯの合計を示す（切断部および殻）。

さらに、白黒写真は、顆粒がクエン酸の結晶核およびＭｇＯの白い殻を有することを明示している。ＭｇＯ殻の層の厚さは、白黒写真から（たとえば定規を用いて）５〜１０ｕｍであると計算され得る。

図２は、実施例１の方法によって作製した、本発明の一実施形態によるピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムのプレミックス顆粒のＳＥＭ写真およびＥＤＡＸ分析結果を示す。

写真は、元素Ｓ（すなわちピコ硫酸ナトリウム）が殻上に明らかに検出されており、元素Ｋ（すなわち炭酸水素カリウム）が核上に明らかに検出されていることを示している。白黒写真（電子画像１）は、顆粒の核および顆粒の殻を示すために切り取ったプレミックス顆粒を示す。写真ＳＫａ１は、顆粒上の元素Ｓの位置を示す（点）。ほとんどの元素Ｓが殻を占有し、切断部平面上のわずかな量の元素Ｓは、ＥＤＡＸの試料調製方法の切断操作によって生じた汚染であることが明らかである。写真ＫＫａ１は、顆粒上／内の元素Ｋの位置を示し（点）、切断部平面（顆粒の核）が殻よりも多くの元素Ｋを有することが見られる。ＫＫａ１およびＳＫａ１は、殻には元素ＫおよびＳがどちらも含まれることを裏付けており、ピコ硫酸ナトリウムの層が非常に薄いことを裏付けている（その量が非常に低く、プレミックスのこの配合物によれば２％のみであるため）。白黒写真は、顆粒が炭酸水素カリウムの（結晶）核およびピコ硫酸ナトリウムの（白い）殻を有することを明示している。顆粒は、実質的に楕円状であるとして記載し得る。

Claims

クエン酸、酸化マグネシウム、炭酸水素カリウムおよびピコ硫酸ナトリウムの均質な混合物を含む医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）クエン酸および酸化マグネシウムを乾式混合するステップと、
ｂ）ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に噴霧し、前記ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを乾燥させるステップと、
ｃ）ステップａ）の生成物の少なくとも一部を、ステップｂ）の生成物の少なくとも一部と混合するステップと
を含む方法。
ステップ（ａ）が、多次元ブレンダーまたは三次元ブレンダーを用いてクエン酸および酸化マグネシウムを乾式混合することを含む、請求項１に記載の方法。
多次元ブレンダーまたは三次元ブレンダーの使用が、クエン酸と酸化マグネシウムとの間の凝集工程を促進する、請求項２に記載の方法。
酸化マグネシウムを加える前に、多次元ブレンダーまたは三次元ブレンダーの使用においてクエン酸を単一バッチで添加する、請求項２または３に記載の方法。
酸化マグネシウムを単一バッチのクエン酸に複数バッチに分けて添加し、各バッチの添加の間に混合する、請求項４に記載の方法。
クエン酸が、１００μｍ〜９００μｍの粒子径の範囲を有する、請求項２から５のいずれかに記載の方法。
ステップ（ｂ）において、炭酸水素カリウムが１００μｍ〜９００μｍの粒子径の範囲を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に噴霧する前に炭酸水素カリウムを予熱する、請求項７に記載の方法。
ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを３０℃〜１００℃の温度で乾燥させる、請求項７または８に記載の方法。
乾燥をピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に噴霧中、および／または噴霧の直後に行う、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
ピコ硫酸ナトリウム溶液を２回以上噴霧し、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを各噴霧中、またはその直後に乾燥させる、請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に噴霧し、乾燥させることによって形成された生成物または組成物が顆粒または粒子の形態である、請求項７〜１１のいずれかに記載の方法。
顆粒または粒子が、８５％を超える粒子が１００μｍ〜９００μｍの粒子径を有する粒子径の分布を有する、請求項１２に記載の方法。
顆粒または粒子が、粒子の５％未満が９００μｍを超える粒子径を有し、かつ／または粒子の５％未満が１００μｍ未満の粒子径を有する粒子径の分布を有する、請求項１２または１３に記載の方法。
ピコ硫酸ナトリウムが水溶液中に存在する、請求項７〜１４のいずれかに記載の方法。
ステップｃ）の生成物を、クエン酸および酸化マグネシウムを乾式混合することによって形成されたさらなる量の混合物、ならびに／またはピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に噴霧し、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを乾燥させることによって形成された生成物と混合するさらなるステップｄ）を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物を調製する方法。
クエン酸および酸化マグネシウムのさらなる量の混合物が、ステップ（ａ）の生成物の一部もしくは全部を含む、請求項１６に記載の方法。
ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に噴霧し、乾燥させることによって形成されたさらなる量の生成物が、ステップ（ｂ）の生成物の一部もしくは全部を含む、請求項１６または１７に記載の方法。
請求項１〜１８のいずれかに記載の方法によって得られる医薬組成物。
多次元ブレンダーまたは三次元ブレンダーを用いてクエン酸および酸化マグネシウムを乾式混合するステップを含む方法によって形成される、クエン酸および酸化マグネシウムの凝集した粒子である顆粒を含む第１の組成物と、
ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に噴霧し、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを乾燥させるステップを含み、ピコ硫酸ナトリウムが炭酸水素カリウム上でコーティングを形成することを特徴とする方法によって形成される、１００μｍ〜９００μｍの粒子径の範囲または分布を有するピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムの顆粒を含む第２の組成物との、均質な混合物の生成物顆粒を含む医薬組成物。
多次元ブレンダーまたは三次元ブレンダーの使用が、クエン酸と酸化マグネシウムとの間の凝集工程を促進する、請求項２０に記載の医薬組成物。
酸化マグネシウムを加える前に、多次元ブレンダーまたは三次元ブレンダーの使用においてクエン酸を単一バッチで添加する、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
酸化マグネシウムを単一バッチのクエン酸に複数バッチに分けて添加し、各バッチの添加の間に混合する、請求項２０〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。
クエン酸が、１００μｍ〜９００μｍの粒子径の範囲を有する、請求項２０〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
第１の組成物において、顆粒が、クエン酸の核上にコーティングされた酸化マグネシウムの層を含む、請求項２０〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
第１の組成物において、酸化マグネシウムの層の厚さが２〜１５μｍである、請求項２０〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
第１の組成物において、酸化マグネシウムの層の厚さが５〜１０μｍである、請求項２０〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
第１の組成物において、顆粒がその最も幅広い点で４５０〜８００μｍの幅である、請求項２０〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
第１の組成物において、顆粒が１００μｍ〜９００μｍの粒子径の範囲を有する、請求項２０〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
第１の組成物において、顆粒が、８５％を超える粒子が１００μｍ〜９００μｍの粒子径を有する粒子径の分布を有する、請求項２０〜２９のいずれかに記載の医薬組成物。
第１の組成物において、顆粒が、粒子の５％未満が９００μｍを超える粒子径を有し、かつ／または粒子の５％未満が１００μｍ未満の粒子径を有する粒子径の分布を有する、請求項２０〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
炭酸水素カリウムが１００μｍ〜９００μｍの粒子径の範囲を有する、請求項２０〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に噴霧する前に炭酸水素カリウムを予熱する、請求項２０〜３２のいずれかに記載の医薬組成物。
ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを３０℃〜１００℃の温度で乾燥させる、請求項２０〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
乾燥をピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に噴霧中、および／または噴霧の直後に行う、請求項２０〜３４のいずれかに記載の医薬組成物。
ピコ硫酸ナトリウム溶液を２回以上噴霧し、ピコ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを各噴霧中、またはその直後に乾燥させる請求項２０〜３５のいずれかに記載の医薬組成物。
ピコ硫酸ナトリウムの溶液を炭酸水素カリウム上に噴霧し、乾燥させることによって形成された生成物または組成物が顆粒または粒子の形態である、請求項２０〜３６のいずれかに記載の医薬組成物。
顆粒または粒子が、８５％を超える粒子が１００μｍ〜９００μｍの粒子径を有する粒子径の分布を有する、請求項３７に記載の医薬組成物。
顆粒または粒子が、粒子の５％未満が９００μｍを超える粒子径を有し、かつ／または粒子の５％未満が１００μｍ未満の粒子径を有する粒子径の分布を有する、請求項３７または３８に記載の医薬組成物。
ピコ硫酸ナトリウムが水溶液中に存在する、請求項２０〜３９のいずれかに記載の医薬組成物。
第２の組成物において、顆粒が、炭酸水素カリウムの核上に噴霧コーティングされたピコ硫酸ナトリウムの層を含む、請求項２０〜４０のいずれかに記載の医薬組成物。
第２の組成物において、顆粒が、８５％を超える粒子が１００μｍ〜９００μｍの粒子径を有する粒子径の分布を有する、請求項４１に記載の医薬組成物。
第２の組成物において、顆粒が、粒子の５％未満が９００μｍを超える粒子径を有し、かつ／または粒子の５％未満が１００μｍ未満の粒子径を有する粒子径の分布を有する、請求項４１または４２に記載の医薬組成物。
生成物顆粒が１００〜９００μｍの粒子径の範囲を有する、請求項２０〜４３のいずれかに記載の医薬組成物。
生成物顆粒が平均値０．０５５９％〜０．０６８重量％のピコ硫酸ナトリウムの含量均一性を有する、請求項２０〜４４のいずれかに記載の医薬組成物。