CN102210688B - 复方甲氧那明的速释-缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一类含有药物成分为甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏的复方速释-缓释制剂。其速释部分含有1～70％的有效成分，缓释部分含有30～99％的有效成分，且可以8至24小时持续释放。所述复方速释-缓释制剂包括速释-缓释片剂、速释-缓释胶囊剂、速释-缓释混悬剂。
Description
技术领域
本发明涉及一类含有药物成分为甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏，1-70％为速释制剂，99-30％为缓释制剂，且可以8至24小时持续释放的复方速释-缓释制剂。
背景技术
复方甲氧那明为平喘药，用于支气管哮喘和喘息性支气管炎。盐酸甲氧那明可抑制支气管痉挛，缓解哮喘发作时的咳嗽。那可丁为外周性止咳药，可抑制咳嗽。氨茶碱亦可抑制支气管痉挛，还可抑制支气管粘膜肿胀，缓解哮喘发作时的咳嗽，使痰易咳出。马来酸氯苯那敏具抗组胺作用。本品的配伍不仅可以减轻咽喉及支气管炎症等引起的咳嗽，而且可缓解哮喘发作时的咳嗽，有利于排痰。目前复方甲氧那明产品的服用方法为口服一次2粒，一日3次。
中国专利200410065967.4公布了含有甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏的口服固体制剂的制备方法，使用该方法制得的复方甲氧那明产品不具备缓释释放的功效。按照现有的市售药品服用方法，不仅服用剂量较大，而且服用次数多，不利于保障病患者按时吃药。长效缓释制剂能维持长时间的药效，可以弥补速释制剂的不足，但是单纯的长效缓释制剂常有起效慢的缺点。而病患对平喘止咳药有迅速起效缓解症状的需求。
基于现有制剂产品的缺点以及平喘止咳药既要起效快，又要维持长效的需求，本发明提供了一种将有效成分1-70％为速释制剂，99-30％为缓释制剂，缓释释放达8至24小时的复方制剂。本发明可实现药物迅速发挥药效，且能维持药效达8至24小时。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效成分为甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏的速释-缓释固体制剂。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：
有效成分为甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏。本发明的速释功效来源于速释-缓释制剂的速释部分，其组成为有效成分本身，或是与其它可选的辅料制成的混合物。本发明的缓释功效来源于速释-缓释制剂的缓释部分，其组成为有效成分和缓释辅料制成的混合物，或是与其它可选的辅料制成的混合物。
适用于本发明的水溶性高分子缓释辅料包括：一个或多个自然或部分或全部合成的亲水性胶体例如阿拉伯树胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、胍尔豆胶或者卡拉胶，纤维素类衍生物例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素，蛋白质类例如琼脂、果胶、角菜胶和海藻酸，其它水溶性高分子缓释辅料例如羟丙乙烯、凝胶、酪蛋白、玉米蛋白、高领土、镁铝硅酸盐、多糖、淀粉类衍生物、和其它在本专业领域内熟知的水溶性高分子材料，又或上述材料的混合物；适用于本发明 的水不溶性高分子材料包括：聚丙烯酸，丙烯酸树脂，丙烯酸乳胶乳液，醋酸邻苯二甲酸纤维素，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙基纤维素，醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、和其它在本专业领域内熟知的水不溶高分子材料，又或上述材料的混合物。
本发明中其它可选的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和着色剂。填充剂是指：微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、果糖、蔗糖等，粘合剂是指：纤维素类衍生物如羟丙甲基纤维素钠等、聚乙烯比咯烷酮、淀粉等；崩解剂是指：羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联比咯烷酮、干淀粉、低取代羟丙甲基纤维素等；润滑剂是指：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯等；着色剂是指各种天然和合成色淀等。。
本发明所述的复方速释-缓释制剂为片剂、胶囊剂和混悬剂。本发明中有效成分与缓释辅料的重量比例为1∶0.1到1∶10之间。
本发明所述的复方快速-缓释制剂的片剂制备方法如下：
片剂制备方法一：
1.将有效成分(甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)加入适量的填充剂、崩解剂，搅拌成均匀混合物(直接干混)；或者在混合物中加入适量的粘合剂溶液，搅拌制成颗粒并烘干，再将颗粒或者片状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛(湿法制粒)；或者将上述混合物直接挤压成片状或块状；再将片状或块状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛(干法制粒)；将直接干混制成的粉末、或湿法或干法制成的颗粒再加入适量崩解剂、填充剂、润滑剂和着色剂，搅拌均匀；制成速释部分；
2.将有效成分(甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料按照重量比例为1∶0.1到1∶10之间混合，搅拌成均匀混合物；在混合物中加入适量的粘合剂溶液，搅拌制成颗粒并烘干，再将颗粒或者片状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛(湿法制粒)；或者将上述混合物直接挤压成片状或块状；再将片状或块状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛(干法制粒)；将湿法或干法制成的颗粒加入适量填充剂、润滑剂和着色剂；制成缓释部分；
3.将速释部分和缓释部分混合在一起压制成单层药片。
片剂制备方法二：
1.按上述片剂制备方法一中的描述制备速释粉末或颗粒(速释部分)；
2.按上述片剂制备方法一中的描述制备缓释颗粒(缓释部分)；
3.将速释部分和缓释部分采用特定的双层压片机，压制成双层药片。
片剂制备方法三：
1.按上述片剂制备方法一中的描述制备速释粉末或颗粒(速释部分)，将速释部分分为两份；
2.按上述片剂制备方法一中的描述制备缓释颗粒(缓释部分)
3.将两份速释部分和一份缓释部分，采用特定的设备压制成三层片，中间为缓释层，上下两层为速释层。
本发明所述的复方快速-缓释制剂的胶囊剂制备方法如下：
胶囊剂制备方法一：
1.按上述片剂制备方法一中的描述制备速释粉末或颗粒(速释部分)；
2.按上述片剂制备方法一中的描述制备缓释颗粒(缓释部分)；
3.将速释部分和缓释部分混合在一起，用胶囊机装入胶囊。
胶囊剂制备方法二：
1.按上述片剂制备方法一中的描述制备速释粉末或颗粒(速释部分)；
2.将有效成分(甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料按照重量比例为1∶0.1到1∶10之间混合，并加入适量的填充剂，搅拌均匀；在上述的混合物中加入适量的粘合剂溶液，搅拌均匀，用特定的设备挤出滚圆形成微丸并烘干，制成缓释微丸；
3.将上述步骤的速释部分和缓释微丸混合在一起，用胶囊机装入胶囊。
胶囊剂制备方法三：
1.将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为1％～30％的溶液
2.上述胶囊剂制备方法一或者二制得的缓释颗粒或者缓释微丸用上述1％～30％的溶液在特定设备上进行包衣；
3.将包好衣的微丸和按照片剂制备方法一制得的速释粉末或颗粒混合在一起，用胶囊机装入胶囊；
胶囊剂制备方法四：
1.按照上述片剂任一项所述的制备方法制备速释-缓释片剂；
2.将制成的片剂用胶囊机装入胶囊。
胶囊剂制备方法五：
1.按照上述片剂任一项所述的制备方法制备的速释部分和缓释部分，分别压制成速释微片和缓释微片，将制成的速释微片和缓释微片一同装入胶囊；
胶囊剂制备方法六：
1.将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为1％～30％的溶液
2.将上述胶囊剂制备方法五中的缓释微片，用上述1％～30％的溶液在特定设备上进行包衣
3.将制成的包好衣的缓释微片和速释微片一同装入胶囊；
本发明所述的复方快速-缓释制剂的混悬液剂制备方法如下：
混悬液剂制备方法一：
1.将有效成分(甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)加入适量的填充剂、崩解剂，搅拌均匀；在混合物中加入适量的粘合剂溶液，搅拌成细小的颗粒并烘干；或者将上述混合物挤压成片状；再将颗粒或者片状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；加入适量填充剂、润滑剂和着色剂，制成速释颗粒；
2.将有效成分(甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料按照重量比例为1∶0.1到1∶10之间混合，搅拌均匀；在混合物中加入适量的粘合剂溶液，搅拌成细小的颗粒并烘干；或者将上述混合物挤压成片状；再将颗粒或者片状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；加入适量填充剂、润滑剂和着色剂，制成缓释颗粒；
3.将上述步骤的速释颗粒和缓释颗粒包装，使用前加水搅匀服用；
混悬液剂制备方法二：
1.将有效成分(甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)加入适量的填充剂、崩解剂搅拌均匀；在混合物中加入适量的粘合剂溶液，搅拌成细小的颗粒并烘干；或者将上述混合物挤压成片状；再将颗粒或者片状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；加入适量填充剂、润滑剂和着色剂，制成速释颗粒；
2.将有效成分(甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料按照重量比例为1∶0.1到1∶10之间混合，并加入适量的填充剂，搅拌均匀；在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌均匀，用特定的设备挤出滚圆形成微丸并烘干，制成缓释微丸；
3.将上述步骤的速释颗粒和缓释颗粒包装，使用前加水搅匀服用；
混悬液剂制备方法三：
1.将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为3％～30％的溶液
2.上述混悬液剂制备方法一或者二制得的缓释颗粒或者缓释微丸用上述3％～30％的溶液在特定设备上进行包衣；
3.将包好衣的微丸及按照混悬液剂制备方法一或方法二制得的速释颗粒包装，使用前加水搅匀服用；
附图说明
图1表示实施例1所得速释-缓释复方片剂释放度曲线，其中溶出介质为水；
图2表示实施例3所得速释-缓释复方片剂释放度曲线，其中溶出介质为水：
具体实施方式
下面列举一些具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但不仅仅局限于下述实施例：
实施例1：缓释可达12小时的速释-缓释复方片剂
制备工艺：
按照上述配方量的比例，用干混，或干法制粒，或湿法制粒工艺制成速释层混合物：
干混工艺制备方法：将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)加入交联比咯烷酮和微晶纤维素，搅拌均匀；加入硬脂酸镁，搅拌成均匀制成速释层混合物。
干法制粒工艺制备方法：将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)加入交联比咯烷酮和微晶纤维素，搅拌制成均匀混合物，将上述混合物挤压成片状或块状物；再将所述片状或块状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；过筛后的颗粒加入硬脂酸镁，搅拌均匀；制成速释层混合物。
湿法制粒工艺制备方法：将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)加入交联比咯烷酮和微晶纤维素，搅拌制成均匀混合物，在混合物中加入适量的水溶液，搅拌制成颗粒并烘干；再将烘干后的颗粒粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；过筛后的颗粒加入硬脂酸镁，搅拌均匀；制成速释层混合物。
按照上述配方量的比例，用干混，或干法制粒，或湿法制粒工艺制成缓释层混合物：
干混工艺制备方法：将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料羟丙甲纤维素、黄原胶混合，搅拌均匀；加入硬脂酸镁，搅拌成均匀制成缓释层混合物。
干法制粒工艺制备方法：将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料羟丙甲纤维素、黄原胶混合，搅拌制成均匀混合物，将上述混合物挤压成片状或块状物；再将所述片状或块状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；过筛后的颗粒加入硬脂酸镁，搅拌均匀；制成缓释层混合物。
湿法制粒工艺制备方法：将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料羟丙甲纤维素、黄原胶混合，搅拌制成均匀混合物；在混合物中加入适量的水或乙醇溶液，搅拌制成颗粒并烘干；再将烘干后的颗粒粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；过筛后的颗粒加入硬脂酸镁，搅拌均匀；制成缓释层混合物。
将速释层混合物和缓释层混合物采用特定的双层压片机，压制成双层药片；
实施例2：缓释可达12小时的速释-缓释复方片剂
将上述实例1的速释层分为2等份，采用特定的三层片压片机，按照速释层-缓释层-速释层的加料顺序，将上述物料压制成三层药片；
实施例3：缓释可达24小时的速释-缓释复方片剂
制备工艺：
按照上述配方量的比例，用干混，或干法制粒，或湿法制粒工艺制成速释层混合物：
干混工艺制备方法：将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)加入交联比咯烷酮和微晶纤维素，搅拌均匀；加入硬脂酸镁，搅拌成均匀制成速释层混合物。
干法制粒工艺制备方法：将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)加入交联比咯烷酮和微晶纤维素，搅拌制成均匀混合物，将上述混合物挤压成片状或块状物；再将所述片状或块状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；过筛后的颗粒加入硬脂酸镁，搅拌均匀；制成速释层混合物。
湿法制粒工艺制备方法：将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)加入交联比咯烷酮和微晶纤维素，搅拌制成均匀混合物，在混合物中加入适量的水溶液，搅拌制成颗粒并烘干；再将烘干后的颗粒粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；过筛后的颗粒加入硬 脂酸镁，搅拌均匀；制成速释层混合物。
按照上述配方量的比例，用干混，或干法制粒，或湿法制粒工艺制成缓释层混合物：
干混工艺制备方法：将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料海藻酸钠、羟丙甲纤维素混合，搅拌均匀；加入硬脂酸镁，搅拌成均匀制成缓释层混合物。
干法制粒工艺制备方法：将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料海藻酸钠、羟丙甲纤维素混合，搅拌制成均匀混合物，将上述混合物挤压成片状或块状物；再将所述片状或块状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；过筛后的颗粒加入硬脂酸镁，搅拌均匀；制成缓释层混合物。
湿法制粒工艺制备方法：将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料海藻酸钠、羟丙甲纤维素混合，搅拌制成均匀混合物；在混合物中加入适量的水或乙醇溶液，搅拌制成颗粒并烘干；再将烘干后的颗粒粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；过筛后的颗粒加入硬脂酸镁，搅拌均匀；制成缓释层混合物。
将速释层混合物和缓释层混合物采用特定的双层压片机。
实施例4：缓释可达24小时的复方片剂
将上述实例3的速释层分为2等份，采用特定的三层片压片机，按照速释层-缓释层-速释层的加料顺序，将上述物料压制成三层药片；
实施例5：缓释可达12小时的速释-缓释复方胶囊剂
制备工艺：
按照上述配方量按实例1的速释部分的工艺方法制备速释粉末或颗粒。
按照上述配方量的比例将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与聚乙二醇及海藻酸钠及填充剂微晶纤维素混合并搅拌均匀；加入适量的水溶液制成湿颗粒，再将湿颗粒用挤出滚圆机制成直径约0.2-1.0mm的微丸并烘干，制成缓释微丸；
将速释粉末或颗粒和缓释微丸装入胶囊。
实施例6：缓释可达12小时的速释-缓释复方胶囊剂
制备工艺：
按照上述配方量的比例按实例1的工艺方法制备含速释层和缓释层双层药片；将此药片采用特殊的胶囊充填机装入胶囊。
实施例7：缓释可达24小时的速释-缓释复方胶囊剂
制备工艺：
按照上述配方量按实例1的速释部分的工艺方法制备速释粉末或颗粒。
按照上述配方量的比例将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与聚乙二醇及海藻酸钠及填充剂微晶纤维素混合并搅拌均匀；加入适量的水溶液制成湿颗粒，再将湿颗粒用挤出滚圆机制成直径约0.2-1.0mm的微丸并烘干，制成缓释微丸；把缓释辅料乙基纤维素溶于乙醇溶液中配制成溶度约1-10％的溶液，将制成的缓释微丸用此溶液在流化床中包衣；
将速释粉末或颗粒和包衣完成的缓释微丸混合均匀，用胶囊机装入胶囊。
实施例8：缓释可达12小时的复方混悬液制剂
制备工艺：
按照上述配方量按实例1的速释部分的工艺方法制备速释粉末或颗粒。
将有效成分(盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)和黄原胶、微晶纤维素混合并搅拌均匀；加入适量的水溶液制成湿颗粒，再将湿颗粒用挤出滚圆机制成直径约0.2-0.8mm的微丸并烘干，制成缓释微丸；把缓释辅料乙基纤维素溶于乙醇溶液中配制成溶度约1-10％的溶液，将制成的缓释微丸用此溶液在流化床中包衣制成包衣缓释微丸；
将速释粉末或颗粒和包衣完成的缓释微丸混合，搅拌均匀，加入助悬成份微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、矫味成份桔子香精和阿斯巴甜，搅拌均匀，制成含速释-缓释功能的混合物。
上述含速释-缓释功能的混合物装袋或装瓶，服用前加适量水搅拌成混悬液。
Claims (6)
1.一种速释-缓释复方片剂，其组成如下：
2.一种速释-缓释复方片剂，其组成如下：
3.一种速释-缓释复方胶囊剂，其组成如下：
4.一种速释-缓释复方胶囊剂，其组成如下：
5.一种速释-缓释复方胶囊剂，其组成如下：
6.一种复方混悬液制剂，其组成如下：
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