JP5283623B2 - 水系組成物 - Google Patents

Description

本発明は、水系組成物、医薬品製剤用の水系徐放性フィルムコーティング剤、及びそれを用いて製造される徐放性フィルムコーティング顆粒、さらにそれを含有する錠剤に関する。

医薬品固形製剤は副作用の低減、服用回数の低減、薬物の効果向上、等を目的として、徐放性フィルムコーティングを施す場合がある。フィルムコーティングは、錠剤や顆粒剤に施されることができるが、効果のバラツキを低減するために、顆粒剤に施される場合が多い。特に徐放性の場合、薬物の溶出速度を精緻に制御する必要があるので、粒子径のそろった球形素顆粒が用いられることが多い。さらに、医薬品固形製剤の中で最も患者に好まれる剤形は錠剤であることから、このフィルムコーティング顆粒にその他の賦形剤を配合して、錠剤化されることが望まれる。

錠剤を作るための一般的技術は、打錠機による圧縮成形である。錠剤の実用的な製造性、取扱いやすさ、輸送性を確保するためには、ある程度の圧力で圧縮成形し、錠剤硬度を上げる必要がある。ところが、この圧力によって、フィルムコーティング顆粒のフィルムが損傷し、機能を損なう事が多い。そのため、複数のフィルムを被覆して解決を図るなどの試みがなされている。

一種類のフィルムでフィルムコーティング工程を終えることは生産性の点で非常に有利である。フィルムが打錠時の機械的応力に耐えるようにするための一つの方法は、フィルムにゴムのような柔軟性を与えることである。ところが柔軟性が高いフィルムはフィルム表面の粘着性もまた高く、フィルムコーティング時に顆粒の凝集が起きやすい。このフィルムコーティング時の顆粒の凝集を防ぐために、大きな顆粒を使用する、フィルムコーティング液の被覆速度を低速にする、フィルムコーティング液にタルクなどの粘着性低減剤を配合する、などの対処方法はあるものの、いろいろなサイズの顆粒に対し、生産性及びフィルム性能（薬物溶出制御、機械的強度）を犠牲にすることなく対処することは、従来困難であった。

アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、及び、酢酸ビニルポリマー分散液から作られるフィルムは非常に柔軟であることが知られている。しかし、フィルム表面の粘着性が高く、タルクなどの粘着性低減剤を配合しなければ実用的なフィルムコーティングは困難であり、特に平均粒子径３００μｍ以下の顆粒に対するフィルムコーティングはきわめて困難であった。

特許文献１には、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液に、エチルセルロース水分散液と帯電防止剤（タルク、軽質無水ケイ酸）を配合したフィルムコーティング剤で、０．１〜２ｍｍの大きさの範囲にある顆粒をフィルムコートし、さらに他の賦形剤と混合して打錠する技術の開示がある。しかし、実施例には、小さいもので０．２〜０．５ｍｍ、大きいもので０．５〜１．２ｍｍの球形化顆粒の例があるのみで、これらの顆粒は、平均としてだいたい粒子径が３００μｍ以上のサイズであることから、比較的フィルムコートしやすいものであったといえる。したがって、このような組成のフィルムコーティング剤で平均粒子径３００μｍ以下の小顆粒に対しフィルムコーティングした場合、フィルム基剤の粘着性のために、凝集が多発する。また、上記特許文献１には、打錠に関する実施例はなく、打錠後の薬物溶出速度の増加に関しても何ら言及がない。

特許文献２には、酢酸ビニルポリマー分散液に、プロピレングリコールとタルクを配合したフィルムコーティング剤で、０．５〜１．５ｍｍ、或いは０．７〜１．５ｍｍの顆粒をフィルムコートする技術の開示がある。これらの顆粒もまた、平均粒子径が３００μｍ以上のサイズであることからかなりコーティングしやすいものであった。

非特許文献１には、酢酸ビニルポリマー分散液にクエン酸トリエチルを配合したフィルムコーティング剤で、５００μｍ以上の顆粒にフィルムコーティングし、さらに結晶セルロースと混合して打錠する技術の開示がある。このような組成のフィルムはきわめて粘着性が高く、通常は顆粒の凝集が問題となるが、使用した顆粒が大きかったのでフィルムコーティングできたのだと思われる。

特開昭６２−２９５１４号公報 米国特許第７０９４８３１号明細書 Ａ． Ｄａｓｈｅｖｓｋｙ， Ｋ． Ｋｏｌｔｅｒ， Ｒ． Ｂｏｄｏｍｅｉｅｒ， Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｅｌｌｅｔｓ ｃｏａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｖａｒｉｏｕｓ ａｑｕｅｏｕｓ ｐｏｌｙｍｅｒ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ２００４， ｖｏｌ．２７９， ｐ．１９−２６

本発明は、徐放性フィルムコーティング顆粒を含有する錠剤用として、最適な低粘着性の水系組成物を提供することを目的とする。

本発明者等は、前記課題を解決するため、徐放性フィルムコーティング剤の配合処方について鋭意検討した結果、柔軟性のあるフィルムコーティング剤に特定の粘着性防止剤を配合することによって、柔軟性と低粘着性を両立できることを見出し、本発明をなすに至った。
すなわち、本発明は下記の通りである。

（１）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー又は可塑化酢酸ビニルポリマー（ａ）、エチルセルロース（ｂ）、水溶性医薬用添加剤（ｃ）、酸化チタン（ｄ）、及び水（ｅ）を含んでなる水系組成物であって、該（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）の固形分質量比ａ：ｂ：ｃ：ｄが、１００：（５〜５０）：（１〜５０）：（０．５〜１０）であり、該水系組成物に対する固形分濃度が０．５％〜４０質量％である上記水系組成物。（２）前記水系組成物のキャストフィルムの引張伸度が１５０％以上、引張強度が９Ｎ以上である（１）記載の水系組成物。
（３）水系フィルムコーティング剤である（１）又は（２）記載の水系組成物。
（４）前記水溶性医薬用添加剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、乳糖、ショ糖、マンニトール、トレハロース、ソルビトールからなる群から選ばれる少なくとも１種である（１）又は（２）記載の水系組成物。
（５）水系フィルムコーティング剤である（４）記載の水系組成物。
（６）平均粒子径が３００μｍ以下であり、かつ、結晶セルロース製球形核粒子と薬物を含む素顆粒、及び
該素顆粒を被覆する（３）記載のフィルムコーティング剤である水系組成物によって形成されたフィルムを含むフィルムコーティング顆粒。
（７）平均粒子径が３００μｍ以下であり、かつ、結晶セルロース製球形核粒子と薬物を含む素顆粒、及び
該素顆粒を被覆する（５）記載のフィルムコーティング剤である水系組成物によって形成されたフィルムを含むフィルムコーティング顆粒。
（８）（６）のフィルムコーティング顆粒を含有する錠剤。
（９）（７）のフィルムコーティング顆粒を含有する錠剤。

本発明の水系組成物は、高い生産性で、打錠による変化の少ない徐放性フィルムコーティング顆粒を製造し得るという効果を有する。

図１〜１０は実施例及び比較例で得られたフィルムコーティング顆粒含有錠剤の薬物溶出パターンを示す。
実施例１の薬物の溶出グラフ 実施例２の薬物の溶出グラフ 実施例３の薬物の溶出グラフ 実施例４の薬物の溶出グラフ 実施例５の薬物の溶出グラフ 実施例６の薬物の溶出グラフ 実施例７の薬物の溶出グラフ 実施例８の薬物の溶出グラフ 比較例２の薬物の溶出グラフ 比較例３の薬物の溶出グラフ

本発明について、以下具体的に説明する。
本発明の水系組成物は、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー又は可塑化酢酸ビニルポリマー、エチルセルロース、水溶性医薬用添加剤、酸化チタン及び水を含んでなり、実質的に有機溶媒を含有しない。この水系組成物は、好ましくは水系フィルムコーティング剤である。

アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーとは、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルを乳化剤として用い、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルを水中で重合して得られる共重合樹脂の乳濁液であり、微量のジメチルポリシロキサンを含むものである。その固形分含有量は約３０質量％である。具体的には、医薬品添加物規格２００３（薬添規）の「アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液」の規格に適合するものであり、市販品としては、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（デグサ）、コリコートＥＭＭ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）などが使用される。

可塑化酢酸ビニルポリマーとは、好ましくは酢酸ビニルポリマー（ポビドン２．５％とラウリル硫酸ナトリウム０．３％を含む、酢酸ビニル樹脂微粒子（約２７質量％）の水分散体である。市販品としては、例えばコリコートＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）などが使用できる。）に可塑剤（クエン酸トリエチル、プロピレングリコールなど）を、水分散体固形分に対して１５質量％程度配合したものである。
エチルセルロースは、水分散体として、医薬品固形製剤用のフィルムコーティング剤に一般に用いられており、市販品としては、アクアコートＥＣＤ３０（ＦＭＣ）、シュアリース（カラコン）、セリオスコート（旭化成ケミカルズ）などが使用できる。

水溶性医薬用添加剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば商品名「ヒプロメロース」）、ポリビニルピロリドン（例えば商品名「ポビドン」）、乳糖、ショ糖、マンニトール、トレハロース、ソルビトールなどの１種又は２種以上が使用される。徐放性フィルムコーティング顆粒は、製造直後の薬物溶出パターンが適当であることはもちろんであるが、貯蔵中にそのパターンが大きく変わってはならない。そのためには、フィルムが厚い方が安定であり、１０μｍ以上が好ましい。しかし、単にフィルムコーティング量を増やすと、薬物溶出速度が低下し、極端な場合には薬物が全く溶出しなくなる。そのため、目標のフィルムコーティング量（フィルム厚み）と溶出パターンを得るために、適当量の水溶性医薬用添加剤を配合する。

薬物の水溶性が高い場合は、薬物の溶出速度が速いため、フィルムを厚くすることによって薬物の溶出速度を低下させることになる。従って、フィルムを厚くする場合には水溶性医薬用添加剤を配合する必要性は少ないが、長時間の徐放性製剤の場合、水溶性医薬用添加剤を配合しないと薬物が１００％溶出しなくなることが多く、そのような場合は水溶性医薬用添加剤の配合が必須である。ヒプロメロース又はマンニトールはフィルムの粘着性を下げる性質があるので、その使用は特に好ましい。

酸化チタンとは、二酸化チタン（ＴｉＯ_２）のことで、第十五改正日本薬局方（以下、日局）の「酸化チタン」の規格に適合するものである。この他に可塑剤などの副成分を含んでいてもよい。

この水系組成物、好ましくはフィルムコーティング液は、例えば、（１）純水をプロペラで撹拌しつつ、そこにエチルセルロースを投入し、約１０分間撹拌する、（２）撹拌を継続したまま、さらにヒプロメロース及び酸化チタンを投入し、約１５分間撹拌する、（３）さらに、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（或いは、あらかじめ混合しておいた可塑剤と酢酸ビニルポリマーの混合液）を投入し、ゆるやかに約１０分間撹拌する、（４）目開き２５０μｍの篩を通す、という操作によって調製される。

この水系組成物、好ましくはフィルムコーティング液の組成は、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー又は可塑化酢酸ビニルポリマー（ａ）と、エチルセルロース（ｂ）と、水溶性医薬用添加剤（ｃ）と、酸化チタン（ｄ）の固形分重量比が、ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝１００：５〜５０：１〜５０：０．５〜１０であることが適当であり、より好ましくは１００：５〜２５：１〜５０：２〜８であり、さらに好ましくは、１００：５〜２５：１〜５０：３〜７である。フィルムコーティング液の固形分濃度は０．５％〜４０質量％が適当であり、より好ましくは５〜３５質量％であり、さらに好ましくは１０〜３０質量％である。前述の通り、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液又は可塑化酢酸ビニルポリマー分散液から形成されるフィルムは非常に柔軟性が高い。これに、エチルセルロース水分散液と酸化チタンを配合することにより、柔軟性を維持したまま、粘着性を低減し、かつ、強度を向上させることができる。

柔軟性及び強度は、後述（実施例）のキャストフィルムの引張伸度と引張強度でそれぞれ表され、引張伸度は１５０％以上、引張強度は９Ｎ以上であることが好ましい。引張伸度が１５０％以上、引張強度が９Ｎ以上であれば、打錠時の機械的応力によってフィルムが損傷することもなく、薬物の溶出速度が変化してしまうこともない。より好ましい引張伸度は２００〜８００％であり、さらに好ましくは３００〜８００％である。また、より好ましい引張強度は１０〜３００Ｎ、さらに好ましくは１１〜３００Ｎである。粘着性もまた後述（実施例）の方法によって測定される物性であり、その評価結果は粘着性が後述する評価基準で「１：無」であることが好ましい。このような物性を得るように、フィルムコーティング液成分の固形分重量比を適宜、微調整する。

エチルセルロース水分散液は、可塑剤がなければ成膜しないものであるが、本発明においてはきわめて懸濁安定性の高い粘着性低減剤として作用する。また、粘着性低減目的としてはタルクが通常使用されるが、本処方においては酸化チタンが粘着性低減、強度向上、フィルムコーティング時の作業性改善（静電気による装置内壁への付着量低下）の点で、きわめて優れた性能を発揮する。なお、このような目的に酸化チタンを使用した例は見あたらない。

本願発明の水系組成物、好ましくはフィルムコーティング液は、素顆粒（薬物を含有する粒子）に対し、公知の方法でフィルムコーティングされる。素顆粒は、高速撹拌造粒、流動層造粒、押出造粒、押出／球形化造粒法、又は核粒子を用いた薬物レイヤリング法によって調製された顆粒であってもよいし、或いは薬物結晶粒子でもよい。しかし、溶出速度が精緻に制御される徐放性フィルムコーティング顆粒を作るためには、レイヤリング法を用いて調製された球形の顆粒が最適である。素顆粒の大きさは製剤設計思想に従って決定すればよいが、錠剤化するためにはより小さいものであることが望ましい。それは、打錠時の機械的応力によるフィルムの損傷抑制はもちろんのこと、打錠用粉体の混合や輸送時、及び打錠時の偏析（混合成分の比率がバラつくこと）の抑制に有効だからである。具体的には、素顆粒の平均粒子径が３００μｍ以下であることが好ましく、２００μｍ以下であるとさらに好ましい。なお、ここでいう平均粒子径とは、篩分法によって測定される粒子径の篩下積算分布の積算５０質量％の値を意味する。

薬物レイヤリング法に使用される核粒子は薬学的に不活性であり、すなわち、薬物を含まず、結晶セルロース、乳糖、白糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、又はキサンタンガムなどからなる。中でも、結晶セルロース製球形核粒子の使用は、レイヤリング時に顆粒の凝集が少ないので好ましい。特に、平均粒子径が３００μｍ以下の核粒子は凝集なしで薬物レイヤリングすることが難しく、その点からも結晶セルロース製球形核粒子の使用が好ましい。結晶セルロース製球形核粒子の例としては、セルフィア（登録商標）（旭化成ケミカルズ（株））を挙げることができる。

核粒子を用いた薬物レイヤリング法による素顆粒の製造方法について説明する。レイヤリング法としては、核粒子に対して、薬物粉末と結合剤水溶液を同時に供給して被覆する方法、薬物粒子の懸濁液を供給して被覆する方法、薬物水溶液を供給して被覆する方法、などがある。薬物粉末と結合剤水溶液を同時に供給する方法の場合、薬物以外の添加剤、例えば賦形剤は、適宜、薬物粉末と混合して使用する。薬物懸濁液や水溶液を用いる場合、流動層コーティング装置（流動層乾燥機又は流動層造粒機と呼ばれる場合もある。）の使用が適当である。

流動層コーティング装置は、通常の流動層型の他に、内部に案内管（ワースターカラム）を有する噴流層型や、底部に回転機構を備えた転動流動層型などを使用することができる。装置の例としては、フロイント産業社製「フローコーター」（商品名）、「スパイラフロー」（商品名）、Ｇｌａｔｔ社製「ＷＳＴ／ＷＳＧシリーズ」、「ＧＰＣＧシリーズ」、不二パウダル社製「ニューマルメライザー」（商品名）、パウレック社製「マルチプレックス」（商品名）などを挙げることができる。レイヤリング液の供給は、トップスプレー、ボトムスプレー、サイドスプレー、タンジェンシャルスプレーの中から各装置に適した方法を選択し、連続的に又は間欠的に、核粒子に噴霧する。このような装置の使用は、より小さな核粒子でも凝集を少なく生産することが可能なので、好ましい。

素顆粒は、通常少なくとも０．０１質量％の薬物を含有する。本発明で使用される薬物とは、人及び動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであって、器具・機械ではないもののことであり、例としては、抗癲癇剤（フェニトイン、アセチルフェネトライド、トリメタジオン、フェノバルビタール、プリミドン、ニトラゼパム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、等）、解熱鎮痛消炎剤（アセトアミノフェン、フェニルアセチルグリシンメチルアミド、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フロクタフェニン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、オキシフェンブタゾン、スルピリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、アルクロフェナク、ナロキセン、ケトプロフェン、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、塩酸チアラミド、インドメタシン、ピロキシカム、サリチルアミド、等）、鎮暈剤、例えば、ジメンヒドリナート、塩酸メクリジン、塩酸ジフェニドール、等）、麻薬（塩酸アヘンアルカロイド、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール、等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジン、マレイン酸レボメプロマジン、マレイン酸ペラジン、プロペリシアジン、ペルフェナジン、クロルプロチキセン、ハロペリドール、ジアゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、メキサゾラム、アルプラゾラム、ゾテピン、等）、骨格筋弛緩剤（クロルゾキサゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、塩酸エペリゾン、等）、自律神経用剤（塩化ベタネコール、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン、等）、鎮痙剤（硫酸アトロピン、臭化ブトロピウム、臭化ブチルスポコラミン、臭化プロパンテリン、塩酸パパベリン、等）、抗パーキンソン剤（塩酸ビペリデン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、レボドパ、等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン、等）、強心剤（アミノフィリン、カフェイン、ｄｌ−塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン、塩酸ノルフェネリン、ユビデカレノン、等）、不整脈用剤（塩酸プロカインアミド、ピンドロール、酒石酸メトプロロール、ジソビラミド、等）、利尿剤（塩化カリウム、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、アセタゾラミド、フロセミド、等）、血圧降下剤（臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、シロシンゴピン、レセルピン、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、メチルドパ、等）、血管収縮剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、等）、血管拡張剤（塩酸エタフェノン、塩酸ジルチアゼム、塩酸カルボクロメン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、クエン酸ニカメタート、シクランデレート、シンナリジン、等）、動脈硬化用剤（リノール酸エチル、レシチン、クロフィブラート、等）、循環器官用剤（塩酸ニカルジピン、塩酸メクロフェノキサート、チトクロームＣ、ピリジノールカルバメート、ピンボセチン、ホパンテン酸カルシウム、ペントキシフィリン、イデベノン、等）、呼吸促進剤（塩酸ジメフリン、等）、鎮咳去痰剤（リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、塩酸ブロムヘキシン、テオフィリン、塩酸エフェドリン、アンレキサノクス、等）、利胆剤（オサルミド、フェニルプロパノール、ヒメクロモン、等）、整腸剤（塩化ベルベリン、塩酸ロペラミド、等）、消化器官用剤（メトクロプラミド、フェニペントール、ドンペリドン、等）、ビタミン剤（酢酸レチノール、ジヒドロタキステロール、エトレチナート、塩酸チアミン、硝酸チアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、ニコチン酸、パンテチン、シアノコバラミン、ビオチン、アスコルビン酸、フィトナジオン、メナテトレノン、等）、抗生物質（ベンジルペニシリンベンザチン、アモキシシリン、アンピシリン、シクラシリン、セファクロル、セファレキシン、セフロキシムアキセチル、エリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、グリセオフルビン、セフゾナムナトリウム、等）、化学療法剤（スルファメトキサゾール、イソニアジド、エチオナミド、チアゾスルホン、ニトロフラントイン、エノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、等）が挙げられる。

素顆粒は、薬物レイヤリング法と同様の装置を用いて、フィルムコーティングされる。好ましいのは、内部に案内管（ワースターカラム）を有する噴流層型や、底部に回転機構を備えた転動流動層型の流動層装置の使用である。フィルムコーティング液の供給は、トップスプレー、ボトムスプレー、サイドスプレー、タンジェンシャルスプレーの中から各装置に適した方法が選択され、素顆粒に噴霧される。噴霧中は、フィルムコーティング液中の酸化チタンが沈降しないように、プロペラ等で常時撹拌しておく。噴霧終了後は、サンプルを取り出すことなく、そのまま、或いは風量及び温度を適宜調節して、フィルムコーティング顆粒を乾燥する。さらに加熱処理（キュアリング）を行うことは、フィルムの成膜性を上げるので、好ましい。

得られたフィルムコーティング顆粒は、凝集粒子（粗大粒子）を篩等で除去し、単独で、或いは他のフィルムコーティング顆粒とともに、或いは医薬品添加物粉末とともに、カプセルに充填される。或いは、他の医薬品添加物粉末と混合し、打錠して、錠剤にされる。打錠用の粉末としては圧縮成形性が高く、崩壊性を有し、かつ、できるだけフィルムコーティング顆粒に損傷を与えないようなものが望ましい。圧縮成形性の高いものの例としては結晶セルロースを挙げることができる。崩壊剤の配合も有効である。打錠はロータリー打錠機で打錠され、偏析防止の観点からは、強制フィーダーの使用が好ましい。錠剤中のフィルムコーティング顆粒の含有量は、多い方が望ましいが、成形性と崩壊性のバランスから１〜７０質量％の範囲であり、現実的には１０〜５０質量％の範囲である。打錠用粉末として適当なものを選択すれば口腔内崩壊錠として使用されることも可能である。
本発明の水系組成物、好ましくは水系フィルムコーティング剤は、上記フィルムコーティング顆粒を高い生産性で得ることができることが好ましい。
また、本発明の水系組成物、好ましくは水系フィルムコーティング剤は、上記フィルムコーティング顆粒と上記錠剤の薬物溶出速度が同等であることが好ましい。

本発明を実施例に基づいて説明する。まず、物性の測定方法を以下にまとめて記す。
＜キャストフィルムの粘着性、引張強度、引張伸度＞
（１）フィルムコーティング液を、直径８．５ｃｍのプラスチック製シャーレに適当量（キャストフィルムの厚みが０．２７〜０．３７ｍｍの範囲内に入るようにする。濃度が１７％の場合は、１１．３ｇ程度である。）入れる。
（２）無風オーブン中で４０℃、１０時間乾燥する。
（３）オーブンから取り出して直ちに、フィルム表面を指先（あらかじめ石けんでよく洗浄後、充分に乾燥しておく。）で触れて、粘着性（べたつき）を評価する。粘着性の評価基準（４段階評価）とそれに対応する定性的コーティング性は、下記の通りとした。
１ 無 ： 比較的高速でスプレーできる（凝集微少）
２ 微弱 ： スプレー速度を落とすとコーティングできる程度（凝集少々）
３ 弱 ： 間欠スプレーで、やっとコーティングできる程度（凝集多め）
４ 強 ： すぐに凝集し、コーティングできない
（４）さらにシャーレを無風オーブン中で、８０℃、１時間加熱処理する。
（５）室温まで冷却後、フィルムを剥離し、１０ｍｍ×３０ｍｍの矩形に切り出す。
（６）引張試験の測定部分の間隔が１０ｍｍになるようにキャストフィルムを引張試験機（クリープメータ、ＲＥ−３３００５型（シート引張試験用アダプター、２００Ｎロードセル使用）、（株）山電）にセットし、０．５ｍｍ／ｓの速度で引っ張り、フィルムが破断した時の伸び（ｍｍ）と強度（引張強度）［Ｎ］を求める。
（７）引張伸度［％］（＝１００×伸び／１０）を算出する。

＜フィルムコーティング顆粒、素顆粒、核粒子の平均粒子径［μｍ］＞
ロータップ式篩振盪機（平工製作所製、シーブシェーカーＡ型）によりＪＩＳ標準篩を用いて試料１０ｇを１５分間篩分することにより粒度分布を測定する。そして、篩下積算分布における積算５０質量％粒子径を平均粒子径とする。

＜素顆粒、フィルムコーティング顆粒の回収率［％］＞
素顆粒又はフィルムコーティング顆粒の回収量を、用いた原料の総量で除し、質量％で表す。

＜素顆粒、フィルムコーティング顆粒の凝集率［％］＞
レイヤリングよって得られた素顆粒、或いはフィルムコーティングによって得られたフィルムコーティング顆粒の凝集物（粗大粒子）を篩で除去し、その重量を全量で除し、質量％で表す。

＜薬物の溶出試験＞
日局、一般試験法「溶出試験法」に準じて実施。装置は「装置２」（パドル法）を使用し、パドル回転数は１００ｒｐｍ、試験液は局方「溶出試験第１液」を使用する。

実施例１
結晶セルロース製球形核粒子（Ｃ１）（平均粒子径２３７μｍ、３５５μｍ以上の粒子を含有せず）を転動流動層型コーティング装置に仕込み、薬物水分散液（３．８５％リボフラビン、１．１５％ポビドン）で噴霧・被覆（レイヤリング）し、素顆粒（Ｇ１）を得た。この素顆粒（Ｇ１）はリボフラビンを１．９５質量％（核粒子に対して２質量％）含み、その平均粒子径は２３８μｍであった。レイヤリング条件は下記の通りであった。
（１）使用装置 ： マルチプレックス（商品名）ＭＰ−２５型（（株）パウレック）
（２）風量 ： ８ｍ^３／ｍｉｎ
（３）給気温度 ： ７０〜７５℃
（４）排気温度 ： ３７〜３９℃
（５）ローター回転速度 ： ２５０〜３００ｒｐｍ
（６）核粒子量 ： １８ｋｇ
（７）薬物水分散液量 ： ９．３４５ｋｇ
（８）薬物水分散液噴霧速度 ： １００〜１１０ｇ／ｍｉｎ
（９）噴霧エア圧 ： ０．５５ＭＰａ
（１０）噴霧エア量 ： ７０２ＮＬ／ｍｉｎ

次に、前述の方法に従って、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（ａ）と、エチルセルロース（ｂ）と、ヒプロメロース（ｃ）と、酸化チタン（ｄ）とを含むフィルムコーティング液（固形分濃度１７質量％）（Ｌ１）を調製した。アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーはオイドラギットＮＥ３０Ｄ（デグサ）、エチルセルロースはアクアコートＥＣＤ３０（ＦＭＣ）、ヒプロメロースはＴＣ−５（Ｅ）（信越化学工業）、酸化チタンはＮＡ６１（東邦チタニウム）を使用した。それらの固形分質量比率は、ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝７０：７．５：２０：２．５（＝１００：１０．７：２８．６：３．６）とした。このキャストフィルムの引張伸度は３９６％、引張強度は１９．８Ｎ、粘着性は「１：無」であった。

次に、素顆粒（Ｇ１）を転動流動層型コーティング装置に仕込み、フィルムコーティング液（Ｌ１）で噴霧・被覆（フィルムコーティング）し、篩で３５５μｍ以上の粒子を除去し、フィルムコーティング顆粒（Ｆ１）を得た。フィルムコーティング顆粒（Ｆ１）のフィルムコート量は２０質量％（素顆粒（Ｇ１）に対して）であり、平均粒子径は２７１μｍ（フィルム厚みは約１６．５μｍ）であった。回収率は９９．９％、凝集率は５．７％（３５５μｍ以上）であった。リボフラビンの溶出速度は、２時間：４１．０％、４時間：６４．４％、６時間：７８．５％、８時間：８７．０％、１０時間：９２．０％であった。フィルムコーティング条件は下記の通りとした。
（１）使用装置 ： マルチプレックス（商品名）ＭＰ−２５型（（株）パウレック）
（２）風量 ： ７．５〜８ｍ^３／ｍｉｎ
（３）給気温度 ： ４５〜５０℃
（４）排気温度 ： ２７〜３１℃
（５）ローター回転速度：２４０〜３００ｒｐｍ
（６）素顆粒量 ： １０ｋｇ
（７）フィルムコーティング液量：１１．７ｋｇ
（８）フィルムコーティング液噴霧速度：１００〜１２０ｇ／ｍｉｎ
（９）噴霧エア圧 ： ０．６ＭＰａ
（１０）噴霧エア量 ： ７０２ＮＬ／ｍｉｎ

最後に、フィルムコーティング顆粒（Ｆ１）５０質量％、結晶セルロース（セオラスＰＨ−２００（商品名）、旭化成ケミカルズ）４０質量％、部分アルファー化澱粉（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ）１０質量％を混合し、ロータリー打錠機（クリーンプレス・コレクト１２ＨＵＫ（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径８ｍｍ、杵の凹曲面半径が１２ｍｍのものを１２セット使用し、ターンテーブル回転数１５ｒｐｍ、圧縮圧力５．１ｋＮで打錠し、２５０ｍｇ錠を得た。

得られた錠剤の硬度は７０Ｎ、崩壊時間は７３ｓ、錠剤重量バラツキは０．４％、リボフラビンの溶出速度は、２時間：４６．２％、４時間：６９．５％、６時間：８４．１％、８時間：９１．６％、１０時間：９５．５％であった。すなわち、硬度、崩壊性に優れ、重量バラツキも少なく、かつ、打錠前のフィルムコーティング顆粒と比べてほとんど変わりない薬物溶出パターンを有する、徐放性フィルムコーティング顆粒含有錠剤を得ることができた。薬物溶出パターンを図１に示す。

実施例２
実施例１と同様にして、配合成分の固形分質量比率が、ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝７２：７．５：２０：０．５（＝１００：１０．７：２８．６：０．７）であるフィルムコーティング液（固形分濃度１７質量％）（Ｌ２）を調製した。このキャストフィルムの引張伸度は４３５％、引張強度は２２．５Ｎ、粘着性は「１：無」であった。
次にフィルムコーティング液として（Ｌ２）を用いる以外は実施例１と同様に操作し、フィルムコーティング顆粒（Ｆ２）を得た。フィルムコーティング顆粒（Ｆ２）のフィルムコート量は２０質量％（素顆粒（Ｇ１）に対して）であり、平均粒子径は２７０μｍ（フィルム厚みは約１６．０μｍ）であった。回収率は９０．８％、凝集率は７．２％（３５５μｍ以上）であった。リボフラビンの溶出速度は、２時間：４１．５％、４時間：６５．２％、６時間７９．５％、８時間：８８．５％、１０時間：９３．０％であった。

最後に、フィルムコーティング顆粒として（Ｆ２）を用いる以外は実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒を５０質量％含有する錠剤を得た。錠剤の硬度は７５Ｎ、崩壊時間は８０ｓ、錠剤重量バラツキは０．７％、リボフラビンの溶出速度は、２時間：４７．２％、４時間：７０．７％、６時間：８５．７％、８時間：９２．６％、１０時間：９６．８％であった。すなわち、硬度、崩壊性に優れ、重量バラツキも少なく、かつ、打錠前のフィルムコーティング顆粒と比べてほとんど変わりない薬物溶出パターンを有する、徐放性フィルムコーティング顆粒含有錠剤を得ることができた。薬物溶出パターンを図２に示す。

実施例３
前述の方法に従って、可塑化酢酸ビニルポリマー（ａ）と、エチルセルロース（ｂ）と、ヒプロメロース（ｃ）と、酸化チタン（ｄ）を含むフィルムコーティング液（固形分濃度１７質量％）（Ｌ３）を調製した。可塑化酢酸ビニルポリマーはコリコートＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）とクエン酸トリエチル（コリコートＳＲ３０Ｄの固形分に対して１５質量％）の混合物を使用した。エチルセルロースはアクアコートＥＣＤ３０（ＦＭＣ）、ヒプロメロースはＴＣ−５（Ｅ）（商品名、信越化学工業）、酸化チタンはＮＡ６１（東邦チタニウム）を使用した。それらの固形分重量比率は、ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝６５：１３：１６：６（＝１００：２０：２４．６：９．２）とした。このキャストフィルムの引張伸度は５４０％、引張強度は１２．５Ｎ、粘着性は「１：無」であった。

次にフィルムコーティング液として（Ｌ３）を用いる以外は実施例１と同様に操作し、フィルムコーティング顆粒（Ｆ３）を得た。フィルムコーティング顆粒（Ｆ３）のフィルムコート量は２０質量％（素顆粒（Ｇ１）に対して）であり、平均粒子径は２７２μｍ（フィルム厚みは約１７．０μｍ）であった。回収率は９８．８％、凝集率は４．３％（３５５μｍ以上）であった。リボフラビンの溶出速度は、２時間：４５．６％、４時間：６０．９％、６時間７３．４％、８時間：８０．７％、１０時間：８４．９％であった。

最後に、フィルムコーティング顆粒として（Ｆ３）を用いる以外は実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒を５０質量％含有する錠剤を得た。錠剤の硬度は９０Ｎ、崩壊時間は９５ｓ、錠剤重量バラツキは０．８％、リボフラビンの溶出速度は、２時間：４７．１％、４時間：６２．３％、６時間：７６．０％、８時間：８４．７％、１０時間：８９．６％であった。すなわち、硬度、崩壊性に優れ、重量バラツキも少なく、かつ、打錠前のフィルムコーティング顆粒と比べてほとんど変わりない薬物溶出パターンを有する、徐放性フィルムコーティング顆粒含有錠剤を得ることができた。薬物溶出パターンを図３に示す。

実施例４
結晶セルロース製球形核粒子（Ｃ２）（平均粒子径３９５μｍ、５００μｍ以上の粒子を含有せず）を用いる以外は実施例１に準じて素顆粒（Ｇ２）を得た。
さらに、実施例１に準じてフィルムコーティング顆粒（Ｆ４）を得た。フィルムコーティング顆粒（Ｆ４）のフィルムコーティング量は２０質量％（素顆粒（Ｇ２））に対して）であり、平均粒子径は４１２μｍであった。回収率は９９．６％、凝集率は４．３％（５００μｍ以上）であった。リボフラビンの溶出速度は、２時間：２７．１％、４時間：４９．８％、６時間：６５．０％、８時間：７４．８％、１０時間：８１．２％であった。

最後に、フィルムコーティング顆粒（Ｆ４）を用いる以外は実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒を５０質量％含有する錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は６４Ｎ、崩壊時間は５１ｓ、錠剤重量バラツキは１．４％、リボフラビンの溶出速度は、２時間：３５．１％、４時間：５５．８％、６時間：７０．８％、８時間：８１．７％、１０時間：８６．６％であった。すなわち、硬度、崩壊性に優れ、重量バラツキも少なく、かつ、打錠前のフィルムコーティング顆粒と比べてほとんど変わりない薬物溶出パターンを有する、徐放性フィルムコーティング顆粒含有錠剤を得ることができた。薬物溶出パターンを図４に示す。
実施例５
実施例１と同様にして、配合成分の固形分質量比率が、ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝５６．４：２７．１：１６：０．５（＝１００：４８：２８．６：０．８）であるフィルムコーティング液（固形分濃度１７質量％）（Ｌ４）を調製した。このキャストフィルムの引張伸度は１９８％、引張強度は１２．５Ｎ、粘着性は「１：無」であった。
次にフィルムコーティング液として（Ｌ４）を用いる以外は実施例１と同様に操作し、フィルムコーティング顆粒（Ｆ５）を得た。フィルムコーティング顆粒（Ｆ５）のフィルムコート量は２０質量％（素顆粒（Ｇ１）に対して）であり、平均粒子径は２７２μｍ（フィルム厚みは約１７．０μｍ）であった。回収率は９８．５％、凝集率は３．８％（３５５μｍ以上）であった。リボフラビンの溶出速度は、２時間：４７．６％、４時間：６９．７％、６時間８５．３％、８時間：９２．３％、１０時間：９６．７％であった。
最後に、フィルムコーティング顆粒として（Ｆ５）を用いる以外は実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒を５０質量％含有する錠剤を得た。錠剤の硬度は７２Ｎ、崩壊時間は７５ｓ、錠剤重量バラツキは０．５％、リボフラビンの溶出速度は、２時間：４８．９％、４時間：７２．３％、６時間：８８．８％、８時間：９５．４％、１０時間：９８．８％であった。すなわち、硬度、崩壊性に優れ、重量バラツキも少なく、かつ、打錠前のフィルムコーティング顆粒と比べてほとんど変わりない薬物溶出パターンを有する、徐放性フィルムコーティング顆粒含有錠剤を得ることができた。薬物溶出パターンを図５に示す。
実施例６
実施例１と同様にして、配合成分の固形分質量比率が、ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝６８．９：４．８：１９．７：６．６（＝１００：７：２８．６：９．５）であるフィルムコーティング液（固形分濃度１７質量％）（Ｌ５）を調製した。このキャストフィルムの引張伸度は５８０％、引張強度は１８．９Ｎ、粘着性は「１：無」であった。
次にフィルムコーティング液として（Ｌ５）を用いる以外は実施例１と同様に操作し、フィルムコーティング顆粒（Ｆ６）を得た。フィルムコーティング顆粒（Ｆ６）のフィルムコート量は２０質量％（素顆粒（Ｇ１）に対して）であり、平均粒子径は２７５μｍ（フィルム厚みは約１８．５μｍ）であった。回収率は９１．６％、凝集率は６．０％（３５５μｍ以上）であった。リボフラビンの溶出速度は、２時間：４１．２％、４時間：５６．６％、６時間７０．１％、８時間：７７．６％、１０時間：８３．３％であった。
最後に、フィルムコーティング顆粒として（Ｆ６）を用いる以外は実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒を５０質量％含有する錠剤を得た。錠剤の硬度は７７Ｎ、崩壊時間は８５ｓ、錠剤重量バラツキは０．９％、リボフラビンの溶出速度は、２時間：４３．７％、４時間：５８．９％、６時間：７３．３％、８時間：８１．０％、１０時間：８６．０％であった。すなわち、硬度、崩壊性に優れ、重量バラツキも少なく、かつ、打錠前のフィルムコーティング顆粒と比べてほとんど変わりない薬物溶出パターンを有する、徐放性フィルムコーティング顆粒含有錠剤を得ることができた。薬物溶出パターンを図６に示す。
実施例７
実施例１と同様にして、配合成分の固形分質量比率が、ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝６８．６：７．３：１９．６：４．５（＝１００：１０．７：２８．６：６．５）であるフィルムコーティング液（固形分濃度１７質量％）（Ｌ６）を調製した。このキャストフィルムの引張伸度は２３５％、引張強度は１２．１Ｎ、粘着性は「１：無」であった。
次にフィルムコーティング液として（Ｌ６）を用いる以外は実施例１と同様に操作し、フィルムコーティング顆粒（Ｆ７）を得た。フィルムコーティング顆粒（Ｆ７）のフィルムコート量は２０質量％（素顆粒（Ｇ１）に対して）であり、平均粒子径は２７４μｍ（フィルム厚みは約１８．０μｍ）であった。回収率は９９．９％、凝集率は４．１％（３５５μｍ以上）であった。リボフラビンの溶出速度は、２時間：３９．２％、４時間：６３．５％、６時間７６．５％、８時間：８４．９％、１０時間：９０．２％であった。
最後に、フィルムコーティング顆粒として（Ｆ７）を用いる以外は実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒を５０質量％含有する錠剤を得た。錠剤の硬度は７６Ｎ、崩壊時間は７１ｓ、錠剤重量バラツキは０．７％、リボフラビンの溶出速度は、２時間：４５．４％、４時間：６７．３％、６時間：８３．４％、８時間：８９．７％、１０時間：９３．２％であった。すなわち、硬度、崩壊性に優れ、重量バラツキも少なく、かつ、打錠前のフィルムコーティング顆粒と比べてほとんど変わりない薬物溶出パターンを有する、徐放性フィルムコーティング顆粒含有錠剤を得ることができた。薬物溶出パターンを図７に示す。
実施例８
実施例１と同様にして、配合成分の固形分質量比率が、ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝６２．８：６．７：２８．２：２．３（＝１００：１０．７：４５：３．６）であるフィルムコーティング液（固形分濃度１７質量％）（Ｌ７）を調製した。このキャストフィルムの引張伸度は２７８％、引張強度は１３．３Ｎ、粘着性は「１：無」であった。
次にフィルムコーティング液として（Ｌ７）を用いる以外は実施例１と同様に操作し、フィルムコーティング顆粒（Ｆ８）を得た。フィルムコーティング顆粒（Ｆ８）のフィルムコート量は２０質量％（素顆粒（Ｇ１）に対して）であり、平均粒子径は２７３μｍ（フィルム厚みは約１７．５μｍ）であった。回収率は９９．７％、凝集率は４．８％（３５５μｍ以上）であった。リボフラビンの溶出速度は、２時間：８２．５％、４時間：９６．６％、６時間１００％、８時間：１００％、１０時間：１００％であった。
最後に、フィルムコーティング顆粒として（Ｆ８）を用いる以外は実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒を５０質量％含有する錠剤を得た。錠剤の硬度は７０Ｎ、崩壊時間は７９ｓ、錠剤重量バラツキは０．９％、リボフラビンの溶出速度は、２時間：８８．４％、４時間：９９．０％、６時間：１００％、８時間：１００％、１０時間：１００％であった。すなわち、水溶性物質の配合量と薬物の溶出速度は相関があり、硬度、崩壊性に優れ、重量バラツキも少なく、かつ、打錠前のフィルムコーティング顆粒と比べてほとんど変わりない薬物溶出パターンを有する、徐放性フィルムコーティング顆粒含有錠剤を得ることができた。薬物溶出パターンを図８に示す。
比較例１
実施例１と同様にして、配合成分の固形分質量比率が、ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝７２．５：７．５：２０：０（＝１００：１０．７：２７．６：０）であるフィルムコーティング液（固形分濃度１７質量％）（Ｌ８）を調製した。このキャストフィルムの引張伸度は４５０％、引張強度は２４Ｎ、粘着性は「３：弱」であった。
次にフィルムコーティング液として（Ｌ８）を用いる以外は実施例１と同様に操作し、フィルムコーティング顆粒（Ｆ９）を得た。フィルムコーティング顆粒（Ｆ９）のフィルムコート量は２０質量％（素顆粒（Ｇ１）に対して）であり、平均粒子径は２７１μｍ（フィルム厚みは約１６．５μｍ）であった。回収率は８３．５％、凝集率は２６．５％（３５５μｍ以上）であった。すなわち、（Ｌ８）は酸化チタンを含まないのでフィルムの粘着性が高く、そのために、コーティング装置内壁への付着及び凝集粒子が多数発生した。
比較例２
実施例１と同様にして、配合成分の固形分質量比率が、ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝５０：２７．５：２０：２．５（＝１００：５５：４０：５）であるフィルムコーティング液（固形分濃度１７質量％）（Ｌ９）を調製した。このキャストフィルムの引張伸度は８２％、引張強度は７．５Ｎ、粘着性は「１：無」であった。
次にフィルムコーティング液として（Ｌ９）を用いる以外は実施例１と同様に操作し、フィルムコーティング顆粒（Ｆ１０）を得た。フィルムコーティング顆粒（Ｆ１０）のフィルムコート量は２０質量％（素顆粒（Ｇ１）に対して）であり、平均粒子径は２７０μｍ（フィルム厚みは約１６．０μｍ）であった。回収率は９９．６％、凝集率は０．８％（３５５μｍ以上）であった。リボフラビンの溶出速度は、２時間：４５．０％、４時間：６９．１％、６時間８３．５％、８時間：９３．８％、１０時間：９８．６％であった。
最後に、フィルムコーティング顆粒として（Ｆ１０）を用いる以外は実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒を５０質量％含有する錠剤を得た。錠剤の硬度は４０Ｎ、崩壊時間は７５ｓ、錠剤重量バラツキは０．６％、リボフラビンの溶出速度は、２時間：７７．４％、４時間：９５．８％、６時間：１００％、８時間：１００％、１０時間：１００％であった。薬物溶出パターンを図９に示す。
エチルセルロース（ｂ）の配合量が多いために、フィルムの粘着性は低く、そのためにフィルムコーティングの収率は極めて良好であった。しかし、その一方で、フィルムの引張伸度及び引張強度が不充分であるために、打錠時の応力によってフィルムが損傷し、徐放性が損なわれてしまった。
比較例３
実施例１と同様にして、配合成分の固形分質量比率が、ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝５９．８：６．４：３１．６：２．２（＝１００：１０．７：５３：３．６）であるフィルムコーティング液（固形分濃度１７質量％）（Ｌ１０）を調製した。このキャストフィルムの引張伸度は１３５％、引張強度は１０．２Ｎ、粘着性は「１：無」であった。
次にフィルムコーティング液として（Ｌ１０）を用いる以外は実施例１と同様に操作し、フィルムコーティング顆粒（Ｆ１１）を得た。フィルムコーティング顆粒（Ｆ１１）のフィルムコート量は２０質量％（素顆粒（Ｇ１）に対して）であり、平均粒子径は２７５μｍ（フィルム厚みは約１８．５μｍ）であった。回収率は９９．５％、凝集率は６．７％（３５５μｍ以上）であった。リボフラビンの溶出速度は、２時間：６５．３％、４時間：９０．３％、６時間１００％、８時間：１００％、１０時間：１００％であった。
最後に、フィルムコーティング顆粒として（Ｆ１１）を用いる以外は実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒を５０質量％含有する錠剤を得た。錠剤の硬度は４０Ｎ、崩壊時間は７５ｓ、錠剤重量バラツキは０．６％、リボフラビンの溶出速度は、２時間：９１．４％、４時間：１００％、６時間：１００％、８時間：１００％、１０時間：１００％であった。薬物溶出パターンを図１０に示す。
水溶性物質のヒプロメロースはＴＣ−５（Ｅ）（ｃ）の配合量が多いために、フィルムの引張伸度が不充分になり、打錠時の応力によってフィルムが損傷してしまった。また、徐放性の溶出特性とは言いがたい、速い溶出速度を示した。
比較例４
実施例１の酸化チタン（ｄ）の替わりに、タルク（ｆ）を使用する以外は同様にして、配合成分の固形分質量比率が、ａ：ｂ：ｃ：ｆ＝７０：７．５：２０：２．５（＝１００：１０．７：２８．６：３．６）であるフィルムコーティング液（固形分濃度１７質量％）（Ｌ１１）を調製した。このキャストフィルムの引張伸度は２８５％、引張強度は１２．８Ｎ、粘着性は「３：弱」であった。
次にフィルムコーティング液として（Ｌ１１）を用いる以外は実施例１と同様に操作し、フィルムコーティング顆粒（Ｆ１２）を得た。フィルムコーティング顆粒（Ｆ１２）のフィルムコート量は２０質量％（素顆粒（Ｇ１）に対して）であり、平均粒子径は２７６μｍ（フィルム厚みは約１９．０μｍ）であった。回収率は８７．８％、凝集率は２１．５％（３５５μｍ以上）であった。リボフラビンの溶出速度は、２時間：５５．０％、４時間：８６．０％、６時間９６．５％、８時間：１００％、１０時間：１００％であった。
最後に、フィルムコーティング顆粒として（Ｆ１２）を用いる以外は実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒を５０質量％含有する錠剤を得た。錠剤の硬度は４６Ｎ、崩壊時間は７０ｓ、錠剤重量バラツキは０．９％、リボフラビンの溶出速度は、２時間：７４．３％、４時間：９５．６％、６時間：１００％、８時間：１００％、１０時間：１００％であった。
酸化チタン（ｄ）の替わりに、タルク（ｆ）を使用したことで、粘着性を低減させることができず、凝集が多く発生し、フィルム層が不均一になり、打錠時の応力によってフィルムが損傷してしまった。
また、これらのフィルムコーティング液の組成などを表１に示す。

本発明は、医薬品薬物を含有する徐放性製剤製造の分野で好適に利用できる。

Claims (5)

1. アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー又は可塑化酢酸ビニルポリマー（ａ）、エチルセルロース（ｂ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｃ）、酸化チタン（ｄ）、及び水（ｅ）を含んでなる水系組成物であって、該（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）の固形分質量比ａ：ｂ：ｃ：ｄが、１００：（５〜５０）：（１〜５０）：（０．５〜１０）であり、該水系組成物に対する固形分濃度が０．５％〜４０質量％である上記水系組成物。
2. 前記水系組成物のキャストフィルムの引張伸度が１５０％以上、引張強度が９Ｎ以上である請求項１記載の水系組成物。
3. 水系フィルムコーティング剤である請求項１又は２記載の水系組成物。
4. 平均粒子径が３００μｍ以下であり、かつ、結晶セルロース製球形核粒子と薬物を含む素顆粒、及び
   該素顆粒を被覆する請求項３記載のフィルムコーティング剤である水系組成物によって形成されたフィルムを含むフィルムコーティング顆粒。
5. 請求項４のフィルムコーティング顆粒を含有する錠剤。

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