CN106890148A - 一种达比加群酯片剂及其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体的说是一种改良的含达比加群酯或其盐或水合物的片剂及其制备方法。片剂由活性成分、片剂辅料、包衣的酸性颗粒和片剂包衣组成；按重量份数计，活性成分：片剂常用辅料：包衣的酸性颗粒：片剂包衣＝(1-20)：(1-50)(1-40)：(1-15)；其中，活性成分为达比加群酯、达比加群酯盐或达比加群酯水合物。本发明所述制备达比加群酯片剂的工艺简单，片剂溶出更稳定，片剂之间释放差异小。

Description

一种达比加群酯片剂及其制备
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的说是一种改良的含达比加群酯或其盐或水合物的片剂及其制备方法。
背景技术
式I所示化合物达比加群酯，最早公开于WO 98/37075中，它是一种新型的强效凝血酶抑制剂。美国食品药品管理局(FDA)已批准达比加群酯用于手术后防止深部静脉血栓形成，以及非瓣膜性心房纤颤患者(AF)，降低其发生中风和全身性血管栓塞的风险。WO03/074056公开的达比加群酯的甲磺酸盐有较好的疗效。目前达比加群酯在中国有两种规格(110mg和150mg)。达比加群酯在口服吸收后，在肝脏通过酯酶催化水解变成达比加群，发挥抗凝血作用。达比加群酯是BCSⅡ类药物，水中溶解度差，但膜通透性好。达比加群酯在固态时稳定，对光照辐射不敏感，但是在水分的存在下会发生降解，对酸性环境也较敏感。
达比加群酯在pH＞5.0的介质中几乎不溶，因此需要给达比加群酯提供酸性环境从而利于药物的溶出和体内吸收。WO 03/074056中公开了一种达比加群酯口服药物组合，该组合药物制剂是多层包衣微丸，从内到外依次是有机酸丸芯材料，隔离层，活性药物层，并将微丸填充与胶囊中。有机酸丸芯材料提供酸性环境，保证当胃液pH＞5.0时，药物可以在有机酸的环境下溶解释放。同时，EMEA科学研究讨论发现，制得的微丸和将微丸填充在胶囊中，两者的生物利用度也不同，没有填充胶囊的微丸的生物利用度接近填充胶囊的两倍，药物不良反应增加。胶囊壳的存在使得药物释放延缓，而且相对平稳。但是胶囊制剂存在的问题是，胶囊壳厚度有所差异，胶囊壳溶解有快有慢，甚至胶囊壳在溶解过程中与微丸发生粘连，对患者疗效会有很大影响。
相对于胶囊制剂，片剂有很多优势，片剂运输、贮存、携带、服用更方便，而且性状稳定、剂量准确、含量均匀，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素影响较小。
发明内容
本发明的目的是提供一种达比加群酯片剂及其制备。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种达比加群酯片剂，片剂由活性成分、片剂辅料、包衣的酸性颗粒和片剂包衣组成；按重量份数计，活性成分：片剂常用辅料：包衣的酸性颗粒：片剂包衣＝(1-20)：(1-50)(1-40)：(1-15)；其中，活性成分为达比加群酯、达比加群酯盐或达比加群酯水合物。
所述包衣的酸性颗粒为：将有机酸粉碎，筛分0.1mm及以上颗粒进行包衣；
或，将筛分0.1mm以下有机酸粉末(0.1mm以下有机酸粉末可为上述筛分所得的0.1mm以下有机酸粉末，也可为将有机酸粉碎筛选0.1mm以下有机酸粉末)与制剂常用辅料混合，通过挤出滚圆法或离心造粒得酸性颗粒，并进行包衣；其中，常用辅料为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂中的一种或几种；
或，以空白丸芯为基础，将粘合剂、抗黏剂分散于润湿剂中，通过粉末层积的方式将筛分0.1mm以下有机酸粉末(0.1mm以下有机酸粉末可为上述筛分所得的0.1mm以下有机酸粉末，也可为将有机酸粉碎筛选0.1mm以下有机酸粉末)粘附到空白丸芯上制得酸性颗粒，并进行包衣。
所述有机酸选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、水杨酸、咖啡酸中的一种或几种；
所述机酸粉末与制剂常用辅料，按重量份数计有机酸粉末、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂的比为(10-50)：(0-50)：(0-20)：(0-15)：(0-10)：(30-150)；
所述空白丸芯上制得酸性颗粒中，按重量分数计有机酸粉末、粘合剂、润湿剂、抗黏剂的质量比为(10-50)：(0-50)：(0-20)：(0-15)。
所述制备包衣的酸性颗粒中的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙中的一种或几种；
粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种；
崩解剂选自干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；
润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇、硬质富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
所述制备包衣的酸性颗粒中所用包衣膜成分为水溶性聚合物和增塑剂、抗粘剂、消泡剂、着色剂中的一种或几种；包衣增重为2％-40％，其中，水溶性聚合物：增塑剂：抗粘剂：消泡剂：着色剂＝(10-50)：(0-15)：(0-30)：(0-15)：(0-10)；水溶性聚合物选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇类、羧甲基纤维素、N-乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物中的一种或几种；增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇、乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或几种；抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；消泡剂选自二甲基硅油、植物油、矿物油中的一种或几种；着色剂选自二氧化钛、氧化铁中的一种或几种。
所述片剂辅料为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种；其中，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙中的一种或几种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种；崩解剂选自干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇、硬质富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种；
所述片剂包衣，包衣增重为2％-20％；包衣膜成分为水溶性聚合物和增塑剂、抗粘剂、消泡剂、着色剂中的一种或几种；其中，水溶性聚合物：增塑剂：抗粘剂：消泡剂：着色剂＝(10-50)：(0-15)：(0-30)：(0-15)：(0-10)；水溶性聚合物选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇类、羧甲基纤维素、N-乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物中的一种或几种；增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇、乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或几种；抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；消泡剂选自二甲基硅油、植物油、矿物油中的一种或几种；着色剂选自二氧化钛、氧化铁中的一种或几种。
一种达比加群酯片剂的制备方法:
i)以有机酸为初始物料制备酸性颗粒，将获得的酸性颗粒包衣，待用；
ii)将活性成分、片剂辅料和包衣的酸性颗粒共混；
iii)将步骤ii)中的混合物置于压片机中压片得到素片，素片再经片剂包衣即为达比加群酯片剂。
本发明所具有的优点：
本发明获得的含药物活性成分达比加群酯的片剂，既能保证达比加群酯有良好的释放属性，较好的生物利用度，不受胃液pH的影响，又能保证达比加群酯长期存储的稳定性。
具体是通过加入包衣的酸性颗粒与药物活性成分以及其他药物赋形剂混合压片，制得含达比加群酯活性药物的片剂。片剂崩解后释放活性药物和酸性颗粒，酸性颗粒溶解后提供酸性环境保证活性药物溶解；酸性颗粒外有包衣膜，能与药物活性成分隔离，药物稳定性提高。片剂含有包衣膜，能提高药物贮存稳定性，能使药物释放更平稳，与胶囊相比波动更小。
附图说明
图1是本发明实施例提供的改良的含活性药物甲磺酸达比加群酯的包衣片剂示意图。
图2是现有制剂与本发明实例提供的包衣片剂在0.01mol/L盐酸溶液释放介质中的释放曲线图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步描述，而不是对本发明范围的限制。
实施例1 纯的有机酸颗粒的筛分
纯的有机酸颗粒的筛分成分如下表所示，
成分 酒石酸(颗粒)
质量/g 1000.0
制备过程
称取1000.0g酒石酸结晶颗粒，筛分出40-60目之间的颗粒，得酸性颗粒一，备用。
实施例2酸性颗粒的制备
将有机酸粉末与制剂常用辅料混合，通过挤出滚圆法或离心造粒得酸性颗粒，成分如下表所示，
制备过程
称取柠檬酸粉末(小于100μm)400.0g、微晶纤维素200.0g、交联聚维酮20.0g混合，得混合粉末620.0g；同时称取30.0g羟丙甲纤维素E530.0g溶于570.0g水中，得粘合剂600.0g；将620.0g混合粉末置于离心造粒包衣机中，设置主机转速250rpm，鼓风量0.35m3/min，进风温度30±2℃，雾化压力0.12mPa，喷液速度6±1g/min，喷液结束，继续滚圆3min，然后将物料取出，在55℃烘箱干燥，筛分得粒径在50-60目之间的酸性颗粒二。
实施例3酸性颗粒的制备
将有机酸粉末与制剂常用辅料混合，通过挤出滚圆法或离心造粒得酸性颗粒，成分如下表所示，
成分 酒石酸(粉末) 微晶纤维素 甘露醇 阿拉伯胶 纯净水
质量/g 300.0 300.0 50.0 30.0 635.0
制备过程
称取酒石酸粉末(小于100μm)300.0g，与微晶纤维素300.0g、甘露醇50.0g、阿拉伯胶30.0g混合均匀，然后加入纯净水635.0g制备软材，通过挤出滚圆机制备酸性颗粒，并在60℃烘箱干燥，筛分得30-40目之间的酸性颗粒三。
实施例4酸性颗粒的制备
含有空白丸芯的酸性颗粒的成分如下表所示
成分 酒石酸(粉末) 微晶纤维素丸芯 微粉硅胶 阿拉伯胶 纯净水
质量/g 1200.0 600.0g 12.0 245.0 810.0
制备过程
称取810.0g纯净水加热到55±2℃，然后缓慢加入245.0g阿拉伯胶溶解，备用；称取酒石酸粉末(小于100μm)1200.0g与12.0g微粉硅胶用混合器混合，备用；称取600.0g 40-50目微晶纤维素丸芯置于离心造粒包衣机盘中，酒石酸与微粉硅胶粉末置于供粉料斗中，设置主机转速300rpm，鼓风量0.36m3/min，进风温度35±2℃，雾化压力0.14mPa，喷液速度7±1g/min，喷液结束，继续滚圆3min，然后将物料取出，在55℃烘箱干燥，筛分得粒径在26-32目之间的酸性颗粒四。
实施例5酸性颗粒的包衣
包衣酸性颗粒成分如下表所示
制备过程
称取羟丙基纤维素EL50.0g、聚乙二醇60005.0g溶于920.0g纯净水中，然后加入滑石粉25.0g，高速剪切分散均匀，备用；称取酒石酸酸性颗粒一500.0g置于底喷型流化床包衣机中，设置鼓风量22±2(m3/h)/kg，雾化压力5±0.5bar，喷液速度7±1g/min，进风温度55±2℃，物料温度35±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥30min，出料后，得包衣的酸性颗粒一。
实施例6酸性颗粒的包衣
包衣酸性颗粒成分如下表所示，
制备过程
称取羟丙甲纤维素E548.0g、三乙酸甘油酯4.8g溶于1060.0g纯净水中，然后加入滑石粉36.0g，高速剪切分散备用；称取柠檬酸酸性颗粒二600.0g置于底喷型流化床包衣机中，设置鼓风量24±2(m3/h)/kg，雾化压力5±0.5bar，喷液速度8±1g/min，进风温度55±2℃，物料温度35±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥30min，出料后，得包衣的酸性颗粒二。
实施例7含达比加群酯的素片的制备
含甲磺酸达比加群酯的素片成分如下表所示，
成分 mg/片 ％/片
甲磺酸达比加群酯 126.8 28.15
微晶纤维素 190.2 42.23
包衣的酸性颗粒一 126.8 28.15
交联聚维酮 2.2 0.49
微粉硅胶 4.4 0.98
总计 450.4 100
制备过程
称取甲磺酸达比加群酯126.8g、微晶纤维素190.2g、包衣的酸性颗粒一126.8g、交联聚维酮2.2g加入到微型混料器中混合10min，然后称取微粉硅胶4.4g加入到微型混合器中，继续混合10min，得混合颗粒；
在旋转压片机上，以14×7mm的椭圆型模具、预压1kN，主压力10±1kN，压片速度50000～200000片/小时，压制450.4±20mg的素片一。
随后在烘箱中，60℃烘干片芯24h，干燥后的片芯干燥失重低于2％(w/w)。
实施例8含达比加群酯的素片的制备
含甲磺酸达比加群酯的素片成分如下表所示；
制备过程
称取15.5g聚维酮K30溶于184.5g无水乙醇中制备粘合剂，备用；称取甲磺酸达比加群酯126.8g、微晶纤维素120.2g、乳糖95.2g、交联聚维酮3.2g置于混合器中混合5min；然后置于湿法制粒机中，400rpm搅拌3min，加入50.0g粘合剂，800rpm剪切2min，再次加入100.0g粘合剂，800rpm剪切3min，继续加入剩余50.0g粘合剂，剪切2min，出料；采用摇摆颗粒机过24目筛制粒，50℃干燥1h；然后采用摇摆颗粒机过22目筛整粒；将整好的颗粒与145.6g包衣的酸性颗粒、2.0g交联聚维酮、5.2g微粉硅胶，置于混合机中混合5min，得混合颗粒；
在旋转压片机上，以14×8mm的椭圆型模具、预压1.5kN，主压力12±1kN，压片速度50000～180000片/小时，压制513.7±25mg的片芯二。
随后在烘箱中，60℃烘干片芯24h，干燥后的片芯干燥失重低于2％(w/w)。
实施例9含达比加群酯的包衣片的制备
包衣片剂的制备成分如下表所示，
制备过程
称取40.0g羟丙基纤维素40.0g和4.0g三乙酸甘油酯溶解于560.0g无水乙醇，加入20.0g滑石粉和2.0g二氧化钛搅拌均匀。将400.0g上述实施例7制备的素片一置于微型高效包衣锅中，设置转速10±2rpm，鼓风量0.25±0.13/min，进风温度50℃±2℃，片床温度35℃±2℃，雾化压力0.20±0.05mPa，喷液速度8±1g/min，喷液结束后，将片剂干燥至失重低于2％(w/w)，得包衣片剂一。
实施例10
将上述实施例制备的甲磺酸达比加群酯包衣片剂一和原研胶囊(泰毕全)体外累计释放度测定：
测定方法如下：取上述产品，按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录ⅩC第一法)，以0.01mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经5、10、15、30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，照紫外-可见分光光度法(中国药典现行版二部附录ⅣA)，在325nm的波长处测定吸收度，另精密称取甲磺酸达比加群酯原料适量作为对照，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，同法测定，计算每粒每个时间点的溶出量，将结果除以1.1531，即得达比加群酯(C34H41N7O5)的溶出量(参见表1和表2)。
表1原研制剂(泰毕全110mg)
表2实施例9制备片剂(110mg)
由此可见本发明所制备改良的含达比加群酯的片剂跟市售制剂的体外溶出释放相比基本一致，而且本发明制剂的释放更稳定，片剂之间溶出释放波动差异与市售相比更小。

Claims (8)

1.一种达比加群酯片剂，其特征在于:片剂由活性成分、片剂辅料、包衣的酸性颗粒和片剂包衣组成；按重量份数计，活性成分：片剂常用辅料：包衣的酸性颗粒：片剂包衣＝(1-20)：(1-50)(1-40)：(1-15)；其中，活性成分为达比加群酯、达比加群酯盐或达比加群酯水合物。
2.按权利要求1所述的达比加群酯片剂，其特征在于:所述包衣的酸性颗粒为：将有机酸粉碎，筛分0.1mm及以上颗粒进行包衣；
或，将筛分0.1mm以下有机酸粉末与制剂常用辅料混合，通过挤出滚圆法或离心造粒得酸性颗粒，并进行包衣；其中，常用辅料为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂中的一种或几种；
或，以空白丸芯为基础，将粘合剂、抗黏剂分散于润湿剂中，通过粉末层积的方式将筛分0.1mm以下有机酸粉末粘附到空白丸芯上制得酸性颗粒，并进行包衣。
3.按权利要求2所述的达比加群酯片剂，其特征在于:
所述有机酸选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、水杨酸、咖啡酸中的一种或几种；
所述机酸粉末与制剂常用辅料，按重量份数计有机酸粉末、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂的比为(10-50)：(0-50)：(0-20)：(0-15)：(0-10)：(30-150)；
所述空白丸芯上制得酸性颗粒中，按重量分数计有机酸粉末、粘合剂、润湿剂、抗黏剂的质量比为(10-50)：(0-50)：(0-20)：(0-15)。
4.按权利要求3所述的达比加群酯片剂，其特征在于:
所述制备包衣的酸性颗粒中的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙中的一种或几种；
粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种；
崩解剂选自干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；
润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇、硬质富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
5.按权利要求3所述的达比加群酯片剂，其特征在于:
所述制备包衣的酸性颗粒中所用包衣膜成分为水溶性聚合物和增塑剂、抗粘剂、消泡剂、着色剂中的一种或几种；隔离层占酸性颗粒的包衣增重为2％-40％，其中，水溶性聚合物：增塑剂：抗粘剂：消 泡剂：着色剂＝(10-50)：(0-15)：(0-30)：(0-15)：(0-10)；水溶性聚合物选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇类、羧甲基纤维素、N-乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物中的一种或几种；增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇、乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或几种；抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；消泡剂选自二甲基硅油、植物油、矿物油中的一种或几种；着色剂选自二氧化钛、氧化铁中的一种或几种。
6.按权利要求1所述的达比加群酯片剂，其特征在于:所述片剂辅料为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种；其中，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙中的一种或几种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种；崩解剂选自干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇、硬质富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
7.按权利要求1所述的达比加群酯片剂，其特征在于:
所述片剂包衣，片剂包衣膜占片剂的包衣增重为2％-20％；包衣膜成分为水溶性聚合物和增塑剂、抗粘剂、消泡剂、着色剂中的一种或几种；其中，水溶性聚合物：增塑剂：抗粘剂：消泡剂：着色剂＝(10-50)：(0-15)：(0-30)：(0-15)：(0-10)；水溶性聚合物选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇类、羧甲基纤维素、N-乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物中的一种或几种；增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇、乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或几种；抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；消泡剂选自二甲基硅油、植物油、矿物油中的一种或几种；着色剂选自二氧化钛、氧化铁中的一种或几种。
8.一种权利要求1所述的达比加群酯片剂的制备方法，其特征在于:
i)以有机酸为初始物料制备酸性颗粒，将获得的酸性颗粒包衣，待用；
ii)将活性成分、片剂辅料和包衣的酸性颗粒共混；
iii)将步骤ii)中的混合物置于压片机中压片得到素片，素片再经片剂包衣即为达比加群酯片剂。
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