CN101856340A - 泡腾微丸的制备技术 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂领域，主要涉及一种泡腾微丸的制备技术，这种泡腾微丸也可起辅助缓释制剂、控释制剂和迟释制剂的服用，该微丸最明显的特点是含有泡腾的酸碱成分，还含有药学上可接受的矫味剂和助悬剂。

Description

泡腾微丸的制备技术

技术领域：

本发明属于医药制剂领域，主要涉及一种泡腾微丸，这种微丸可以包含药物，也可起辅助缓释制剂、控释制剂和迟释制剂的服用，最明显的特点是该微丸含有泡腾的酸碱成分，还含有药学上可接受的矫味剂和助悬剂。

背景技术：

药物泡腾技术是指在药物制剂中加入一定比例的碳酸盐和有机酸作为泡腾成分，服用后遇水后产生气体而调节释药行为的一种技术。随着药用高分子材料和制剂技术的发展，泡腾技术在释药系统中应用越来越广泛，不但应用于普通泡腾片、泡腾颗粒，而且还应用于胃内漂浮制剂、渗透泵及脉冲释药等缓释系统的研究中。

泡腾技术同样也应用包衣的微丸中，有文献用泡腾技术来减小微丸的密度，使之长期漂浮在胃中而释药，从而起到更好的治疗作用。可采用微晶纤维素和茶碱制备了丸芯，再对该含药丸芯进行二层包衣，其中外层用PEG-6000作为增塑剂，以丙烯酸树脂水分散体作为气体滞留层。该药丸进入体内后胃酸通过气体滞留层渗透到内层的泡腾层与胃酸中的水使酸碱反应发生，生成的二氧化碳气体被气体滞留层的膜滞留，整个系统装置膨胀小于胃酸的密度而漂浮在胃中(Srisagul等，2006，Inter.J.Pharm，324：136)。

在发明申请号为201010017940.3的发明专利中，阐述了一种微丸，目的是辅助调释微丸或颗粒的使用，能够在水中较迅速崩散、释放出助悬剂、矫味剂、色素、香精等辅料，形成一个混悬的稳定体系，调释含药微丸能够在其中混悬一定时间，这样就极大的方便的老人、儿童和不方便吞咽病人使用缓释制剂，起到低药量、平稳血药浓度、服用次数少，降低副作用。

经过本发明人再次研究，经过大量试验，发现了微丸中含有酸碱泡腾剂能使微丸更快的崩散，快速形成一种具有色、香、味和一定粘度的液体，该泡腾微丸含有泡腾的酸碱成分，还含有助悬剂或矫味剂，可含有或不含有药学上可接受的崩解剂、色素、香精、粘合剂组成，由于泡腾成分的快速崩解，其他辅料在快速分散而溶解能形成一个色、香、味俱全，并具有一定的粘度的液体，起到矫味、助悬和稳定的作用。

发明内容

本发明泡腾微丸，主要目的是作为药物的载体或辅助调释微丸或颗粒的使用，能够在水中迅速崩散、释放出助悬剂、矫味剂、色素、香精等辅料，形成一个有利于混悬剂的稳定体系，调释的微丸(含有药物)能够在该溶液中混悬一定时间，这样就极大地方便老人、儿童和不方便吞咽病人方便地服用缓释制剂，起到降低服用剂量、平稳血药浓度、减少服用次数和降低副作用等效果。

本发明的显著特点是在微丸中制备中的采用了泡腾的酸碱成分、矫味剂和助悬剂，可以是泡腾的酸碱成分和矫味剂、助悬剂中任意一者的组成。这根据辅助微丸的密度、释放要求和视调释微丸、颗粒悬浮的粘度而定。

泡腾的酸碱成分，这点为药学工作者所熟知，包括有机酸和碳酸盐组成，通过两者遇水发生酸碱反应产生二氧化碳起到泡腾作用。

常用的有机酸为柠檬酸、抗坏血酸、富马酸等，在本发明中优选的是柠檬酸和抗坏血酸。

常用的碳酸盐为碳酸盐和碳酸氢盐，碳酸盐常用的有碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、优选的为碳酸钠和碳酸钾，优选的碳酸氢盐为碳酸氢钠、碳酸氢钾，

作为酸碱泡腾成分，酸和碱的比例应该是两者发生化学反应的摩尔比，这样酸碱反应进行更为彻底，这点为药学工作者所熟知，只有两者达到了一定摩尔比，产生的二氧化碳气体才会最多，能实现较好的泡腾效果。一般来说，同样重量的枸橼酸和碳酸氢钠混合物的摩尔比两者为1∶3时，反应完全，生成的二氧化碳最多，同样重量的枸橼酸和碳酸钠混合物的摩尔比两者为2∶3时，酸碱反应完全，生成的二氧化碳最多，不再赘述。

实际上为了加快泡腾酸碱化学反应的发生，或是根据口味的需要，也可将泡腾成分中酸或碱量会过量一些，促使酸碱反应更快更彻底的进行，以期实现更好的泡腾效果。

泡腾的酸碱成分的用量对微丸成型和崩散的速度有很大的影响，试验发现当泡腾酸碱成分用量在2％～60％之间，能够达到既成型又可保证快速崩散的要求，优选试验证明酸碱泡腾成分的用量在10％～35％能达到更好的效果。

本法明同时也提供一种制备泡腾微丸的组合配方，同时也包括制备微丸时的采用使微丸成型的辅料淀粉、蔗糖和微晶纤维素，淀粉、蔗糖和微晶纤维可以单独使用，也可以是任一成型辅料组成或任意成型辅料的组合。这主要是根据所需微丸的密度、表面性质和采用的不用制备工艺而定。

本发明提供的泡腾微丸配方，根据需要可加入或不加入药学中可接受的矫味剂、香精和色素改变形成混悬剂溶液的色泽和口味，使之符合病患的口味，增加了服药的顺应性。

崩解剂是用于固体片剂或胶囊中，通过吸收水分膨胀使片剂或胶囊迅速崩散而使药物迅速释放出来的辅料，在本发明中，崩解剂可以加入或不加入，加入崩解剂可使微丸崩散的速度加快。

优选的崩解剂为羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钙、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、淀粉，当然微晶纤维素和淀粉同时也起到成型作用，优选的用量在3％～8％，本发明中崩解剂可以加入也可以不加入，加入了崩解剂制备的微丸，其在溶液中崩解的效果也好于同配方不加崩解剂的微丸。

当泡腾微丸和含药调释微丸一起服用时，泡腾微丸很快崩散形成有一定粘度、颜色和香味的液体，含药调释微丸分散在其中形成一个较为稳定的混悬体系，当混悬体系在长时间静置，含药调释的微丸会逐渐沉降到容器底部，为了使悬浮的含药微丸不很快下沉，本发明的泡腾微丸中加入了助悬剂，通过泡腾微丸的崩解迅速分散在溶液中，溶液具有一定的粘度，同时也增加了微丸在混悬液中的稳定性

在本发明中助悬剂可以选自树胶类，如阿拉伯胶、西黄胶、瓜儿树胶、果胶。也可选自植物黏液类，海藻酸钠、琼脂，也可选自明胶，也可选自是纤维素类衍生物，如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素。

优选的助悬剂为纤维素的衍生物，如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素。

这些助悬剂的用量根据其种类、聚合度、分子量的不同有较大差别。一般来说其用量在1％～40％之间。优选的用量在5％～30％之间。

值得一提的是，助悬剂用量不同，可以改变最终制备成品的密度，使之适合和市售调释微丸使用，提高混合的均匀性。

在制备微丸过程中淀粉、蔗糖、微晶纤维素可起到成型作用，我们这里称之为成型辅料。

淀粉是由多个葡萄糖分子缩合而成的多糖聚合物。主要为玉米淀粉，药学中常用来作为填充剂、崩解剂和粘合剂。微晶纤维素包括药物上使用可接受的微晶纤维素以及微晶纤维素和其他的辅料组成的预混型辅料。在本发明中，作为主药成型的材料，其用量达到20～90％。优选的30％～50％。

本发明制备的微丸中，粘合剂(药学使用的统称)为含粘合剂的无水乙醇溶液或是含量大于80％的乙醇溶液，粘合剂的用量在1％-20％，优选的浓度为3％-8％。粘合剂的使用在这些制备过程是必须的，如：离心制粒机制备微丸、包衣锅制备微丸、流化床制备微丸。粘合剂的使用方法和方案不局限于上述的使用方法。

本发明所述的粘合剂包括聚维酮类、羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，其用量在1％-30％，优选的量在2.5％-30％之间，这些粘合剂的使用量可根据工艺不同来调整。

制备微丸时，其中成型辅料可先行粉碎、在制备过程中加入酸碱泡腾成分、崩解剂、混悬剂，也可以将成酸碱泡腾成分、成型辅料和崩解剂、混悬剂、混悬剂和崩解剂同时粉碎混合后在按照一定工艺制备成微丸，这主要是根据制备方法和设备的需要。

在本发明中根据口味可以选择加入或不加入色素增加混悬剂的食欲，这并不局限于人工或天然的色素，常用的颜色有柠檬黄、草莓红、苋菜红、鸡蛋黄等。

色素的用量在0.00001％～1％，根据所需要制备的泡腾微丸的颜色和口味来确定。

为了使混悬剂具有较好的口味，本发明中的泡腾微丸也可加入适量的甜味剂和香精，增加顺应性。

常用的矫味剂为糖精钠、甜菊甙、糖精、阿司巴坦、甜叶菊素、甘草甜素一种或多种的混合物，其用量一般在1％～30％之间，根据最终产品的口味和用量来确定。

本发明中使用合成或天然提取的香精，用来改善口味，增加服用的顺应性，可只要是符合药用标准或食品标准要求，可以是固体香精和液体香精，不做限制。

本发明的微丸的制备方法是药学中常用的设备和方法，但并不局限于这些方法和设备，具体来说可通过以下几种途径实现。

1.挤出滚圆法

挤出滚圆法系指将药物、包含酸碱泡腾成分的辅料粉末和粘合剂混合均匀，通过挤出机将上挤成条柱状，再于滚圆机中将圆柱形物料切割滚制成大小均匀规整的微丸。步骤如下：

(1)称取处方量崩解剂、助悬剂、成型辅料、矫味剂、色素，粉碎后过100目筛网，混合均匀，加入无水乙醇适量，混匀。

(2)设置挤出速度和滚圆速度。

(3)将混合物料投入到挤出机中，制成圆柱形物料。

(4)挤出的圆柱型物料加入到滚圆机中，开动，制得球形微丸。

(5)40℃进行烘干。

2、微丸层积法

对于本发明的微丸的实现也可通过上述几种方法，以微丸层积的方式来实现，以离心造粒法为例。

将泡腾成分、成型辅料、矫味剂、色素粉碎过100目筛网，置离心造粒机，并把粘合剂溶液喷在辅料混粉上，随后辅料混粉赋形剂粉末，随着粘合液的不断喷入，更多的粉末粘附在丸核上，直至制得适宜大小的微丸。

以包衣锅法的微丸层积法来制备本发明的微丸，过程如下：

将崩解剂、泡腾酸碱成分、助悬剂、成型辅料、矫味剂、色素混合，粉碎，过100目筛网，混合均匀，将空白丸芯置包衣锅中，转动，加热到一定温度，再根据空白丸芯表面湿润程度适当喷粘合剂或混合辅料粉末，循环反复操作。待微丸层积到一定大小时，即可出锅，干燥后筛分出不同粒径微丸备用。

3.离心造粒法

将泡腾成分、成型辅料、矫味剂、色素粉碎过100筛网，加入粘合剂，过16筛网，置离心造粒机，随着粘合液的不断喷入，制得适宜大小的微丸。

本发明的泡腾微丸和含药调释的微丸通过简单的制剂手段如混合、分装和包装后，可组成口服调释干混悬剂或者口服调释混悬颗粒，如口服缓释混悬剂，口服控释颗粒剂、口服肠溶混悬剂和口服缓释颗粒剂等。

基于和不同药物的调释微丸混合，不同调释微丸具有不同的密度、大小和表面情况，因此本发明的泡腾微丸可按照不同的配方、工艺制备出粒径、大小的市售微丸相符合的微丸或颗粒，使之混合有良好的均匀度和均匀度。

本发明的泡腾微丸也可以来载药，作为药物的泡腾微丸制剂，药物的加入方法可以加入到微丸成型辅料中，也可加入到酸碱泡腾剂中，小剂量的药物还可以加入到香精、色素和粘合剂中，在微丸制备过程中将其加入。

本发明的微丸不局限于本发明中实施例列举的制备方法，在本发明中所涉及量的比例均为重量比。

具体实施方式

实施例1：

蔗糖                            150g

微晶纤维素                      60g

枸橼酸                          50g

碳酸氢钠                        65.6g

羟丙纤维素                      10g

橙味香精                        10g

柠檬黄                          0.1g

无水乙醇                        适量

挤出滚圆法制备：

(1)按处方量称取蔗糖、微晶纤维素、枸橼酸、碳酸氢钠、羟丙纤维素、橙味香精、柠檬黄粉碎后，过100筛网，混合均匀后，加入无水乙醇适量，使其具有合适的湿度，混匀。

(2)将混合物料投入于加样漏斗，启动挤出机制成圆柱形物料。

(3)将所制得的圆柱形物料加入于滚筒中，启动滚圆机，制得球形微丸。

(4)60℃干燥。过筛，备用。

实施例2：

离心制粒法：

空白丸芯                100g

抗坏血酸                10.5g

碳酸氢钠                5g

蔗糖                    120g

羟丙甲纤维素            10g

橙味香精                5g

柠檬黄                  0.1g

无水乙醇                适量

(1)按处方量称取空白丸芯置离心制粒机上，转动同时以热风加热40℃。

(2)将抗坏血酸、碳酸氢钠、蔗糖、橙味香精粉碎并过100目筛网，

(3)将柠檬黄溶于无水乙醇溶液(含2％5cp羟丙甲纤维素)作为粘合剂。

(4)喷入粘合剂，使丸芯表明润湿，随着粘合液的不断喷在辅料混粉上，随后辅料混粉粉末，如此反复。

(5)更多的辅料粉末粘附在丸核上，直至制得适宜大小的微丸。

实施例3：

离心制粒法：

淀粉                    200g

枸橼酸                  50g

碳酸氢钾                78g

羧甲基淀粉钠            20g

羟丙基纤维素            50g

橙味香精                25g

柠檬黄                  1g

无水乙醇                适量

(1)按处方量称取淀粉、构橼酸、碳酸氢钾、羧甲基淀钠、羟丙纤维素、橙味香精、柠檬黄粉碎后，过100筛网，置离心制粒机中。

(2)将色素分散于无水乙醇溶液(含3％羟丙基纤维素)作为粘合剂。

(3)喷入粘合剂，随着粘合液的不断喷在辅料混粉上，不断滚动，形成小丸的丸核。

(4)随着粘合剂的不断喷入，更多的粉末粘附在丸核上，直至制得适宜大小的微丸。

实施例4

离心制粒法

微晶纤维素            300g

淀粉                  100g

枸橼酸                100g

碳酸氢钠              130.4g

羧甲基淀粉钠          60g

羟丙基纤维素          100g

橙味香精              75g

柠檬黄                1g

无水乙醇              适量

(1)按处方量称取微晶纤维素、淀粉、枸橼酸、碳酸氢钾、羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、橙味香精、柠檬黄粉碎后，过100目筛网。

(2)将色素分散于无水乙醇溶液(含3％羟丙基纤维素)作为粘合剂。

(3)以此粘合剂制备软材，过16筛网，将这些湿颗粒加入到离心制粒机中，开动，必要时喷入粘合剂，不断滚动慢慢形成小丸。

Claims (8)

1.一种泡腾微丸，含有泡腾的酸碱成分和药学上可接受的矫味剂、助悬剂。

2.权利要求1所述泡腾微丸含有泡腾的酸碱成分，其用量为2％～60％(重量比)，优选的用量为10％～35％(重量比)。

3.权利要求2所述的泡腾的酸碱成分，其中酸性成分包括枸橼酸、抗坏血酸、富马酸，优选的为枸橼酸和抗坏血酸，其中碱性成分包括有碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选的为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾。

4.权利要求2所述的泡腾微丸制备时采用的成型辅料为微晶纤维素、蔗糖和淀粉，也可是三种任意两者的组合或任意一种，其用量达为20％～70％(重量比)，优选的量30％～50％(重量比)。

5.权利要求1所述的助悬剂选自树胶类、植物黏液类、纤维素类衍生物，优选的助悬剂为纤维素的衍生物。也可选自植物黏液类，海藻酸钠、琼脂，也可选自明胶，也可选自是纤维素类衍生物，如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素。优选的助悬剂为纤维素的衍生物，如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素。

6.权利要求5用所述的纤维素衍生物，其用量在1％～30％(重量比)之间，优选的用量在5％～30％(重量比)之间。

7.权利要求1所述的矫味剂是糖精钠、甜菊甙、糖精、阿司巴坦、甜叶菊素、甘草甜素一种或多种的混合物，其用量在1％～20％(重量比)之间。

8.权利要求1所述的泡腾微丸，采用制剂的方法和设备使之和含药调释微丸混合、分装和包装，作为口服缓释混悬剂和口服缓释颗粒剂使用。