JP2002332226A - 薬物顆粒の製造方法、および薬物顆粒、ならびにそれを用いた医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を
高濃度に含有する含有均一性および安定性に優れ、薬物
放出制御に優れた医薬製剤を従来よりも小型化で実現可
能な薬物顆粒、それを用いたコーティング顆粒、および
それらの製造方法、ならびに該薬物顆粒を用いた医薬製
剤を提供することである。 【解決手段】 水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物
の溶液を散布しながら造粒する薬物顆粒の製造方法、お
よびそれで得られた薬物顆粒、ならびに該薬物顆粒を放
出制御被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆
粒およびその製造方法、さらには該薬物顆粒を用いた医
薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、水易溶性薬物の結
晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒する薬
物顆粒の製造方法、および水易溶性薬物の結晶に、実質
的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水
易溶性薬物の溶液のみを散布しながら造粒して得られ、
顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒の
製造方法、ならびにそれによって得られた薬物顆粒に関
する。また、本発明は水易溶性薬物の結晶に、該水易溶
性薬物の溶液を散布しながら造粒した薬物顆粒を用いて
なる医薬製剤、および水易溶性薬物の結晶に、実質的に
結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶
性薬物の溶液のみを散布しながら造粒して得られ、顆粒
強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を用い
てなる医薬製剤に関する。さらに本発明は、水易溶性薬
物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒
した薬物顆粒を放出制御被膜剤でコートしてなるコーテ
ィング顆粒およびその製造方法、ならびに水易溶性薬物
の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤
非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布しながら造
粒し、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物
顆粒を、放出制御被膜剤でコートしてなるコーティング
顆粒およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に薬物含量の高い経口用の通常の製
剤では、嵩高く服用しにくいという問題がある。水溶性
の低い薬物については、十分薬効を確保するために溶解
速度を向上させる等の製剤的工夫が必要となり、小型化
することは困難である。一方、水溶性の高い薬物につい
ては、少量の賦形剤等を添加して打錠したり、薬物の単
結晶をそのままカプセルに充填したり、分包して顆粒剤
とすることが行われる。しかしながら、錠剤を製造する
ためには、なんらかの添加剤が必要であるが、薬物によ
っては安定性上、他の物質を配合できないこともある。
このような場合、薬物の単結晶をそのままカプセルに充
填したり、そのまま顆粒剤や散剤とすることになる。し
かし、薬物単結晶を用いるため流動性が低く、カプセル
充填や分包顆粒剤とする場合に充填量のばらつきが生じ
て含量均一性が確保できなかったり、また充填すること
ができない場合がある。また、ビン等の包装にした場合
にも計量スプーン等での簡便な計量ができない場合があ
る。

【０００３】一般に水易溶性薬物の錠剤またはカプセル
剤が経口投与された場合、その薬物の血中濃度は初期に
高く、続いて急速に低下する傾向にある。このような薬
物の溶出パターンでは、該薬剤の所望する血中濃度の持
続または薬効の持続を得ることは困難である。このよう
に水易溶性薬物の錠剤またはカプセル剤は、水易溶性薬
物のポテンシャルが充分に発揮できず、臨床上の有用性
が限定されるものであった。

【０００４】１９７０年代頃から、種々のドラッグデリ
バリーシステムの導入により、薬物放出の改善が試みら
れてきた。例えば、薬物の製剤からの放出を一定に制御
することによって、血中薬物濃度の急激な上昇及び治療
に必要な濃度域での不十分な維持を改善できた。その中
には消化管内の移動を制御することで、体内での消失半
減期の短い薬物の１日１回投与を可能にした製剤も見ら
れる。また、服用後、所望の時間に薬剤を放出すること
や、消化器官の所望の場所での薬剤放出を制御すること
によって、服用が難しい時間帯を避けて、薬剤を事前に
投与したりして、消化管の吸収部位、病巣へのターゲテ
ィングが可能となった。このことにより、副作用を低減
させながら効果的な薬物治療が可能となり、さらには投
与回数を減らして患者のＱＯＬ（Quality of Life）の
改善、コンプライアンスの改善による薬物治療の確実性
の向上が達成できた。

【０００５】しかし、上述したような経口投与製剤技術
を水易溶性薬物に適用することは容易ではない。これら
の薬物放出の制御には、多くの場合、種々のポリマー等
を組み合わせたポリマーマトリックスや、種々のポリマ
ー等によるフィルムコーティングを利用している。しか
し、上記ポリマーマトリックスの場合、通常使用される
放出制御基剤の量では、非常に水溶性の高い薬物におい
ては適切な薬物放出速度の制御が困難であった。そのた
めに放出制御基剤の量が増え、製剤が嵩高くなる、また
は巨大化するという問題があった。また、上記フィルム
コーティングの場合には、モノユニット型であるがた
め、投与後のバーストが重大な副作用を起こす可能性が
あった。

【０００６】そこで、種々のポリマー等のコーティグに
よる薬物放出制御は、マルチプルユニット型がより優れ
ていると考えられている。しかしこのマルチプルユニッ
ト型の放出制御に於いても、水易溶性薬物の場合は所望
の溶出パターンを得ようとすると放出制御被膜剤の量が
増える。放出制御被膜剤以外の添加剤を減量することで
製剤の大型化を抑える試みがある。例えば水易溶性薬物
の単結晶に直接コーティングするといったことが報告さ
れている。しかし、単結晶をそのまま用いると、水易溶
性薬物の単結晶はその形状のため、表面積が大きいとい
う問題から、結局は所望の放出制御を得ることは困難で
あった。所望の放出制御を得るためには、結局、放出制
御被膜剤を増量しなければならず、製剤の大型化の抑制
は達し得なかった。特に高齢者に経口投与する場合に
は、剤の大きさ等が問題となる場合がある。医療の現場
ではこのような問題を解決した経口用の医薬製剤が望ま
れていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、水易
溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を高濃度に含有
し、含量均一性が良好で安定性に優れた医薬製剤を提供
することである。さらに本発明の目的は、薬物放出制御
に優れた医薬製剤を従来よりも小型化できる薬物顆粒、
およびその製造方法を提供することである。また本発明
の目的は、水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を
高濃度に含有する含量均一性および安定性に優れる薬物
顆粒を用いたコーティング顆粒およびその製造方法を提
供することである。本発明のさらなる目的は、水易溶性
薬物を有効成分とし、実質的に結合剤を含まず該有効成
分を高濃度に含有し、含量均一性が良好で、安定性に優
れた医薬製剤を提供することである。さらに、本発明の
目的は、実質的に結合剤を含まない水易溶性薬物の顆粒
およびその製造方法を提供することである。また、本発
明の目的は、水易溶性薬物を有効成分とし、実質的に結
合剤を含まず、該有効成分を高濃度に含有する含量均一
性および安定性に優れる薬物顆粒を用いたコーティング
顆粒およびその製造方法を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するために鋭意検討したところ、生理不活性物質
である核剤を使用せず水易溶性薬物の結晶に、結合性物
質を用いることなく該水易溶性薬物の溶液を散布しなが
ら造粒すると、高濃度に薬物を含有しかつ所望の薬物放
出性を有する医薬製剤を実現できる薬物顆粒を得ること
ができること、ならびに生理不活性物質である核剤を使
用せず水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用し
ないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液を
散布しながら造粒すると、高濃度に薬物を含有しかつ所
望の薬物放出性を有する医薬製剤を実現できる、顆粒強
度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を得るこ
とができることを見出し、本発明を完成させるに至っ
た。

【０００９】即ち、本発明は、 （１）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を
散布しながら造粒することで得られたものである薬物顆
粒； （１’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用
しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液
のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２
５００ｇｆ/mm²であることを特徴とする上記（１）記載
の薬物顆粒； （２）水易溶性薬物の水に対する溶解度が５％（Ｗ／
Ｗ）以上である上記（１）記載の薬物顆粒； （３）水易溶性薬物の水に対する溶解度が１０％（Ｗ／
Ｗ）以上である上記（１）記載の薬物顆粒； （４）水易溶性薬物の水に対する溶解度が２０％（Ｗ／
Ｗ）以上である上記（１）記載の薬物顆粒； （５）粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍである上記
（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒； （６）粒子径が０．１ｍｍ〜１ｍｍである上記（１）〜
（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒； （７）粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍである上記（１）〜
（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒； （８）粒子径が０．５ｍｍ〜０．９ｍｍである上記
（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒； （９）粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである上記
（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒； （１０）粒子径が０．２ｍｍ〜０．４ｍｍである上記
（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒； （１１）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカ
ルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニ
ミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミド
ジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリ
デン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジク
ロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン
酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バル
プロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミ
トリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、
クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプ
ロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサー
ト、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリ
ン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸
バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カ
リウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオ
マイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリ
ンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩
酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシ
レチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、
臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロ
モグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナト
リウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナ
トリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウ
ム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、
塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニ
チジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボ
キサート、マンデル酸ヘキサミン、塩酸アルプレノロー
ル、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩
酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロー
ル、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプト
プリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウ
ム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩
酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイ
クリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ
−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリ
ン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノール
アミン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリド
キシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パ
ントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェ
ンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫
酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上
記（１）記載の薬物顆粒； （１１’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジ
カルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボ
ニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミ
ドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチ
リデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジ
クロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビ
ン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エト
スクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナト
リウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、ク
エン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジ
ン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メ
クロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩
酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメ
シリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、
クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシ
ン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウ
ム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサ
シン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラ
ール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩
酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバ
マジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム
酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチ
ル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロ
キセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化
カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリ
ウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シ
メチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシ
ラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、
塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オク
スプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、
酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプ
ラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバ
ルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフ
ェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジ
ン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒド
ロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン
酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェ
ニルプロパノールアミン、カルボシステイン、グアヤコ
ールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フル
スルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシ
ウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シ
アナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、または
それらの医薬上許容される塩である上記（１）記載の薬
物顆粒； （１２）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカ
ルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニ
ミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミド
ジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリ
デン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジク
ロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン
酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バル
プロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミ
トリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、
クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプ
ロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサー
ト、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリ
ン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸
バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カ
リウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオ
マイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリ
ンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩
酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシ
レチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、
臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロ
モグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナト
リウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナ
トリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウ
ム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、
塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニ
チジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボ
キサート、マンデル酸ヘキサミン、またはそれらの医薬
上許容される塩である上記（１）記載の薬物顆粒； （１２’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジ
カルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボ
ニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミ
ドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチ
リデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジ
クロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビ
ン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エト
スクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナト
リウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、ク
エン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジ
ン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メ
クロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩
酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメ
シリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、
クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシ
ン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウ
ム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサ
シン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラ
ール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩
酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバ
マジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム
酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチ
ル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロ
キセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化
カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリ
ウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シ
メチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシ
ラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、
カルボシステインまたはそれらの医薬上許容される塩で
ある上記（１）記載の薬物顆粒； （１３）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカ
ルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニ
ミジックジアミド、またはそれらの医薬上許容される塩
である上記（１）記載の薬物顆粒；（１３’）水易溶性
薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジ
アミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミ
ド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジ
ックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フ
ォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）
ビス−フォスフォネート、ガバペンチン、塩酸シプロフ
ロキサシン、バルプロ酸ナトリウム、クラブラン酸カリ
ウム、アモキシシリン、塩酸メキシレチン、トラネキサ
ム酸、カルボシステイン、ロキソプロフェンナトリウ
ム、塩酸ラニチジン、またはそれらの医薬上許容される
塩である上記（１）記載の薬物顆粒；

【００１０】（１４）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶
性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬
物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなること
を特徴とするコーティング顆粒； （１４’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使
用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶
液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜
２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、徐放性被膜剤にて
コーティングしてなることを特徴とする上記（１４）記
載のコーティング顆粒； （１５）水易溶性薬物の水に対する溶解度が５％（Ｗ／
Ｗ）以上である上記（１４）記載のコーティング顆粒； （１６）水易溶性薬物の水に対する溶解度が１０％（Ｗ
／Ｗ）以上である上記（１４）記載のコーティング顆
粒； （１７）水易溶性薬物の水に対する溶解度が２０％（Ｗ
／Ｗ）以上である上記（１４）記載のコーティング顆
粒； （１８）薬物顆粒の粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍ
である上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載
のコーティング顆粒； （１９）薬物顆粒の粒子径が０．１ｍｍ〜１ｍｍである
上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコー
ティング顆粒； （２０）薬物顆粒の粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍである
上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコー
ティング顆粒； （２１）薬物顆粒の粒子径が０．５ｍｍ〜０．９ｍｍで
ある上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載の
コーティング顆粒； （２２）薬物顆粒の粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍで
ある上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載の
コーティング顆粒； （２３）薬物顆粒の粒子径が０．２ｍｍ〜０．４ｍｍで
ある上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載の
コーティング顆粒； （２４）カプセル剤用である上記（１８）、（１９）、
（２０）または（２１）記載のコーティング顆粒； （２５）錠剤用である上記（１９）、（２２）または
（２３）記載のコーティング顆粒； （２６）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカ
ルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニ
ミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミド
ジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリ
デン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジク
ロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン
酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バル
プロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミ
トリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、
クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプ
ロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサー
ト、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリ
ン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸
バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カ
リウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオ
マイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリ
ンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩
酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシ
レチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、
臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロ
モグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナト
リウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナ
トリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウ
ム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、
塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニ
チジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボ
キサート、マンデル酸ヘキサミン、塩酸アルプレノロー
ル、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩
酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロー
ル、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプト
プリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウ
ム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩
酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイ
クリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ
−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリ
ン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノール
アミン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリド
キシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パ
ントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェ
ンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫
酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上
記（１４）記載のコーティング顆粒； （２６’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジ
カルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボ
ニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミ
ドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチ
リデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジ
クロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビ
ン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エト
スクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナト
リウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、ク
エン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジ
ン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メ
クロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩
酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメ
シリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、
クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシ
ン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウ
ム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサ
シン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラ
ール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩
酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバ
マジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム
酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチ
ル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロ
キセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化
カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリ
ウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シ
メチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシ
ラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、
塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オク
スプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、
酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプ
ラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバ
ルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフ
ェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジ
ン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒド
ロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン
酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェ
ニルプロパノールアミン、カルボシステイン、グアヤコ
ールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フル
スルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシ
ウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シ
アナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、または
それらの医薬上許容される塩である上記（１４）記載の
コーティング顆粒； （２７）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカ
ルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニ
ミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミド
ジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリ
デン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジク
ロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン
酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バル
プロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミ
トリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、
クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプ
ロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサー
ト、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリ
ン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸
バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カ
リウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオ
マイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリ
ンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩
酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシ
レチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、
臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロ
モグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナト
リウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナ
トリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウ
ム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、
塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニ
チジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボ
キサート、マンデル酸ヘキサミン、またはそれらの医薬
上許容される塩である上記（１４）記載のコーティング
顆粒； （２７’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジ
カルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボ
ニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミ
ドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチ
リデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジ
クロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビ
ン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エト
スクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナト
リウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、ク
エン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジ
ン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メ
クロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩
酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメ
シリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、
クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシ
ン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウ
ム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサ
シン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラ
ール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩
酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバ
マジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム
酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチ
ル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロ
キセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化
カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリ
ウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シ
メチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシ
ラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、
カルボシステインまたはそれらの医薬上許容される塩で
ある上記（１４）記載のコーティング顆粒； （２８）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカ
ルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニ
ミジックジアミド、またはそれらの医薬上許容される塩
である上記（１４）記載のコーティング顆粒； （２８’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジ
カルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボ
ニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミ
ドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチ
リデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジ
クロロメチレン）ビス−フォスフォネート、ガバペンチ
ン、塩酸シプロフロキサシン、バルプロ酸ナトリウム、
クラブラン酸カリウム、アモキシシリン、塩酸メキシレ
チン、トラネキサム酸、カルボシステイン、ロキソプロ
フェンナトリウム、塩酸ラニチジン、またはそれらの医
薬上許容される塩である上記（１４）記載のコーティン
グ顆粒； （２９）徐放性被膜剤が、水不溶性セルロース誘導体、
水不溶性ビニル誘導体、水不溶性アクリル酸系ポリマー
およびワックスのうちから選ばれる１種または２種以上
である上記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）の
うちのいずれかに記載のコーティング顆粒； （３０）徐放性被膜剤が、エチルセルロース、酢酸セル
ロース、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、アクリル酸
エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキ
ルメタクリレートコポリマーＲＳ、ジメチルアミノエチ
ルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマ
ー、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマ
ーＳ、グリセリン脂肪酸エステル、パラフィン、および
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネートのうちから選ばれる１種または２種以上である上
記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのい
ずれかに記載のコーティング顆粒； （３１）徐放性被膜剤が、アクアコート（登録商標；旭
化成工業（株）製）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（登録
商標；ローム社製）、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（登録
商標；ローム社製）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（登録
商標；ローム社製）、エトセル（登録商標；ダウケミカ
ル社製）、ＤＡＣ（登録商標；イーストマンコダック社
製）、ＡＱＯＡＴ ＨＦ（登録商標；信越化学社製）、
ＡＱＯＡＴ ＨＧ（登録商標；信越化学社製）、オイド
ラギットＲＳ１００（登録商標；ローム社製）およびオ
イドラギットＲＬ１００（登録商標；ローム社製）のう
ちから選ばれる１種または２種以上である上記（１４）
〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記
載のコーティング顆粒； （３２）薬物顆粒に対する徐放性被膜剤の量が５％（Ｗ
／Ｗ）〜１００％（Ｗ／Ｗ）である上記（１４）〜（２
４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載のコ
ーティング顆粒； （３３）薬物顆粒に対する徐放性被膜剤の量が１０％
（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（１４）〜
（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載
のコーティング顆粒； （３４）薬物顆粒に対する徐放性被膜剤の量が１０％
（Ｗ／Ｗ）〜３５％（Ｗ／Ｗ）である上記（１４）〜
（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載
のコーティング顆粒；

【００１１】（３５）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶
性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬
物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなるコー
ティング顆粒と、滑沢剤とからなる成分を打錠した経口
用錠剤； （３５’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使
用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶
液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜
２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、徐放性被膜剤にて
コーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤とか
らなる成分を打錠した上記（３５）記載の経口用錠剤； （３６）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液
を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、徐
放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒
と、滑沢剤と、賦形剤とからなる成分を打錠した経口用
錠剤； （３６’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使
用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶
液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜
２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、徐放性被膜剤にて
コーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、
賦形剤とからなる成分を打錠した上記（３６）記載の経
口用錠剤； （３７）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液
を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、徐
放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒
と、滑沢剤と、賦形剤と、崩壊剤とからなる成分を打錠
した経口用錠剤； （３７’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使
用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶
液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜
２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、徐放性被膜剤にて
コーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、
賦形剤と、崩壊剤とからなる成分を打錠した上記（３
７）記載の経口用錠剤； （３８）打錠硬度が、５ｋｇ〜３０ｋｇである上記（３
５）、（３６）または（３７）記載の経口用錠剤；

【００１２】（３９）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶
性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬
物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコー
ティング顆粒； （３９’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使
用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶
液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜
２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にて
コーティングしてなる上記（３９）記載のコーティング
顆粒； （４０）水易溶性薬物の水に対する溶解度が５％（Ｗ／
Ｗ）以上である上記（３９）記載のコーティング顆粒； （４１）水易溶性薬物の水に対する溶解度が１０％（Ｗ
／Ｗ）以上である上記（３９）記載のコーティング顆
粒； （４２）水易溶性薬物の水に対する溶解度が２０％（Ｗ
／Ｗ）以上である上記（３９）記載のコーティング顆
粒； （４３）薬物顆粒の粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍ
である上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載
のコーティング顆粒； （４４）薬物顆粒の粒子径が０．１ｍｍ〜１ｍｍである
上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコー
ティング顆粒； （４５）薬物顆粒の粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍである
上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコー
ティング顆粒； （４６）薬物顆粒の粒子径が０．５ｍｍ〜０．９ｍｍで
ある上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載の
コーティング顆粒； （４７）薬物顆粒の粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍで
ある上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載の
コーティング顆粒； （４８）薬物顆粒の粒子径が０．２ｍｍ〜０．４ｍｍで
ある上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載の
コーティング顆粒； （４９）カプセル剤用である上記（４３）、（４４）、
（４５）または（４６）記載のコーティング顆粒； （５０）錠剤用である上記（４４）、（４７）または
（４８）記載のコーティング顆粒； （５１）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカ
ルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニ
ミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミド
ジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリ
デン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジク
ロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン
酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バル
プロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミ
トリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、
クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプ
ロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサー
ト、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリ
ン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸
バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カ
リウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオ
マイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリ
ンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩
酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシ
レチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、
臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロ
モグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナト
リウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナ
トリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウ
ム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、
塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニ
チジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボ
キサート、マンデル酸ヘキサミン、塩酸アルプレノロー
ル、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩
酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロー
ル、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプト
プリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウ
ム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩
酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイ
クリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ
−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリ
ン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノール
アミン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリド
キシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パ
ントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェ
ンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫
酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上
記（３９）記載のコーティング顆粒； （５１’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジ
カルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボ
ニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミ
ドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチ
リデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジ
クロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビ
ン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エト
スクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナト
リウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、ク
エン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジ
ン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メ
クロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩
酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメ
シリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、
クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシ
ン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウ
ム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサ
シン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラ
ール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩
酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバ
マジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム
酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチ
ル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロ
キセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化
カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリ
ウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シ
メチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシ
ラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、
カルボシステイン、塩酸アルプレノロール、塩酸インデ
ノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ベラパミル、
酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチ
アゼム、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、塩酸パ
パベリン、フェノバルビタールナトリウム、塩酸クロミ
プラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジ
ン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノ
スカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエ
フェドリン、クエン酸ペントキシベリン、硫酸オルシプ
レナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアヤコ
ールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フル
スルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシ
ウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シ
アナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、または
それらの医薬上許容される塩である上記（３９）記載の
コーティング顆粒； （５２）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカ
ルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニ
ミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミド
ジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリ
デン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジク
ロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン
酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バル
プロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミ
トリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、
クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプ
ロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサー
ト、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリ
ン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸
バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カ
リウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオ
マイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリ
ンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩
酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシ
レチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、
臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロ
モグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナト
リウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナ
トリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウ
ム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、
塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニ
チジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボ
キサート、マンデル酸ヘキサミン、またはそれらの医薬
上許容される塩である上記（３９）記載のコーティング
顆粒； （５２’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジ
カルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボ
ニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミ
ドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチ
リデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジ
クロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビ
ン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エト
スクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナト
リウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、ク
エン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジ
ン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メ
クロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩
酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメ
シリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、
クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシ
ン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウ
ム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサ
シン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラ
ール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩
酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバ
マジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム
酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチ
ル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロ
キセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化
カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリ
ウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シ
メチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシ
ラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、
カルボシステインまたはそれらの医薬上許容される塩で
ある上記（３９）記載のコーティング顆粒； （５３）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカ
ルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニ
ミジックジアミド、またはそれらの医薬上許容される塩
である上記（３９）記載のコーティング顆粒； （５３’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジ
カルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボ
ニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミ
ドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチ
リデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジ
クロロメチレン）ビス−フォスフォネート、ガバペンチ
ン、塩酸シプロフロキサシン、バルプロ酸ナトリウム、
クラブラン酸カリウム、アモキシシリン、塩酸メキシレ
チン、トラネキサム酸、カルボシステイン、ロキソプロ
フェンナトリウム、塩酸ラニチジン、またはそれらの医
薬上許容される塩である上記（３９）記載のコーティン
グ顆粒； （５４）腸溶性被膜剤が、腸溶性セルロース誘導体、腸
溶性ビニル誘導体、腸溶性アクリル酸系ポリマー、セラ
ックおよびワックスのうちから選ばれる１種または２種
以上である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５
３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒； （５５）腸溶性被膜剤が、セルロースアセテートフタレ
ート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエ
チルエチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテー
トフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル
酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳおよびト
ウモロコシタンパク質のうちから選ばれる１種または２
種以上である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５
３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒； （５６）腸溶性被膜剤が、ＣＡＰ（登録商標；イースト
マンコダック社製）、ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５（登録商
標；信越化学社製）、ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５０（登録商
標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ ＬＧ（登録商標；信
越化学社製）、ＡＱＯＡＴ ＭＧ（登録商標；信越化学
社製）、ＡＱＯＡＴ ＬＦ（登録商標；信越化学社
製）、ＡＱＯＡＴ ＭＦ（登録商標；信越化学社製）、
ＣＭＥＣ ＯＳ（登録商標；フロイント産業社製）、オ
イドラギットＬ１００（登録商標；ローム社製）、オイ
ドラギットＬ１００−５５（登録商標；ローム社製）、
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（登録商標；ローム社
製）、オイドラギットＳ１００（登録商標；ローム社
製）、およびツェインＤＰ（登録商標；昭和産業社製）
のうちから選ばれる１種または２種以上である上記（３
９）〜（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれか
に記載のコーティング顆粒； （５７）薬物顆粒に対する腸溶性被膜剤の量が５％（Ｗ
／Ｗ）〜１００％（Ｗ／Ｗ）である上記（３９）〜（４
９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載のコ
ーティング顆粒； （５８）薬物顆粒に対する腸溶性被膜剤の量が１０％
（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（３９）〜
（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載
のコーティング顆粒； （５９）薬物顆粒に対する腸溶性被膜剤の量が２０％
（Ｗ／Ｗ）〜４０％（Ｗ／Ｗ）である上記（３９）〜
（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載
のコーティング顆粒；

【００１３】（６０）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶
性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬
物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコー
ティング顆粒と、滑沢剤とからなる成分を打錠した経口
用錠剤； （６０’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使
用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶
液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜
２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にて
コーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤とか
らなる成分を打錠した上記（６０）記載の経口用錠剤； （６１）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液
を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、腸
溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒
と、滑沢剤と、賦形剤とからなる成分を打錠した経口用
錠剤； （６１’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使
用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶
液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜
２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にて
コーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、
賦形剤とからなる成分を打錠した上記（６１）記載の経
口用錠剤； （６２）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液
を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、腸
溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒
と、滑沢剤と、賦形剤と、崩壊剤とからなる成分を打錠
した経口用錠剤； （６２’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使
用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶
液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜
２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にて
コーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、
賦形剤と、崩壊剤とからなる成分を打錠した上記（６
２）記載の経口用錠剤； （６３）打錠硬度が、５ｋｇ〜３０ｋｇである上記（６
０）、（６１）または（６２）記載の経口用錠剤；

【００１４】（６４）上記（１）〜（１３）のいずれか
に記載の薬物顆粒と、製剤的に許容される添加剤を含有
する医薬製剤； （６５）上記（１４）〜（３４）、（３９）〜（５９）
のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒と、製剤的
に許容される添加剤を含有する医薬製剤；

【００１５】（６６）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶
性薬物の溶液を散布しながら造粒することを特徴とする
薬物顆粒の製造方法； （６６’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使
用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶
液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜
２５００ｇｆ/mm²であることを特徴とする上記（６６）
記載の薬物顆粒の製造方法； （６７）水易溶性薬物の溶液を散布する量が、薬物固形
分で水易溶性薬物の結晶に対して２倍量〜３０００倍量
である上記（６６）に記載の薬物顆粒の製造方法； （６８）水易溶性薬物の溶液の濃度が５％（Ｗ／Ｗ）〜
５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（６６）または（６７）に
記載の薬物顆粒の製造方法； （６９）水易溶性薬物の溶液の濃度が１０％（Ｗ／Ｗ）
〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（６８）に記載の薬物顆
粒の製造方法； （７０）水易溶性薬物の溶液の濃度が２０％（Ｗ／Ｗ）
〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（６８）に記載の薬物顆
粒の製造方法； （７１）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液
を散布しながら造粒して薬物顆粒を得る工程と、該薬物
顆粒を放出制御被膜剤にてコートする工程とを含むコー
ティング顆粒の製造方法； （７１’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使
用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶
液のみを散布しながら造粒し、顆粒強度が６５０〜２５
００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を得る工程と、該薬物顆粒
を放出制御被膜剤にてコートする工程とを含む上記（７
１）記載のコーティング顆粒の製造方法； （７２）水易溶性薬物の結晶を核とした、実質的に結合
剤を含有しない顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²で
ある水易溶性薬物顆粒； （７３）水易溶性薬物の水に対する溶解度が５％（Ｗ／
Ｗ）以上である上記（７２）記載の薬物顆粒； （７４）水易溶性薬物の水に対する溶解度が１０％（Ｗ
／Ｗ）以上である上記（７２）記載の薬物顆粒； （７５）水易溶性薬物の水に対する溶解度が２０％（Ｗ
／Ｗ）以上である上記（７２）記載の薬物顆粒； （７６）粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍである上記
（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆
粒； （７７）粒子径が０．１ｍｍ〜１ｍｍである上記（７
２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒； （７８）粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍである上記（７
２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒； （７９）粒子径が０．５ｍｍ〜０．９ｍｍである上記
（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆
粒； （８０）粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである上記
（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆
粒； （８１）粒子径が０．２ｍｍ〜０．４ｍｍである上記
（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆
粒； （８２）上記（７２）〜（８１）のいずれかに記載の薬
物顆粒を放出制御被膜剤にてコーティングしてなること
を特徴とするコーテイング顆粒； （８３）上記（７２）〜（８１）のいずれかに記載の薬
物顆粒からなる内層と放出制御被膜剤からなる外層とか
らなることを特徴とするコーティング顆粒；等に関す
る。

【００１６】

【発明の実施の形態】以下、詳細に本発明を説明する。
本発明は、水易溶性薬物を主成分とする薬物顆粒を製造
する方法であって、水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性
薬物の溶液を散布しながら造粒して、薬物顆粒を製造す
る。また、本発明は、水易溶性薬物の結晶に、実質的に
結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶
性薬物の溶液のみを散布しながら造粒して、顆粒強度が
６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を製造する。
本発明において用いられる「水易溶性薬物」としては、
医薬用途に用いられる結晶性の薬物、好ましくは経口投
与に用いられる結晶性の薬物が挙げられる。なお本明細
書中でいう「水易溶性」とは、水に対する溶解度が２５
℃で５％（Ｗ／Ｗ）以上であることを指す。本発明にお
ける水易溶性薬物としては、水に対する溶解度が２５℃
で１０％（Ｗ／Ｗ）以上であるのが好ましく、２５℃で
２０％（Ｗ／Ｗ）以上であるのがより好ましく、２５℃
で３０％（Ｗ／Ｗ）以上であるのが特に好ましい。ま
た、本発明のおける「水に対する溶解度」は、ｐH緩衝
液に対する溶解度を含む。また、例えば、特定のｐH領
域で不安定な水易溶性薬物は、安定なｐH領域の緩衝液
を選択することもできる。また、溶解度を上げるために
ｐH緩衝液を選択することもできる。酸性残基を有する
水易溶性薬物の場合、塩基性条件を、塩基性残基を有す
る水易溶性薬物の場合酸性条件を選択することも可能で
ある。緩衝液としては、例えば、リン酸緩衝液、クエン
酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、グリシン緩衝液などが挙げら
れる。

【００１７】このような水易溶性薬物として、具体的に
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミ
ド（メトホルミン）（糖尿病治療薬）、Ｎ−ブチルイミ
ドジカルボニミジックジアミド（糖尿病治療薬）、Ｎ−
（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジア
ミド（糖尿病治療薬）、（１−ヒドロキシエチリデン）
ビス−フォスフォネート（エチドロン酸）（骨粗鬆症治
療薬）、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビ
ス−フォスフォネート（骨粗鬆症治療薬）、（ジクロロ
メチレン）ビス−フォスフォネート（骨粗鬆症治療
薬）、アスコルビン酸（ビタミン）、アスコルビン酸ナ
トリウム（ビタミン）、ガバペンチン（抗てんかん
薬）、エトスクシミド（抗てんかん薬）、バルプロ酸ナ
トリウム（抗てんかん薬）、フェニトインナトリウム
（抗てんかん薬）、塩酸アミトリプチリン（抗うつ
薬）、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム（抗うつ
薬）、クエン酸カフェイン（覚醒薬）、塩酸アマンタジ
ン（抗パーキンソン病薬）、塩酸クロルプロマジン（抗
精神病薬）、塩酸チオリダジン（抗精神病薬）、塩酸メ
クロフェノキサート（抗めまい薬）、塩酸オキシテトラ
サイクリン（抗生物質）、塩酸タランピシリン（抗生物
質）、塩酸テトラサイクリン（抗生物質）、塩酸ピブメ
シリナム（抗生物質）、塩酸バンコマイシン（抗生物
質）、塩酸リンコマイシン（抗生物質）、クラブラン酸
カリウム（抗生物質）、セフラジン（抗生物質）、硫酸
カナマイシン（抗生物質）、硫酸フラジオマイシン（抗
生物質）、クロキサシリンナトリウム（抗生物質）、ジ
クロキサシリンナトリウム（抗生物質）、塩酸シプロフ
ロキサシン（抗生物質）、アモキシシリン（抗生物
質）、塩酸トルペリゾン（中枢性骨格筋弛緩薬）、抱水
クロラール（鎮静薬）、塩酸アセブトロール（抗不整脈
薬）、塩酸プロカインアミド（抗不整脈薬）、塩酸メキ
シレチン（抗不整脈薬）、トラピジル（抗高血圧薬）、
クエン酸ジエチルカルバマジン（駆虫薬）、臭化カリウ
ム（鎮静薬）、臭化ナトリウム（催眠鎮静薬）、トラネ
キサム酸（アレルギー用薬）、クロモグリク酸ナトリウ
ム（アレルギー用薬）、アンチピリン（解熱鎮痛薬、抗
炎症薬）、サリチル酸ナトリウム（解熱鎮痛薬、抗炎症
薬）、塩酸チアラミド（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、スル
ピリン（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、ナプロキセンナトリ
ウム（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、ミグレニン（解熱鎮痛
薬、抗炎症薬）、イソニアジド（抗結核薬）、ヨウ化カ
リウム（去痰薬）、塩化カリウム（電解質補給）、塩化
カルシウム（電解質補給）、塩化ナトリウム（電解質補
給）、塩酸エチルシステイン（去痰薬）、塩酸プロカル
バジン（抗悪性腫瘍薬）、シメチジン（抗潰瘍剤）、塩
酸ラニチジン（抗潰瘍剤）、ペニシラミン（抗リウマチ
薬）、塩酸ペニシラミン（抗リウマチ薬）、塩酸フラボ
キサート（泌尿器用薬）、マンデル酸ヘキサミン（泌尿
器用薬）、塩酸アルプレノロール（抗不整脈薬）、塩酸
インデノロール（抗不整脈薬）、塩酸オクスプレノロー
ル（抗不整脈薬）、塩酸ベラパミル（抗不整脈薬）、酢
酸フレカイニド（抗不整脈薬）、酒石酸メトプロロール
（抗不整脈薬）、塩酸ジルチアゼム（抗高血圧薬）、塩
酸プロプラノロール（抗高血圧薬）、カプトプリル（抗
高血圧薬）、塩酸パパベリン（抗高血圧薬）、フェノバ
ルビタールナトリウム（抗けいれん薬）、塩酸クロミプ
ラミン（抗うつ薬）、塩酸ジフェンヒドラミン（抗ヒス
タミン薬）、塩酸ヒドロキシジン（抗ヒスタミン薬）、
塩酸プロメタジン（抗ヒスタミン薬）、塩酸ドキシサイ
クリン（抗生物質）、塩酸ノスカピン（鎮咳薬）、塩酸
ヒドロコタルニン（鎮咳薬）、ｄｌ−塩酸メチルエフェ
ドリン（鎮咳薬）、クエン酸ペントキシベリン（鎮咳
薬）、硫酸オルシプレナリン（鎮咳薬）、塩酸フェニル
プロパノールアミン（鎮咳薬）、カルボシステイン（去
痰薬）、グアヤコールスルホン酸カリウム（去痰薬）、
塩酸ピリドキシン（ビタミン）、塩酸フルスルチアミン
（ビタミン）、ニコチン酸アミド（ビタミン）、パント
テン酸カルシウム（代謝異常改善薬）、塩酸ペチジン
（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、ロキソプロフェンナトリウ
ム（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、シアナミド（嫌酒薬）、
臭化ピリドスチグミン（コリンエステラーゼ阻害薬）、
硫酸第一鉄（造血薬）等またはそれらの医薬上許容され
る塩等が挙げられる。

【００１８】上記に例示したものの中でも好ましい具体
例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジッ
クジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジア
ミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミ
ジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−
フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチ
リデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレ
ン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコ
ルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、
バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸
アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウ
ム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロ
ルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキ
サート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシ
リン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩
酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸
カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジ
オマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシ
リンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシ
リン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブ
トロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、
トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリ
ウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク
酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、
塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウ
ム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化
カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチ
ルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸
ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フ
ラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、カルボシステイ
ン等あるいはそれらの医薬上許容される塩等が挙げられ
る。

【００１９】上記の中でもさらに好ましい具体例として
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミ
ド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ
−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジ
アミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフ
ォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）
ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−
フォスフォネート、ガバペンチン、塩酸シプロフロキサ
シン、バルプロ酸ナトリウム、クラブラン酸カリウム、
アモキシシリン、塩酸メキシレチン、トラネキサム酸、
カルボシステイン、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸
ラニチジン等あるいはそれらの医薬上許容される塩等が
挙げられる。

【００２０】医薬上許容される塩としては、水易溶性薬
物が塩基性置換基を有する場合、無機酸（例えば塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。）ま
たは有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マ
レイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸等が
挙げられる。）との塩が挙げられる。また、水易溶性薬
物が酸性官能基を有する場合は、例えば、アルギニン、
リジン等の塩基性アミノ酸との塩、ナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。なお、本
発明において、水易溶性薬物には塩の水和物等の溶媒和
物も含まれる。

【００２１】本発明における「顆粒強度」は、小型卓上
試験器（ＥＺ Ｔｅｓｔ−２０Ｎ、島津製作所）によ
り、測定することができる。 測定方法：本発明の薬物顆粒を一粒、小型卓上試験器の
試料台に載せる。直径５ｍｍの上部圧縮治具を用いて、
圧縮モードで０．５ｍｍ／ｍｉｎで圧縮し、最大点を強
度とした。測定は１０回行い、平均した。その強度をそ
の顆粒の断面積で除したものを顆粒強度とした。「顆粒
強度」としては、６５０〜２５００ｇｆ/mm²の範囲が挙
げられる。好ましい範囲としては７００〜２０００ｇｆ
/mm²の範囲が挙げられ、更に好ましい範囲としては、７
５０〜１８００gf/mm²の範囲が挙げられる。

【００２２】水易溶性薬物および核となる水易溶性薬物
の結晶は、上述した中から同一のものを選択して用い
る。該水易溶性薬物および核となる水易溶性薬物の結晶
は、市販されているものを用いるか、あるいは従来公知
の方法にて製造でき、通常の方法で精製することができ
る。例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製
することができる。再結晶溶媒としては、例えば水、メ
タノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコー
ル系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸
エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水
素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭
化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。

【００２３】水易溶性薬物溶液用の溶媒としては、例え
ば水、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の
アルコール系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられ
る。中でも好ましい溶媒としては水、特には精製水が挙
げられる。

【００２４】該水易溶性薬物溶液の濃度としては、特に
限定されないが、５％（Ｗ／Ｗ）以上であるのが好まし
く、１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）であるのがよ
り好ましく、２０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）であ
るのがさらに好ましい。中でも、水易溶性薬物が溶媒に
対する溶解度付近で溶解する濃度が特に好ましい。該水
易溶性薬物溶液の濃度が５％（Ｗ／Ｗ）未満であると、
造粒に時間がかかる傾向にあるため好ましくない。

【００２５】水易溶性薬物を溶媒に溶解する温度は、水
易溶性薬物の濃度、溶液中での安定性等によるが、通
常、５℃〜５０℃の範囲から選択される。

【００２６】本発明の製造方法では、上記水易溶性薬物
の溶液を、水易溶性薬物の結晶に散布し、該水易溶性薬
物の結晶を核として造粒する。また、水易溶性薬物の結
晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存
在下で上記水易溶性薬物の溶液のみを散布し、該水易溶
性薬物の結晶を核として造粒する。この造粒の核とされ
る水易溶性薬物の結晶（以下、「薬物結晶核」というこ
とがある。）は、その形状に特に限定はなく、公知の種
々の形状のものを用いることができる。薬物結晶核は、
水易溶性薬物の単結晶であってもよく、多結晶であって
もよい。該薬物結晶核の大きさについても、特に限定は
ないが、例えば、ふるいを用いて測定された粒子径が、
１０μｍ〜１０００μｍ、２０μｍ〜１０００μｍであ
るのが好ましく、５０μｍ〜５００μｍであるのがより
好ましい。該薬物結晶核の粒子径が１０μｍ未満である
と造粒が困難になり、また、２０μｍ未満であると、造
粒条件の許容範囲が狭くなるため好ましくなく、また該
薬物結晶核の粒子径が１０００μｍを超えると、造粒時
の流動性が悪い傾向にあるため好ましくない。

【００２７】本発明において「水易溶性薬物の溶液のみ
を散布する」とは、薬物顆粒の造粒工程において、薬物
結晶核に該薬物結晶核の粉末を散布し、かつ水等の液体
を噴霧して湿潤球形粒を形成する工程を含まないことを
意味する。

【００２８】薬物結晶核に散布する水易溶性薬物溶液の
量としては、薬物固形分で薬物結晶核に対して等量以上
であるのが好ましく、２倍量〜３３０００倍量であるの
がより好ましく、２倍量〜１０００倍量であるのが特に
好ましい。たとえば薬物結晶核の仕込み量に対して薬物
固形分で等量の水易溶性薬物溶液を散布し、得量のうち
半量を再び仕込み、その仕込み量に対して薬物固形分で
等量の水易溶性薬物溶液を散布する。この際、散布回数
及び仕込み量と散布量の比率は、所望の大きさの薬物顆
粒を得るために、適宜変えてもよい。得量のうち全量を
再び仕込んでもよいし、また一定量を秤量して再び仕込
んでもよい。

【００２９】上記の製法で得られた本発明の薬物顆粒
は、生理不活性物質である核剤を使用せずに水易溶性薬
物の結晶を核とし、結合性物質（本明細書中、「結合
剤」ということがある）を用いることなく造粒されたも
のであるため、従来の製法で得られる薬物顆粒とは異な
り、結合性物質を含まず、水易溶性薬物のみからなる薬
物顆粒を実現できる。このような薬物顆粒は、水易溶性
薬物を有効成分とし、該有効成分を高濃度に含有するた
め、薬物放出制御に優れた医薬製剤を従来よりも小型化
で実現できる。また本発明の薬物顆粒は、薬物の単結晶
と比較して流動性が高いため、そのままカプセル充填や
分包顆粒剤としても、含量均一性を保持し易く、安定性
も良好である。

【００３０】本発明で得られた薬物顆粒は、それ自体を
顆粒剤として用いてもよいが、製剤的に許容される添加
剤を添加してなる医薬製剤として用いてもよい。上記医
薬製剤としては、具体的には、散剤、細粒剤、顆粒剤、
錠剤、カプセル剤、トローチ剤等が例示される。これら
は目的に応じて適宜コーティングが施されたものであっ
てもよい。なお本明細書中において「製剤的に許容され
る添加剤」とは、所望の医薬製剤の形態に応じて従来よ
り当分野において通常使用される賦形剤、被膜剤（コー
ティング剤）、コーティング助剤、着色剤、隠蔽剤、可
塑剤、滑沢剤、崩壊剤、安定化剤、甘味料、矯味剤、結
合剤、抗酸化剤、光沢化剤、着香剤、香料、消泡剤、咀
嚼剤、清涼化剤、糖衣剤、発泡剤、崩壊補助剤、流動化
剤等を指すものとする。

【００３１】「結合剤」としては、例えば、カルメロー
ス、カルメロースナトリウム、コポリビドン、コムギデ
ンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイ
ショデンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１
０、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール（完全
けん化物）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）等
が挙げられる。

【００３２】本発明における「実質的に結合剤を使用し
ない」とは、造粒時に結合剤を全く使用しないか、少量
のみ使用することをいう。結合剤を少量のみ使用すると
は、具体的には、薬物顆粒に対し、結合剤を１％（ｗ／
ｗ）未満使用することをいう。本発明における「結合剤
非存在下」とは、造粒時に結合剤を全く使用しないこと
をいう。

【００３３】本発明の薬物顆粒は、形状には特に限定は
ないが、薬剤の放出性の観点から、表面積のもっとも小
さい球形が好ましい。また、長短径比が１．２以下であ
って、かつ集合体のみかけの比容積が１．６５ｍｌ/ｇ
以下、安息角が３５度以下であるであるものが特に好ま
しい。「長短径比」とは、薬物顆粒の長軸と短軸との比
であり、薬物顆粒を顕微鏡スライドグラス上にランダム
に置き、写真撮影し、１０個の薬物顆粒について、長軸
の長さ（長径）と、長軸の中点から垂直に引いた短軸の
長さ（短径）を各々測定し、各々の薬物顆粒について、
短径に対する長径の比を求め、それら１０個の薬物顆粒
の長軸と短軸との比を平均したものである。「比容積」
とは、重量Ｗ（約３０ｇ）の粒子を１００ｍｌのメスシ
リンダーに真上から徐々に一定速度で投入し、投入後、
静置状態の顆粒容積を読み取ることで求められる。すな
わち、比容積は、投入した粒子の重量Ｗでその容積Ｖを
除した値であり、５回測定の平均値である。「安息角」
とは、薬物顆粒を水平な面に静かに落下させた時に生ず
る円錐体の母線と水平面のなす角度である。直径５ｃｍ
の円柱を水平に保ち、その中心部の上部約１ｃｍから顆
粒を一定速度で徐々に落下させる。このとき顆粒は盛り
上がるので、顆粒を落下させる位置を顆粒の頂点から約
１ｃｍを保つようにして上げていく。円柱全面が顆粒で
覆われ、顆粒で円錐が形成された後、円柱の端部にて顆
粒の傾斜上面が水平面（円柱上面）となす角度を分度器
で読み取る。測定値は２回の平均値とする。本発明の薬
物顆粒は、その粒子径に特に限定はないが、０．０５ｍ
ｍ〜１．５ｍｍの範囲内であるのが好ましく、０．１ｍ
ｍ〜１ｍｍの範囲内であるのがより好ましい。該薬物顆
粒の粒子径が０．０５ｍｍ未満であると、操作性が悪く
なる傾向にあるため好ましくなく、また薬物顆粒の粒子
径が１．５ｍｍを超えると、服用性、操作性が悪くなる
傾向にあるため好ましくない。該粒子径は、水易溶性薬
物の水溶性、所望する放出性等にもよるが、所望する医
薬製剤の形態によって、さらに好ましい範囲が選択され
る。例えば顆粒剤用またはカプセル剤用である場合に
は、粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍの範囲内であるのがさ
らに好ましく、０．５ｍｍ〜０．９ｍｍの範囲内である
のが特に好ましい。また例えば錠剤用である場合には、
粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍの範囲内であるのがさ
らに好ましく、０．２ｍｍ〜０．４ｍｍの範囲内である
のが特に好ましい。なお上記薬物顆粒の粒子径は、上述
した薬物結晶核の粒子径と同様の測定法にて測定でき
る。

【００３４】本発明の薬物顆粒は、放出制御被膜剤にて
コーティングして、コーティング顆粒とすることが好ま
しい（このとき、内層は薬物顆粒からなり、外層は放出
制御被膜剤からなる）。放出制御被膜剤としては、特に
限定はなく、従来公知の各種の被膜剤を好適に使用で
き、例えばセルロース誘導体、ビニル誘導体、アクリル
酸系ポリマー、ポリエステル系ポリマー、ウレタン系ポ
リマー、トウモロコシタンパク質、セラックおよびワッ
クスのうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられ
る。上記中でも好ましくは、水溶性セルロース誘導体、
水溶性ビニル誘導体、水溶性アクリル酸誘導体、水不溶
性セルロース誘導体、水不溶性ビニル誘導体、水不溶性
アクリル酸系ポリマー、胃溶性ビニル誘導体、胃溶性ア
クリル酸系ポリマー、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性
ビニル誘導体、腸溶性アクリル酸系ポリマー、トウモロ
コシタンパク質、セラックおよびワックスのうちから選
ばれる１種または２種以上が挙げられる。本発明におけ
る放出制御被膜剤は、徐放性または腸溶性の被膜剤を用
いるのが好ましい。

【００３５】徐放性被膜剤は、例えば、水不溶性被膜剤
であるエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビ
ニル、ポリ塩化ビニル、アクリル酸エチル・メタクリル
酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコ
ポリマーＲＳ、ジメチルアミノエチルメタアクリレート
・メチルメタアクリレートコポリマー、メタクリル酸コ
ポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、グリセリン脂
肪酸エステル、パラフィン、およびヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネートのうちから選
ばれる１種または２種以上が挙げられる。具体的には、
アクアコート（登録商標；旭化成工業（株）製）、オイ
ドラギットＲＳ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、オイ
ドラギットＮＥ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、オイ
ドラギットＲＬ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、エト
セル（登録商標；ダウケミカル社製）、ＤＡＣ（登録商
標；イーストマンコダック社製）、ＡＱＯＡＴ ＨＦ
（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ ＨＧ（登録
商標；信越化学社製）、オイドラギットＲＳ１００（登
録商標；ローム社製）およびオイドラギットＲＬ１００
（登録商標；ローム社製）のうちから選ばれる１種また
は２種以上が挙げられる。上記中でも特に好ましい例と
しては、水系で高濃度のコーティング液で薬物顆粒をコ
ートできる点から、アクアコート、オイドラギットＲＳ
３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄおよびオイドラギッ
トＮＥ３０Ｄのうちから選ばれる１種または２種以上が
挙げられる。

【００３６】腸溶性被膜剤は、例えばセルロースアセテ
ートフタレート、セルロースアセテートテトラヒドロフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルエチルセルロースフタレート、ポリビニ
ルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、
メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマー
Ｓおよびトウモロコシタンパク質のうちから選ばれる１
種または２種以上が挙げられる。具体的には、ＣＡＰ
（登録商標；イーストマンコダック社製）、ＨＰＭＣＰ
ＨＰ−５５（登録商標；信越化学社製）、ＨＰＭＣＰ
ＨＰ−５０（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ
ＬＧ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ ＭＧ
（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ ＬＦ（登録
商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ ＭＦ（登録商標；
信越化学社製）、ＣＭＥＣ ＯＳ（登録商標；フロイン
ト産業社製）、オイドラギットＬ１００（登録商標；ロ
ーム社製）、オイドラギットＬ１００−５５（登録商
標；ローム社製）、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（登
録商標；ローム社製）、オイドラギットＳ１００（登録
商標；ローム社製）、およびツェインＤＰ（登録商標；
昭和産業社製）のうちから選ばれる１種または２種以上
が挙げられる。上記中でも特に好ましい例としては、水
系で高濃度のコーティング液で薬物顆粒をコートできる
点から、オイドラギットＬ１００−５５、オイドラギッ
トＬ３０Ｄ−５５等が挙げられる。

【００３７】本発明において用いられる放出制御被膜剤
用の溶媒または分散液としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶
媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。中でも好まし
い溶媒としては水、特には精製水が挙げられる。

【００３８】さらに本発明においては、放出制御被膜剤
中に種々の添加剤を配合してもよく、このような添加剤
としてはコーティング助剤、着色剤、隠蔽剤、可塑剤、
滑沢剤等が挙げられる。コーティング助剤としては、例
えば硬化油、ステアリン酸及びその塩、モノステアリン
酸グリセリン、タルク、カオリン、ショ糖脂肪酸エステ
ル、セタノール等の高級アルコール等が挙げられる。着
色剤としては食用色素、レーキ色素等のほか医薬に使用
可能なすべての有色物質が挙げられる。隠蔽剤として
は、例えば二酸化チタン、沈降炭酸カルシウム、第二リ
ン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。可塑
剤としては、ジエチルフタレート等のフタル酸誘導体の
ほか、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、
グリセリン脂肪酸エステル、シリコン油等が挙げられ
る。滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、カオリ
ン、デンプン等が挙げられる。

【００３９】放出制御被膜剤の薬物顆粒に対する量は、
所望とする放出性に応じて変化させることができる。具
体的には、徐放性被膜剤の場合には、薬物顆粒に対し
て、５％（Ｗ／Ｗ）〜１００％（Ｗ／Ｗ）の範囲、好ま
しくは１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲、よ
り好ましくは１０％（Ｗ／Ｗ）〜３５％（Ｗ／Ｗ）の範
囲から選択される。腸溶性被膜剤の場合には水易溶性薬
物顆粒に対して、１０％（Ｗ／Ｗ）〜１００％（Ｗ／
Ｗ）の範囲、好ましくは１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ
／Ｗ）の範囲、より好ましくは２０％（Ｗ／Ｗ）〜４０
％（Ｗ／Ｗ）の範囲から選択される。

【００４０】本発明のコーティング顆粒は、形状には特
に限定はないが、薬剤の放出性の観点から、表面積のも
っとも小さい球形が好ましい。本発明のコーティング顆
粒は、その粒子径に特に限定はなく、所望とする放出
性、使用する放出制御被膜剤にもよるが、０．１ｍｍ〜
２ｍｍの範囲内であるのが好ましく、０．１ｍｍ〜１．
２ｍｍの範囲内であるのがより好ましい。またコーティ
ング顆粒の粒子径も、所望する医薬製剤の形態によっ
て、さらに好ましい範囲が選択される。例えば顆粒剤用
またはカプセル剤用の場合には、０．２ｍｍ〜２ｍｍの
範囲内であるのがさらに好ましく、０．４ｍｍ〜１．５
ｍｍの範囲内であるのがより好ましく、０．６ｍｍ〜
１．２ｍｍの範囲内であるのが特に好ましい。また例え
ば錠剤用である場合には、０．１ｍｍ〜１ｍｍの範囲内
であるのがさらに好ましく、０．１ｍｍ〜０．６ｍｍの
範囲内であるのがより好ましく、０．２ｍｍ〜０．６ｍ
ｍの範囲内であるのが特に好ましい。なお上記コーティ
ング顆粒の粒子径は、上述した薬物結晶核の粒子径と同
様の測定法にて測定できる。

【００４１】本発明のコーティング顆粒は、そのまま顆
粒剤として用いてもよいし、さらに打錠して錠剤として
もよいし、カプセル内に充填する、あるいはカプセル基
剤にて被包成形することで、カプセル剤としてもよい。

【００４２】本発明の薬物顆粒またはコーティング顆粒
を、錠剤として打錠する際、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等
の各種の添加剤を加えてもよい。崩壊剤としては、カル
メロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナト
リウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピド
ン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルスターチナトリウム等が挙げられる。賦形剤と
しては、糖類、糖アルコール類、デンプン類、微結晶セ
ルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシ
ウム等が挙げられ、中でも高圧縮性の賦形剤、例えば、
セオラス（商品名：旭化成工業製）、セラクトース（商
品名：メグレ社製）が好ましく用いられる。滑沢剤とし
ては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬
化油、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ベヘン
酸グリセリン、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げ
られる。

【００４３】上記崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等の各添加剤
の配合比率としては、コーティング顆粒を打錠する場合
を例に挙げると、崩壊剤では、コーティング顆粒に対
し、例えば３０％（Ｗ／Ｗ）以下、好ましくは５％（Ｗ
／Ｗ）〜１５％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択される。賦
形剤では、例えば５０％（Ｗ／Ｗ）以下、好ましくは１
５％（Ｗ／Ｗ）〜３０％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択さ
れる。滑沢剤では、０．０５％（Ｗ／Ｗ）〜３％（Ｗ／
Ｗ）の範囲内から選択され、好ましくは０．３％（Ｗ／
Ｗ）〜１％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択される。また外
部滑沢法（「外部滑沢法」とは、滑沢剤を打錠用顆粒に
混合せず、打錠機に滑沢剤を塗布して打錠する製法であ
る。）で滑沢剤を添加する場合には、コーティング顆粒
に対し、０．００１％（Ｗ／Ｗ）〜０．２％（Ｗ／Ｗ）
の範囲内から選択され、好ましくは０．０１％（Ｗ／
Ｗ）〜０．１％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択される。

【００４４】また目的に応じて、本発明の薬物顆粒また
はコーティング顆粒から得られた錠剤に、さらにコーテ
ィングを施してもよい。コーティング剤としてはヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、メチルセルロース、アミノアルキルメタアク
リレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテート、ポリビニルピロリドン、プルラン等
の基材とポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、
グリセリン脂肪酸エステル等の可塑剤を組み合わせたも
のに、必要に応じて、二酸化チタン、沈降炭酸カルシウ
ム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等の添加剤
を加え調製されるもの等が挙げられる。

【００４５】本発明で得られた医薬製剤は、特に経口剤
として有用である。投与量は有効成分として含有する水
易溶性薬物、患者の症状、年齢、性別、目的とする持続
時間等によって異なるが、一回の投与量は具体的には、
５０ｍｇ〜５ｇの範囲、好ましくは１００ｍｇ〜３ｇの
範囲が挙げられる。

【００４６】以下、水易溶性薬物の結晶に水易溶性薬物
の溶液を散布しながら薬物顆粒を造粒し、この薬物顆粒
にコーティングを施してコーティング顆粒とし、このコ
ーティング顆粒を打錠して錠剤とし、さらにこの錠剤に
コーティングを施す場合の製法を詳述する。 （１）造粒 まず、水易溶性薬物を溶媒に溶解し、上述のように調製
してなる水易溶性薬物溶液を、造粒装置に予め仕込んだ
薬物結晶核に散布し、薬物結晶核から薬物顆粒を造粒す
る。用いる造粒装置としては、例えば、転動造粒（Rota
ry granulation）及び転動流動層造粒（Rotary fluidiz
ed bed granulation）に分類される造粒装置が挙げら
れ、好ましくは転動流動層造粒コーティング機（Rotary
fluidized bed granulating coater）が挙げられる。
具体的には、マルチプレックス（パウレック社製）が挙
げられる。造粒時の給気温度は、例えば、４０℃〜１０
０℃の範囲から選択され、好ましくは７０℃〜９０℃の
範囲から選択される。造粒時の排気温度は、例えば、２
５℃〜５０℃の範囲から選択され、好ましくは３０℃〜
４５℃の範囲から選択される。造粒時の液速は、用いる
造粒装置のスケールや薬物結晶核の仕込み量、薬物結晶
核または所望する薬物顆粒の粒子径にもよるが、例えば
４００ｇ仕込みの場合、溶液の量が、１ｇ／ｍｉｎ〜３
０ｇ／ｍｉｎ、好ましくは３ｇ／ｍｉｎ〜３０ｇ／ｍｉ
ｎの範囲から選択され、より好ましくは３ｇ／ｍｉｎ〜
１５ｇ／ｍｉｎ、さらに好ましくは５ｇ／ｍｉｎ〜１５
ｇ／ｍｉｎの範囲から選択される。造粒時の風量は、用
いる造粒装置のスケールや薬物結晶核の仕込み量、その
粒子径または所望する薬物顆粒の粒子径にもよるが、例
えば４００ｇ仕込みの場合は２５ｍ³／ｈ〜１００ｍ³／
ｈ、好ましくは３０ｍ³／ｈ〜１００ｍ³／ｈの範囲から
選択され、より好ましくは３０ｍ³／ｈ〜７０ｍ³／ｈ、
さらに好ましくは４０ｍ³／ｈ〜１００ｍ³／ｈ、さらに
より好ましくは４０ｍ³／ｈ〜７０ｍ³／ｈの範囲から選
択される。造粒時の回転板の回転速度は、用いる造粒装
置のスケールや薬物結晶核の仕込み量にもよるが、例え
ば４００ｇ仕込みの場合は５０ｒｐｍ〜５００ｒｐｍの
範囲から選択され、好ましくは１００ｒｐｍ〜３５０ｒ
ｐｍの範囲から選択される。造粒時のスプレーノズル位
置は、用いる造粒装置、仕込む薬物結晶核または所望す
る薬物顆粒の粒子径にもよるが、転動流動層造粒コーテ
ィング機の場合には、トップスプレーと接線スプレーが
選択される。薬物結晶核および薬物顆粒のうち少なくと
も薬物結晶核の粒子径が１００μｍ以下の場合には、ト
ップスプレーが好ましい。薬物結晶核および薬物顆粒の
うち少なくとも薬物顆粒の粒子径が３００μｍ以上の場
合には、接線スプレーが好ましい。造粒時のスプレーエ
アー量は、用いる造粒装置のスケール、液速、スプレー
ノズル位置にもよるが、例えば４００ｇ仕込みで接線ス
プレーの場合、スプレーエアーは１５Ｌ／ｍｉｎ〜５０
Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択され、好ましくは２０Ｌ／ｍ
ｉｎ〜４０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択される。サイドエ
アーは２０Ｌ／ｍｉｎ〜１００Ｌ／ｍｉｎの範囲から選
択され、好ましくは３５Ｌ／ｍｉｎ〜６０Ｌ／ｍｉｎの
範囲から選択される。造粒時のスプレーノズル径は、用
いる造粒装置のスケール流速にもよるが、例えば４００
ｇ仕込みで流速１０ｇ／ｍｉｎの場合、０．５ｍｍ〜
２．０ｍｍの範囲から選択される。

【００４７】（２）乾燥 上記（１）で得られた薬物顆粒を乾燥する。乾燥は、赤
外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば３％
（Ｗ／Ｗ）以内、好ましくは２％（Ｗ／Ｗ）以内になる
ように、減圧または常圧で行う。乾燥は、上記の造粒装
置を用いて行う。

【００４８】（３）薬物顆粒のコーティング 上記（１）、（２）を経て得られた水易溶性薬物の薬物
顆粒に、放出制御被膜剤の溶液または分散液をスプレー
し、コーティングする。用いるコーティング装置として
は、例えば、流動層コーティング（Fluidizedbed coati
ng）、転動コーティング（Rotary coating）及び転動流
動層コーティング（Rotary fluidized bed coating）に
分類されるコーティング装置が挙げられ、好ましくは転
動流動層造粒コーティング機（Rotary fluidized bed g
ranulating coater）、ボトムスプレー型流動層コーテ
ィング機（Bottom spray type fluidized bed coater）
等が挙げられる。コーティング時の給気温度は、被膜剤
によって異なるが、例えばアクアコートを用いる場合は
５０℃〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは６０
℃〜８０℃の範囲から選択される。また例えばオイドラ
ギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、または
その混合液を用いる場合は５０℃〜１００℃の範囲から
選択され、好ましくは５０℃〜７５℃の範囲から選択さ
れる。オイドラギットＮＥ３０Ｄを用いる場合は３０℃
〜８０℃の範囲から選択され、好ましくは４０℃〜６０
℃の範囲から選択される。コーティング時の排気温度
は、被膜剤によって異なるが、例えばアクアコートを用
いる場合は３０℃〜５０℃の範囲から選択され、好まし
くは３５℃〜４５℃の範囲から選択される。オイドラギ
ットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、またはそ
の混合液を用いる場合は３０℃〜４５℃の範囲から選択
され、好ましくは３０℃〜４０℃の範囲から選択され
る。オイドラギットＮＥ３０Ｄを用いる場合は２０℃〜
４０℃の範囲から選択され、好ましくは２５℃〜３５℃
の範囲から選択される。コーティング時の液速は、用い
るコーティング装置のスケールや薬物顆粒の仕込み量に
もよるが、被膜剤の溶液の量が例えば４００ｇ仕込みの
場合は３ｇ／ｍｉｎ〜３０ｇ／ｍｉｎの範囲から選択さ
れ、好ましくは５ｇ／ｍｉｎ〜１５ｇ／ｍｉｎの範囲か
ら選択される。コーティング時の風量は、用いるコーテ
ィング装置のスケールや薬物顆粒の仕込み量にもよる
が、例えば４００ｇ仕込みの場合は３０ｍ³／ｈ〜１０
０ｍ³／ｈの範囲から選択され、好ましくは４０ｍ³／ｈ
〜７０ｍ³／ｈの範囲から選択される。コーティング時
の回転板の回転速度は、用いるコーティング装置のスケ
ールや薬物顆粒の仕込み量にもよるが、例えば４００ｇ
仕込みの場合は５０ｒｐｍ〜５００ｒｐｍの範囲から選
択され、好ましくは１００ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍの範囲
から選択される。コーティング時のスプレーノズル位置
は、用いるコーティング装置にもよるが、転動流動層造
粒コーティング機の場合には、トップスプレーと接線ス
プレーが選択され、好ましくは接線スプレーである。流
動層造粒コーティング機の場合には、トップスプレーと
ボトムスプレーが選択され、好ましくはボトムスプレー
である。コーティング時のスプレーエアー量は、用いる
コーティング装置のスケール、液速スプレーノズルの位
置にもよるが、例えば４００ｇ仕込みで接線スプレーの
場合、スプレーエアーは１５Ｌ／ｍｉｎ〜５０Ｌ／ｍｉ
ｎの範囲から選択され、好ましくは２０Ｌ／ｍｉｎ〜４
０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択される。サイドエアーは２
０Ｌ／ｍｉｎ〜１００Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択され、
好ましくは３５Ｌ／ｍｉｎ〜６０Ｌ／ｍｉｎの範囲から
選択される。コーティング時のスプレーノズル径は、用
いるコーティング装置のスケール、流速にもよるが、例
えば４００ｇ仕込みで流速１０ｇ／ｍｉｎの場合、０．
５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲から選択され、好ましくは
０．８〜１．２ｍｍの範囲から選択される。

【００４９】（４）コーティング顆粒の乾燥 上記（３）で得られた薬物顆粒を乾燥する。乾燥は、赤
外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば３％
（Ｗ／Ｗ）以内、好ましくは２％（Ｗ／Ｗ）以内になる
ように、減圧または常圧で行う。乾燥装置としては、例
えば乾燥炉（Constant Temperature Oven Dk83、ヤマト
科学社製）が例示される。

【００５０】（５）混合 打錠に供するべく、（４）で得られたコーティング顆粒
に崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等を混合する。混合装置とし
ては、例えば、攪拌ミキサー［タンブル］（Diffusion
mixers［Tumble］）に分類される混合機で混合する。好
ましくは攪拌ミキサーとしては、タンブラーブレンダー
（Tumble blender）、Ｖ型混合機（V blender）、ダブ
ルコーン（Double cone）、ビンタンブラー（Bin tumbl
e）を使用する。

【００５１】（６）打錠 （５）の混合物を打錠装置にて打錠し、錠剤とする。打
錠硬度としては、例えば５ｋｇ〜３０ｋｇの範囲から選
択される。打錠装置としては、錠剤プレス（Tablet Pre
ss）に分類される打錠機を使用する。

【００５２】（７）錠剤のコーティング （６）で得られた錠剤に、目的に応じて適宜のコーティ
ングを施す。コーティング装置としては、例えばコーテ
ィングパンに分類される装置を使用し、好ましくは、通
気式コーティングシステム（Perforated Coating Syste
m）で分類される装置を使用する。

【００５３】（８）コーティング錠剤の乾燥 乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例
えば３％（Ｗ／Ｗ）以内、好ましくは２％（Ｗ／Ｗ）以
内になるように、減圧または常圧で行う。該乾燥は、上
記のコーティング装置を用いて行う。

【００５４】

【実施例】以下に本発明の実施例を挙げるが、本実施例
は本発明を説明するためだけのものであって、本発明を
なんら限定するものではない。 実施例１〜３ 転動流動層造粒コーティング装置（マルチプレックス
MP-01型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕
込んだ塩酸メトホルミン単結晶（柱状晶）（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルイミドジカルボニミジックジアミド・塩酸塩）
に、塩酸メトホルミン水溶液（３０％（Ｗ／Ｗ）、２５
℃で溶解）を徐々に噴霧した。この操作を繰り返した
後、乾燥を行った（赤外線水分計にて測定した乾燥減量
値：０．２％（Ｗ／Ｗ））。乾燥後、分級し、粒子径が
５００μｍ〜８４０μｍの塩酸メトホルミンのみからな
る球状の薬物顆粒を１２００ｇ得た。図１に示すような
柱状の水易溶性薬物の単結晶に、該水易溶性薬物の水溶
液を散布しながら造粒することで、図２（造粒１回
目）、図３（造粒３回目）、図４（造粒５回目）、図５
（造粒７回目）、のように球形化して、図６（造粒９回
目）に示すような球状の薬物顆粒が得られた。表１に
は、各段階毎の塩酸メトホルミン単結晶または塩酸メト
ホルミンの顆粒の仕込み量、スプレー液（塩酸メトホル
ミン水溶液）の処方条件および得量を示す。

【００５５】

【表１】

【００５６】製造条件は以下の通りである。 ＜１〜６回目まで＞スプレーノズル型式：トップスプレ
ー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：６５℃〜８
５℃、排気温度：３４℃〜４３℃、風量：５０ｍ³／
ｈ、回転板の回転速度：２５０ｒｐｍ〜３５０ｒｐｍ、
スプレーエアー圧力：１．２ｋｇｆ／ｃｍ²〜１．４ｋ
ｇｆ／ｃｍ²、スプレーエアー量：２５Ｌ／ｍｉｎ、ス
プレー速度（液速）：６ｇ／ｍｉｎ〜１５ｇ／ｍｉｎ ＜７〜９回目＞スプレーノズル型式：サイドスプレー、
スプレーノズル位置：下段、給気温度：７５℃〜９０
℃、排気温度：３４℃〜３９℃、風量：５０ｍ³／ｈ、
回転板の回転速度：２５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧
力：２．８ｋｇｆ／ｃｍ²、スプレーエアー量：２５Ｌ
／ｍｉｎ、サイドエアー量：４５Ｌ／ｍｉｎ、スプレー
速度（液速）：１０ｇ／ｍｉｎ〜１５ｇ／ｍｉｎ

【００５７】上記で得られた１２００ｇの球状薬物顆粒
を、４００ｇずつに分け、それぞれ下記の表２に記載の
組成からなる放出制御被膜剤の水溶液を、転動流動層造
粒コーティング装置（同上）でコートした後、乾燥装置
（同上）で乾燥を行い、塩酸メトホルミンの徐放性コー
ティング顆粒（実施例１の粒子径：７１０μｍ〜１００
０μｍ、実施例２の粒子径：７１０μｍ〜１０００μ
ｍ、実施例３の粒子径：７１０μｍ〜１０００μｍ）を
それぞれ得た。なお乾燥後の赤外線水分計にて測定した
乾燥減量値は、実施例１が０．２％（Ｗ／Ｗ）、実施例
２が０．３％（Ｗ／Ｗ）、実施例３が０．３％（Ｗ／
Ｗ）であった。

【００５８】

【表２】

【００５９】製造条件は以下の通りである。 ＜製造条件＞本工程ではスプレー液の１０％をスローコ
ートに用い、その後本コートを実施した。三種の被膜剤
で共通の条件を表３に、三種の被膜剤で異なった点を表
４に示す。

【００６０】

【表３】

【００６１】

【表４】

【００６２】評価試験１ 上記実施例１と同様に、塩酸メトホルミンのみからなる
球形薬物顆粒に、アクアコートを被膜剤としてコートし
てなるコーティング顆粒について、被膜剤の量を順次増
加させたサンプルを作成し、日本薬局方の溶出試験法第
２法（パドル法）にて、製剤からの主薬溶出性を評価し
たところ、図７のグラフに示すような結果となった。図
７中のレジェンドの値は塩酸メトホルミンのみからなる
球状薬物顆粒重量に対するアクアコートの固形分の重量
比の理論値を示す。図７に示すように、アクアコートに
よる被膜量の増加に伴い、塩酸メトホルミンの溶出が遅
延した。なお、上記評価試験は、以下の分析条件で行っ
た。 ＜分析条件＞ 試験液：精製水 液量：９００ｍＬ 液温：３７℃ 回転数：１００ｒｐｍ サンプリング時間：０．５、１、２、３、４、６、８時
間後 サンプリング量：５ｍＬ 測定方法：サンプリング液を水で５０倍希釈後、２２２
ｎｍの吸光度を測定した。

【００６３】実施例４〜６ 上記の実施例１〜３で得られた各コーティング顆粒（球
状薬物顆粒に対する被膜固形分重量比：５０％）１０ｇ
に対し、０．１ｇのステアリン酸マグネシウム（大平化
学社製）を添加し、よく混合した。得られた各混合物７
５０ｍｇを、打錠装置（タブレッティングテスタSK-02
型、三協パイオテク社製、臼の内径：１１ｍｍ）を用い
て打錠圧１．５ｔにて打錠して、実施例１〜３の上記各
コーティング顆粒にそれぞれ対応する実施例４〜６の各
錠剤を得た。実施例４〜６の各錠剤の物性を表５に示
す。なお、表５中における打錠硬度は、錠剤破壊強度測
定装置（富山産業社製）を用いて測定した。

【００６４】

【表５】

【００６５】評価試験２ 上記で得られた実施例４〜６の各錠剤について、日本薬
局方の溶出試験法第２法（パドル法）にて、製剤からの
主薬溶出性を評価した。図８は実施例４の錠剤（アクア
コート被膜）の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフ
であり、図９は実施例５の錠剤（オイドラギットＲＳ３
０Ｄ被膜）の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフで
あり、図１０は実施例６の錠剤（オイドラギットＮＥ３
０Ｄ被膜）の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフで
ある。図８〜１０に示すように、本発明のコーティング
顆粒を打錠して得られた各錠剤についても、塩酸メトホ
ルミンの溶出の遅延が認められた。なお評価試験の分析
条件は、上述の評価試験１と同様にして行った。

【００６６】実施例７ 転動流動層造粒コーティング装置（Multiplex MP-01
型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだ
エチドロン酸二ナトリウム（（１−ヒドロキシエチリデ
ン）ビス−フォスフォネート・二ナトリウム塩）単結晶
に、エチドロン酸二ナトリウム水溶液（２３％（ｗ／
ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴霧した。この後分級
し、２５０〜５００μmのエチドロン酸二ナトリウムの
みからなる球形薬物顆粒を６１５ｇ得た。図１１に示す
ような針状の水易溶性薬物（エチドロン酸二ナトリウ
ム）の単結晶に、該水易溶性薬物の水溶液を散布しなが
ら造粒することで、球形化、粒子成長し、図１２に示す
ような球状の薬物顆粒が得られた。製造条件は以下の通
りである。スプレーノズル形式：トップスプレー、スプ
レーノズル位置：下段、給気温度：７０℃〜８４℃、排
気温度：３５℃〜４２℃、風量：４０ｍ³/ｈ〜５０ｍ³/
ｈ、回転板の回転速度：１００ｒｐｍ〜３５０ｒｐｍ、
スプレーエアー圧力：１．２ｋｇｆ/ｃｍ²〜１．４ｋｇ
ｆ/ｃｍ²、スプレーエアー量：２５Ｌ／ｍｉｎ、スプレ
ー速度(液速)：８ｇ／ｍｉｎ〜１３ｇ／ｍｉｎ

【００６７】実施例８ 転動流動層造粒コーティング装置（Multiplex MP-01
型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだ
シメチジン単結晶に、塩酸でｐＨを調整したシメチジン
水溶液（３０％（ｗ／ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴
霧した。この後分級し、２５０〜５００μmの結合剤を
含有しないシメチジンの球形化途中の薬物顆粒を４３８
ｇ得た。図１３に示すような針状の水易溶性薬物（シメ
チジン）の単結晶に、該水易溶性薬物の水溶液を散布し
ながら造粒することで、球形化、粒子成長し、図１４に
示すような球形化途中の薬物顆粒が得られた。製造条件
は以下の通りである。スプレーノズル形式：トップスプ
レー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：７５℃〜
８０℃、排気温度：３９℃〜４０℃、風量：３０〜６０
ｍ³/ｈ、回転板の回転速度：１００ｒｐｍ〜２００ｒｐ
ｍ、スプレーエアー圧力：１．０ｋｇｆ/ｃｍ²〜１．８
ｋｇｆ/ｃｍ²、スプレーエアー量：３０Ｌ／ｍｉｎ、ス
プレー速度(液速)：３ｇ／ｍｉｎ

【００６８】実施例９ 転動流動層造粒コーティング装置（Multiplex MP-01
型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだ
カルボシステイン単結晶に、水酸化ナトリウムでｐＨを
調整したカルボシステイン水溶液（１９％〜３１％（ｗ
／ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴霧した。この操作を
繰り返した後、乾燥を行った（赤外線水分計にて測定し
た乾燥減量値：０．１％（Ｗ/Ｗ））。乾燥後、分級
し、４２０〜８５０μmの結合剤を含有しないカルボシ
ステインの球形薬物顆粒を１０４５ｇ得た。図１５に示
すような水易溶性薬物（カルボシステイン）の単結晶
に、該水易溶性薬物の水溶液を散布しながら造粒するこ
とで、徐々に球形化、粒子成長し、造粒１回目で図１６
に示すような、造粒４回目で図１７に示すような球状の
薬物顆粒が得られた。表６には、各段階毎のカルボシス
テイン単結晶またはカルボシステイン顆粒の仕込み量、
スプレー液（カルボシステイン水溶液）の処方条件およ
び得量を示す。

【００６９】

【表６】

【００７０】製造条件は以下の通りである。 ＜１回目＞スプレーノズル形式：トップスプレー、スプ
レーノズル位置：下段、給気温度：７５℃〜８０℃、排
気温度：３６℃〜４２℃、風量：３０〜５０ｍ³/ｈ、回
転板の回転速度：１００ｒｐｍ〜１５０ｒｐｍ、スプレ
ーエアー圧力：０．８ｋｇｆ/ｃｍ²〜１．２ｋｇｆ/ｃ
ｍ²、スプレーエアー量：２５Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速
度(液速)：４ｇ／ｍｉｎ〜８ｇ／ｍｉｎ ＜２〜６回目＞スプレーノズル型式：サイドスプレー、
スプレーノズル位置：下段、給気温度：７０℃〜８７
℃、排気温度：３２℃〜４２℃、風量：３０〜５５ｍ³/
ｈ、回転板の回転速度：２００ｒｐｍ〜３５０ｒｐｍ、
スプレーエアー圧力：２．２ｋｇｆ/ｃｍ²〜３．０ｋｇ
ｆ/ｃｍ²、スプレーエアー量：４０Ｌ／ｍｉｎ〜７０Ｌ
／ｍｉｎ、サイドエアー量：４０Ｌ／ｍｉｎ〜５０Ｌ／
ｍｉｎ、スプレー速度(液速)：３ｇ／ｍｉｎ〜８ｇ／ｍ
ｉｎ

【００７１】実施例１０ 転動流動層造粒コーティング装置（Multiplex MP-01
型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだ
塩化ナトリウム単結晶（図１８）に、塩化ナトリウム水
溶液（２６％（ｗ／ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴霧
した。この後分級し、５００〜１０００μmの塩化ナト
リウムのみからなる球形化途中の薬物顆粒（図１９）を
５２４ｇ得た。製造条件は以下の通りである。スプレー
ノズル形式：トップスプレー、スプレーノズル位置：下
段、給気温度：７３℃〜７８℃、排気温度：３６℃〜４
０℃、風量：５０ｍ³/ｈ、回転板の回転速度：１５０ｒ
ｐｍ〜２５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：１．２ｋｇ
ｆ/ｃｍ²〜１．６ｋｇｆ/ｃｍ²、スプレーエアー量：２
５Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度(液速)：８ｇ／ｍｉｎ〜１
４ｇ／ｍｉｎ

【００７２】表７には、各薬物の単結晶の仕込み量、ス
プレー液量（各薬物水溶液）の処方条件及び得量を示
す。

【００７３】

【表７】

【００７４】評価試験３ 顆粒強度を、小型卓上試験器（ＥＺ Ｔｅｓｔ−２０
Ｎ、島津製作所）により、測定した。実施例１（造粒９
回目）、実施例７および実施例９（造粒４回目）の薬物
顆粒で粒子径が５００μｍ±５０μｍのものを選択し、
それぞれ、一粒を小型卓上試験器の試料台に載せた。直
径５ｍｍの上部圧縮治具を用いて、圧縮モードで０．５
ｍｍ／ｍｉｎで圧縮し、最大点を強度とした。測定を１
０回行い、得られた強度を平均した。各々その強度を薬
物顆粒の断面積で除した。顆粒強度は、実施例１の顆粒
は９０７ｇｆ／ｍｍ²、実施例７の顆粒は７９９ｇｆ／
ｍｍ²、実施例９の顆粒は１２３３ｇｆ／ｍｍ²であっ
た。実施例１（造粒７回目）および実施例９（造粒４回
目）の薬物顆粒の長短径比を測定した。薬物顆粒を顕微
鏡スライドグラス上にランダムに置き、写真撮影し、１
０個の薬物顆粒について、長軸の長さ（長径）と、長軸
の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を各々測定
した。各々について、短径に対する長径の比を求め、１
０個の平均値を求めた。実施例１（造粒７回目）および
実施例９（造粒４回目）の薬物顆粒の比容積を測定し
た。比容積は、重量Ｗ（約３０ｇ）の薬物顆粒を１００
ｍｌのメスシリンダーに真上から徐々に一定速度で投入
し、投入後、静置状態の顆粒容積を読み取ることで求め
られる。すなわち、投入した粒子の重量Ｗ（ｇ）でその
体積Ｖ（ｍｌ）を除した。５回測定の平均値を求めた。
実施例１（造粒７回目）および実施例９（造粒４回目）
の薬物顆粒の安息角を測定した。直径５ｃｍの円柱を水
平に保ち、その中心部の上部約１ｃｍから薬物顆粒を一
定速度で徐々に落下させた。顆粒は盛り上がるので、顆
粒を落下させる位置を顆粒の頂点から約１ｃｍを保つよ
うにして上げていく。円柱全面が顆粒で覆われ、顆粒で
円錐が形成された後、円柱の端部にて顆粒の傾斜上面が
水平面（円柱上面）となす角度を分度器で読み取った。
測定値は２回の平均値とした。 実施例１（造粒７回目）の薬物顆粒 長短径比 １．１、比容積 １．４５ｇ/ｍｌ、安息角 ３２度 実施例９（造粒４回目）の薬物顆粒 長短径比 １．１、比容積 １．０９ｇ/ｍｌ、安息角 ３２．５度

【００７５】

【発明の効果】以上の説明で明らかなように、本発明に
よれば、水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を高
濃度に含有し、含量均一性が良好で安定性に優れた医薬
製剤を提供できる。さらに本発明によれば、薬物放出制
御に優れた医薬製剤を従来よりも小型化できる薬物顆
粒、およびその製造方法を提供できる。また本発明によ
れば、水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を高濃
度に含有する含量均一性および安定性に優れる薬物顆粒
を用いたコーティング顆粒およびその製造方法を提供で
きる。本発明によれば、水易溶性薬物を有効成分とし、
実質的に結合剤を含まず、該有効成分を高濃度に含有
し、含量均一性が良好で、安定性に優れた医薬製剤を提
供することができる。さらに、本発明によれば、実質的
に結合剤を含まない水易溶性薬物の顆粒およびその製造
方法を提供することができる。また、本発明によれば、
水易溶性薬物を有効成分とし、実質的に結合剤を含ま
ず、該有効成分を高濃度に含有する含量均一性および安
定性に優れる薬物顆粒を用いたコーティング顆粒および
その製造方法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１〜３において薬物結晶核として用いた
塩酸メトホルミン単結晶を示す写真である。

【図２】実施例１〜３で得られた造粒１回目の薬物顆粒
を示す写真である。

【図３】実施例１〜３で得られた造粒３回目の薬物顆粒
を示す写真である。

【図４】実施例１〜３で得られた造粒５回目の薬物顆粒
を示す写真である。

【図５】実施例１〜３で得られた造粒７回目の薬物顆粒
を示す写真である。

【図６】実施例１〜３で得られた造粒９回目の薬物顆粒
を示す写真である。

【図７】塩酸メトホルミンのみからなる球状の薬物顆粒
を、放出制御被膜剤でコートしてなるコーティング顆粒
についての主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフであ
り、横軸は時間（ｈ）を示し、縦軸は塩酸メトホルミン
の溶出率（％）を示す。

【図８】実施例４の錠剤の主薬溶出性の評価試験結果を
示すグラフであり、横軸は時間（ｈ）を示し、縦軸は塩
酸メトホルミンの溶出率（％）を示す。

【図９】実施例５の錠剤の主薬溶出性の評価試験結果を
示すグラフであり、横軸は時間（ｈ）を示し、縦軸は塩
酸メトホルミンの溶出率（％）を示す。

【図１０】実施例６の錠剤の主薬溶出性の評価試験結果
を示すグラフであり、横軸は時間（ｈ）を示し、縦軸は
塩酸メトホルミンの溶出率（％）を示す。

【図１１】薬物結晶核として実施例７で用いたエチドロ
ン酸二ナトリウム単結晶を示す写真である。

【図１２】実施例７で得られた薬物顆粒を示す写真であ
る。

【図１３】実施例８で薬物結晶核として用いたシメチジ
ン単結晶を示す写真である。

【図１４】実施例８で得られた薬物顆粒を示す写真であ
る。

【図１５】実施例９で薬物結晶核として用いたカルボシ
ステイン単結晶を示す写真である。

【図１６】実施例９で得られた造粒１回目薬物顆粒を示
す写真である。

【図１７】実施例９で得られた造粒４回目薬物顆粒を示
す写真である。

【図１８】実施例１０で薬物結晶核として用いた塩化ナ
トリウム単結晶を示す写真である。

【図１９】実施例１０で得られた薬物顆粒を示す写真で
ある。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｆターム(参考） 4C076 AA32 BB01 CC16 CC21 DD46 DD47 EE10 EE12 FF21 FF31 GG09 GG16

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物
   の溶液を散布しながら造粒することを特徴とする薬物顆
   粒の製造方法。
2. 【請求項２】 水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤
   を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物
   の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５
   ０〜２５００ｇｆ/mm²であることを特徴とする請求項１
   に記載の薬物顆粒の製造方法。
3. 【請求項３】 水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物
   の溶液を散布しながら造粒することで得られたものであ
   る薬物顆粒。
4. 【請求項４】 水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤
   を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物
   の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５
   ０〜２５００ｇｆ/mm²であることを特徴とする請求項３
   に記載の薬物顆粒。
5. 【請求項５】 粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍであ
   る請求項３または４に記載の薬物顆粒。
6. 【請求項６】 請求項３〜５のいずれかに記載の薬物顆
   粒と、製剤的に許容される添加剤を含有する医薬製剤。
7. 【請求項７】 水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物
   の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒
   を、放出制御被膜剤にてコーティングしてなることを特
   徴とするコーティング顆粒。
8. 【請求項８】 水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤
   を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物
   の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５
   ０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、放出制御被膜
   剤にてコーティングしてなることを特徴とする請求項７
   に記載のコーティング顆粒。
9. 【請求項９】 前記放出制御被膜剤が、徐放性または腸
   溶性の被膜剤であることを特徴とする請求項７または８
   に記載のコーティング顆粒。
10. 【請求項１０】 水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬
    物の溶液を散布しながら造粒して薬物顆粒を得る工程
    と、 該薬物顆粒を放出制御被膜剤にてコートする工程とを含
    むコーティング顆粒の製造方法。
11. 【請求項１１】 水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合
    剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬
    物の溶液のみを散布しながら造粒し、顆粒強度が６５０
    〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を得る工程と、 該薬物顆粒を放出制御被膜剤にてコートする工程とを含
    む請求項１０に記載のコーティング顆粒の製造方法。
12. 【請求項１２】 水易溶性薬物の結晶を核とし、実質的
    に結合剤を含有しない、顆粒強度が６５０〜２５００ｇ
    ｆ/mm²である水易溶性薬物顆粒。
13. 【請求項１３】 水易溶性薬物の結晶を核とし、実質的
    に結合剤を含有しない、顆粒強度が６５０〜２５００ｇ
    ｆ/mm²である水易溶性薬物顆粒を放出制御被膜剤にてコ
    ーティングしてなることを特徴とするコーティング顆
    粒。
14. 【請求項１４】 請求項１２の薬物顆粒からなる内層
    と、放出制御被膜剤からなる外層からなることを特徴と
    するコーティング顆粒。