CN103717223A - 含甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐的缓释药物组合物及其制造方法 - Google Patents

含甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐的缓释药物组合物及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐的缓释制剂及其制备方法。更具体地，本发明涉及一种缓释药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包括含甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐的药物部、形成在所述药物部的表面上的涂层部、和药学上可接受的缓释基材。

Description

含甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐的缓释药物组合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种含甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐的缓释制剂及其制备方法。更具体地，本发明涉及一种缓释药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包括含甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐的药物部、形成在所述药物部的表面上的涂层部和药学上可接受的缓释基材。
背景技术
L-α-甘油磷酰胆碱（GPC），也被称为甘磷酸胆碱，是具有以下化学式1结构的类胆碱功能的前体化合物。它具有使神经细胞和胆碱神经传递正常化的功能，由此用作脑代谢激活物或者促智药。
[化学式1]
Figure BDA0000456815150000011
目前，市场上可以购买的甘磷酸胆碱制剂是包括液相甘磷酸胆碱的软胶囊。在市场上可以购买的软胶囊制剂中，活性成分随着时间的推移可以转移至由明胶来制作的水溶性壳，对软胶囊的生产需要特定的制造机器，并且应当使用保存剂用于预防微生物致劣软胶囊制剂。而且，由于明胶胶囊对湿气和热是弱耐性的，所以在储存期间它的崩解可能随着时间的推移而延缓。尤其，有时对吞咽动作虚弱的老年人咽下软胶囊是有困难的。
就这一点而言，韩国专利申请号10-2008-0013922提供了含有甘磷酸胆碱的制剂，其中，甘磷酸胆碱吸附在胶体硅二氧化物上以便改善储存稳定性及容易服用性。然而，存在液相甘磷酸胆碱的固体配方需要使用过量的赋形剂的问题。
另外，由于甘磷酸胆碱是使用于吞咽动作虚弱的老年人，所以需要开发它的缓释制剂，该缓释制剂在体内缓慢地释放甘磷酸胆碱或者其盐以致将血浆内活性组分的浓度保持在恒定水平并且降低给药频率以增加病人的适应性。然而，由于高的湿气吸收，所以很难制备甘磷酸胆碱的固体型制剂，由此在缓释制剂的开发上存在很多的困难。
发明内容
技术问题
因此，本发明人作出了许多努力以制备保持溶解稳定性及长期的储存稳定性的含甘磷酸胆碱的缓释制剂。结果，他们发现通过在含甘磷酸胆碱的药物部的表面上形成涂层部，然后将其与缓释基材一起配制，能够实现极好的溶解稳定性及储存稳定性，从而完成了本发明。
技术方案
本发明的一个目的在于提供一种含甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐的缓释药物组合物。
本发明的另一个目的在于提供一种缓释药物组合物的制备方法。
有益效果
本发明的缓释制剂有效地控制高吸水性甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐的溶解速率以改善容易服用性（每日一次的制剂）及病人适应性，从而在目标疾病上显示出改善的治疗性或者预防性效果。尤其，本发明的缓释制剂显示出在长期的储存条件和苛刻的条件下在溶出度上没有变化，由此在各种各样的溶解条件下显著地改善溶解稳定性。
附图说明
图1表示实施例6～8的缓释药片和比较例的软胶囊的依赖于时间（h）的的溶出度（重量%）；以及
图2表示实施例9～12的缓释药片的依赖于时间（h）的溶出度（重量%）。具体实施方式
为了达到上述目的，一方面，本发明涉及一种包含甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐的缓释药物组合物。
本发明的缓释药物组合物的特征在于，包括在含有活性成分的药物部的表面上形成的涂层部以及缓释基材。
在优选的实施方式中，本发明涉及一种缓释药物组合物，所述缓释药物组合物包括：
含甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐的药物部;
形成在所述药物部的表面上的涂层部；以及
药学上可接受的缓释基材。
如本文中使用的，术语“甘磷酸胆碱”也被称作L-α-甘油磷酰胆碱（GPC），是指具有以下化学式1结构的化合物：
[化学式1]
Figure BDA0000456815150000031
本文中，术语“甘磷酸胆碱”也用于包括所有的甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐、以及所有甘磷酸胆碱的形式。例如，本发明的甘磷酸胆碱可以是无定形形式的甘磷酸胆碱或者结晶的多晶型如结晶形式的甘磷酸胆碱、外消旋体、对映体、多晶体、水合物、酸酐、以及溶剂化物。优选地，其可以是甘磷酸胆碱一水合物，但不限于此。
可以通过已知的各种有机合成方法化学上制备甘磷酸胆碱，包括由D-丙酮缩甘油（D-solketal）合成（如美国化学杂志（J.Am.Chem Soc）.70，1394-1399，1948）和由大豆提取的卵磷脂的水解（如欧洲专利号217,765，美国专利号5,250,719），。
通过考虑显示充分的药物功效和无副作用的每日的剂量及其在溶剂中的溶解度，可以确定包含在本发明的药物组合物中的甘磷酸胆碱的含量。优选地，可以包含的量为大约400mg～1200mg。如果甘磷酸胆碱的含量小于400mg，则甘磷酸胆碱的浓度太低以致不能显示出充分的药物功效。如果甘磷酸胆碱的含量大于1200mg，则由于甘磷酸胆碱的高浓度，可能很难调控甘磷酸胆碱的缓释。
在本发明中，所述含甘磷酸胆碱的药物部的特征在于以涂覆的颗粒形式来提供，所述涂覆的颗粒被包括水不溶性聚合物或者水溶胀性聚合物的形成薄膜的材料来涂覆以便预防吸水。所述涂层部可以起到控制药物释放以及预防吸水的功能。
在所述药物部表面上形成的所述涂层部可以优选包括选自由乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯所组成的组中的一种或多种水不溶性聚合物或者水溶胀性聚合物。
本文中使用的术语“水不溶性聚合物”是指不管pH值是多少，在酸性或者碱性条件下都不溶的pH-非依赖性聚合物，优选包括乙基纤维素或者甲基丙烯酸共聚物，更优选乙基纤维素（Ethocel，陶氏化学公司，美国）。甲基丙烯酸共聚物优选是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（1:1）的共聚物以及可以使用市场上购买到的
Figure BDA0000456815150000041
100、L12.5、L12.5P、L30D-55、L100-55（罗姆公司，德国）。其中，可以优选使用在pH值小于5.5的酸性条件下不溶的
Figure BDA0000456815150000042
L100-55。
本文中使用的术语“水溶胀性聚合物”是指具有高吸收力和保水能力以及在水中迅速地溶胀而形成凝胶的聚合物。优选地，其包括聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、以及羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
药物涂层部可以进一步包括粘合剂、塑化剂、润滑剂等作为药学上可接受的赋形剂。所述粘合剂可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮（plasdone）、聚乙烯醇、黄原胶、结冷胶（gellan）等，并且优选为羟丙基甲基纤维素。所述塑化剂促进涂层部的聚合物的降解，并且可以是如聚乙二醇、甘油和甘油醋酸酯的甘油衍生物，以及如柠檬酸三乙酯和丁酰基-n-己基柠檬酸酯的脂肪酸柠檬酸酯衍生物。所述润滑剂可以是典型使用的滑石粉、硬脂酸镁等。优选地，所述药学上可接受的赋形剂可以是选自羟丙基甲基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石粉中的一种或多种。
使用于形成药物涂层部的涂层溶液可以通过将水不溶性聚合物或者水溶胀性聚合物与任选地粘合剂、塑化剂、润滑剂等一起分散在适当的溶剂如水、丙酮、乙醇、或者其混合物中来制备。将获得的涂层溶液涂覆于包括甘磷酸胆碱的药物部的表面上，以便获得涂覆后的药物颗粒。
基于100重量%的甘磷酸胆碱，包括在涂层溶液中的所述水不溶性聚合物或者所述水溶胀性聚合物的量优选为5～50重量%。如果所述水溶性聚合物的含量小于5重量%，则可能发生甘磷酸胆碱的吸水以致稳定性降低。如果水溶性聚合物的含量大于50重量%，则制剂的大小可能变得较大以致降低对口服给药时的容易服用性。
另外，本发明的缓释药物组合物可以进一步包括药学上可接受的缓释基材。
所述缓释基材优选是选自由聚氧乙烯、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮、山嵛酸甘油酯、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸钠和壳聚糖所组成的组中的一种或多种。基于组合物的总重量，所述缓释基材可以包括的量为大约5～40重量%，优选10～30重量%。如果所述缓释基材的含量小于5重量%，则不能显示充分的缓释效果。如果所述缓释基材的含量为40重量%或者更多，则不能从制剂充分地释放甘磷酸胆碱，由此不能获得所希望的药效。
作为缓释基材的聚氧乙烯可以选自具有适当的分子量，这取决于所希望的溶解速率，并且可以使用具有不同分子量的两种或者多种聚氧乙烯的混合物。天然树胶有助于构型固定，其最小化由如胃肠动力的物理力引起的溶解速率的差异，并且可以使用黄原胶、刺槐豆胶或者其混合物。聚乙酸乙烯酯可以单独使用或者与聚乙烯吡咯烷酮的混合使用，作为其的例子可以包括市场上可以买到的
Figure BDA0000456815150000051
（巴斯夫公司，德国），但不限于此。山嵛酸甘油酯可以例举为已知的商业名称为
Figure BDA0000456815150000052
的山嵛酸甘油酯，但不限于此。藻酸钠能够抑制初始的崩解效应的发生，并且可以例举 及
Figure BDA0000456815150000055
（ISP，USA），但不限于此。
而且，本发明的组合物可以进一步包括药学上可接受的添加剂，并且所述添加剂可以由那些本领域的技术人员适当地选择。所述药学上可接受的添加剂是指不会给生物体产生显著的刺激以及不会消除给药的化合物的生物活性和性能。而且，所述添加剂可以改善制剂的制备、压制、外观以及味道。如果必要，可以添加，例如，稳定剂、表面活性剂、润滑剂、增溶剂、缓冲剂、甜味剂、碱、吸附剂、矫味剂、粘合剂、悬浮剂、固化剂、抗氧化剂、磨光剂、调味剂、增香剂、颜料、涂层剂、增湿剂、湿度控制剂、填料、消泡剂、清新剂、咀嚼剂、抗静电剂、着色剂、糖涂层剂、等渗剂、柔软剂、乳化剂、增粘剂、增稠剂、发泡剂、pH调节剂、赋形剂、分散剂、崩解剂、促进剂、防腐剂、保存剂、助溶剂、溶剂、流化剂等。基于组合物的总重量，所述药学上可接受的添加剂的量可以为大约0.5～30重量%，优选5～20重量%。
另外，本发明的缓释制剂没有特别限制，只要其是口服的制剂。它可以配制为药片、胶囊、颗粒、粉粒或者药丸，并且用于老年痴呆，尤其是阿尔茨海默病的预防和治疗。
本发明的缓释制剂的特定给药方式和用量可以根据病人的状况，具体为年龄、体重、生活方式以及症状严重程度来选择，如果必要，通过医师来选择。优选地，可以适合于每日一次的给药形式提供本发明的缓释制剂以便将血浆内活性组分的浓度保持在恒定水平，并且为了病人的适应性降低给药频率。
所述本发明的缓释药物组合物的特征在于，在口服给药之后，至少维持12小时，优选18小时，更优选24小时。根据具体的实验例，发现本发明的缓释制剂缓慢地释放以用于甘磷酸胆碱的有效的每日一次给药，并且约24小时之后显示出100%的溶出度（参见实验例的表3和表4）。另外，本发明的缓释药物组合物的特征在于，在长期的储存条件（25℃，60%相对湿度）及苛刻的条件（40℃，75%相对湿度）下，其保持溶解稳定性而没有溶解速率的显著变化（参见实验例的表5）。因此，本发明的组合物在容易服用性和储存稳定性方面是优异的。
另一个方面，本发明涉及一种包含甘磷酸胆碱或者其盐的缓释药物组合物的制备方法。
具体地，本发明涉及一种缓释药物组合物的制备方法，包含如下步骤：
（a）通过在将甘磷酸胆碱流化时喷涂涂覆溶液来制备涂覆的药物颗粒；以及
（b）将药学上可接受的缓释基材添加至涂覆后的药物颗粒并且将它们相互混合。
通常，药物颗粒的涂覆是通过将药物层压至由结晶纤维素或者白糖组成的核芯颗粒，然后涂覆该颗粒来进行。因此，当制备本发明的高剂量药物制剂时，制剂的大小可能变得较大以降低在口服给药时的容易服用性。因此，优选将含有甘磷酸胆碱的药物部直接涂覆而没有使用由结晶纤维素或者白糖组成的核芯颗粒，从而降低赋形剂的用量并且增加药物功效。
在制备方法中，所述药物涂层部的形成步骤可以通过根据在药学领域中已知的常见方法将所述涂层溶液涂覆在所述药物部上而执行。例如，使用流化床制粒机在药物部上喷涂包括水不溶性聚合物或者水溶胀性聚合物的涂层溶液，接着为了去除溶剂而进行干燥。所述涂层溶液优选是溶解于选自由乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、以及羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯所组成的组中的一种或者多种溶剂的那些溶液。就这点而言，使用于涂层工艺的所述溶剂是二氯甲烷、乙醇、丙酮、以及水的一种或多种的混合物，并且可以添加附加的添加剂以便增加分散稳定性。
而且，根据一般的配制方法可以制备如上所制备的缓释药物组合物。例如，当它是通过直接的压片方法制备时，所述口服制剂可以通过将甘磷酸胆碱的涂覆颗粒与缓释基材和药学上可接受的添加剂一起进行压片来制备。另外，当它是通过压制造粒来制备时，所述口服的制剂可以通过将甘磷酸胆碱的涂覆颗粒与缓释基材和药学上可接受的添加剂进行混合来制备，然后使用压制造粒机（例如，辊子压实机（compacter））制备颗粒，接着进行筛选和压片。另外，根据本领域已知的方法，可以将所述缓释药物组合物制备成药片、胶囊、颗粒、粉粒、或者药丸的形式。
实施例
在下文中，将参考实施例详细地说明本发明。但是，这些实施例仅用于说明的目的，并不是要通过这些实施例来限制本发明。
实施例1.固相甘磷酸胆碱的制备
将50ml的乙醇添加至10.0g的含有17.0%水的油相甘磷酸胆碱中，然后通过加热至40℃而完全溶解。慢慢地滴加30ml的丙酮用于结晶，并且在10～15℃下搅拌2小时，接着过滤晶体。在25℃下和在真空中将该晶体干燥8小时以获得8.0g的甘磷酸胆碱一水合物（收率80.0%，水7.0%）。
1H NMR（D2O，300MHz）：δ3.22（s，9H）、3.42（m，4H）、3.85（m,4H）、4.26（m，2H），13C NMR（D2O，100MHz）：δ53.86、59.36、61.91、65.90、66.46、70.55
实施例2.用乙基纤维素涂覆的甘磷酸胆碱颗粒的制备
将50g的乙基纤维素（Ethocel7cps，美国陶氏化学公司）、5g的羟丙基甲基纤维素（Methocel5cps，美国陶氏化学公司）和0.5g的滑石粉分散在450g的乙醇中以制备涂覆溶液。将500g的甘磷酸胆碱放在流化床造粒机（格拉特（Glatt））中，然后在室中进行流体化以致该粒子温度达到50℃。当该温度达到50℃时，喷涂上述制备的涂覆溶液以制备涂覆的颗粒。这时，将入口空气温度、排出口温度、以及喷射压力各自地保持在70℃、40℃、以及1.8bar。所获得的颗粒的涂覆比例，相对于活性组分（甘磷酸胆碱）为10重量%。
实施例3.用乙基纤维素涂覆的甘磷酸胆碱颗粒的制备
将125g的乙基纤维素（Ethocel7cps，美国陶氏化学公司）、12.5g的羟丙基甲基纤维素（Methocel5cps，美国陶氏化学公司）和1.25g的滑石粉分散在1150g的乙醇中以制备涂覆溶液。使用该涂覆溶液以与实施例2相同的方式制备涂覆的颗粒。所获得的颗粒的涂覆比例，相对于活性组分（甘磷酸胆碱）为25重量%。
实施例4.用乙基纤维素涂覆的甘磷酸胆碱颗粒的制备
将250g的乙基纤维素（Ethocel7cps，美国陶氏化学公司）、25.0g的羟丙基甲基纤维素（Methocel5cps，美国陶氏化学公司）和2.5g的滑石粉分散在2300g的乙醇中以制备涂覆溶液。使用该涂覆溶液以与实施例2相同的方式制备涂覆的颗粒。所获得的颗粒的涂覆比例，相对于活性组分（甘磷酸胆碱）为50重量%。
实施例5.用甲基丙烯酸共聚物涂覆的甘磷酸胆碱颗粒的制备
将150g的甲基丙烯酸共聚物（Eudragit L100-55，罗姆公司）、30.0g的柠檬酸三乙酯、和10.0g的滑石粉分散在1200g的乙醇/丙酮溶剂混合物中以制备涂覆溶液。使用该涂覆溶液以与实施例2相同的方式制备涂覆的颗粒。所获得的颗粒的涂覆比例，相对于活性组分（甘磷酸胆碱）为30重量%。
实施例6-12
在实施例2～5中制备的涂覆的颗粒与由下表中所表示的组合中的赋形剂一起混合，通过直接制片的方法来制备药片（单位：mg）。
表1
实施例6 实施例7 实施例8
实施例2中制备的颗粒 660 0 0
实施例3中制备的颗粒 0 750 0
实施例4中制备的颗粒 0 0 900
Ethocel10FP 50 50 50
乳糖 20 20 20
Mg ST 5 5 5
药片总量 735 825 975
表2
实施例9 实施例10 实施例11 实施例12
实施例5中制备的颗粒 780 780 780 780
聚氧乙烯 80 0 0 0
Kollidon SR 0 80 0 0
羟丙基甲基纤维素 0 0 80 0
山嵛酸甘油酯 0 0 0 80
Mg ST 5 5 5 5
药片总量 865 865 865 865
比较例
使用了市场上可以买到的甘磷酸胆碱软胶囊制剂（
Figure BDA0000456815150000091
，大熊制药公司（Dae Woong Pharm），韩国）。
实验例1.溶解测试
对实施例6～8的缓释药片及比较例的软胶囊制剂进行溶解测试。在溶解测试中，通过根据韩国药典的溶解测试方法II（桨方法），使用900ml的水作为溶解介质，在37℃的温度下以50rpm的速度旋转桨，测试了药片的溶解模式。以同样的方式，还测试了实施例9～12的缓释药片的溶解模式。
在表3及4（单位：重量%）中表示了测试结果。在图1和图2的图表中也表示了测试结果。
表3
Figure BDA0000456815150000101
表4
Figure BDA0000456815150000102
实验例2.稳定性测试
为了检测本发明制剂的稳定性，将已知的甘磷酸胆碱制剂，软胶囊和本发明实施例7的缓释制剂储藏在长期的储存条件（25℃，60%相对湿度）及苛刻的条件（40℃，75%相对湿度）下，并且通过检测随着时间推移的含量的变化来测试它们的稳定性。通过高效液相色谱法（HPLC）进行了对甘磷酸胆碱的含量测试。这时，通过在具有大约4.6mm的内径和250mm长度的不锈钢管中填充5～10μm的丙烯酰胺硅胶来制备色谱柱，并且使用了折光率检测器作为探测器。
表5
Figure BDA0000456815150000111
通过实施例制备的缓释制剂在甚至过了24周后显示出很小的含量变化。然而，含有液相为主要组分的软胶囊吸收了水，导致了含量变化。

Claims (10)

1.一种缓释药物组合物，包括：
含甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐的药物部;
形成在所述药物部的表面上的涂层部；以及
药学上可接受的缓释基材。
2.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其中，所述涂层部包括选自由乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯所组成的组中的一种或者多种。
3.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其中，所述缓释基材包括选自由聚氧乙烯、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮、山嵛酸甘油酯、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸钠和壳聚糖所组成的组中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其中，所述甘磷酸胆碱的含量为400～1200mg。
5.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其中，所述药物的缓释在口服给药后维持12小时。
6.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其中，所述药物的缓释在口服给药后维持18小时。
7.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其中，所述药物的缓释在口服给药后维持24小时。
8.一种权利要求1所述的缓释药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
（a）通过在将甘磷酸胆碱进行流化时喷涂涂覆溶液来制备涂覆的药物颗粒；以及
（b）将药学上可接受的缓释基材添加至涂覆后的药物颗粒并将它们相互混合。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述涂覆溶液溶解于选自由乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯所组成的组中的一种或多种溶剂。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述缓释基材包括选自由聚氧乙烯、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮、山嵛酸甘油酯、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸钠和壳聚糖所组成的组中的一种或多种。
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