JP2014101332A - 徐放性塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠 - Google Patents

Abstract

【課題】
塩酸アンブロキソールの徐放性口腔内崩壊錠を提供する。
【解決手段】
（１）塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含有するコア粒子、
（２）該コア粒子を被覆する、水不溶性高分子と水溶性高分子のブレンドよりなる放出制御層、
（３）放出制御層の外側の水溶性ロウ状高分子を含んでいるプロテクト層、および
（４）プロテクト層の外側の、水不溶性高分子および／または水に溶解も膨潤もしない粉末を含む粘着防止層よりなる制御放出微粒子と、
塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含有するコア粒子に、少なくとも塩酸アンブロキソールの一部が胃内で放出されるように水不溶性高分子単独またはその水溶性高分子とのブレンドで被覆してなる速放性微粒子を混合し、これに少なくとも崩壊剤および滑沢剤を加えて圧縮成形し、口腔内崩壊錠を製造する。
【選択図】なし

Description

本発明は、塩酸アンブロキソールの長時間持続型、例えば１日１回投与型の口腔内崩壊錠に関する。

塩酸アンブロキソールは、肺や気道の分泌を促進し、線毛運動を亢進することで、痰の喀出を容易にする去痰剤であり、通常、急性および慢性気管支炎、気管支喘息、気管支拡張症、肺血核、塵肺症、手術後の喀痰喀出困難の去痰に使用される。

現在市販されている剤形としては、錠剤、細粒、ドライシロップ剤などの１日３回投与製剤と、１日１回投与のカプセル剤がある。患者の服用コンプライアンスの観点からは１日１回投与型が望ましいが、市販されているカプセル剤は高齢者や小児のような嚥下力の弱い患者には不向きである。

カプセル剤より服用容易な錠剤の形で服用回数を減らした１日１回投与型塩酸アンブロキソール製剤も提案されている。特開２００８−２０１７０６号公報には、塩酸アンブロキソールと、水不溶性高分子（例えばエチルセルロース）と、添加物（乳糖、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸カルシウム）からなる組成物が圧縮成型された徐放性錠剤が記載されている。特開２０１２−７２１３３号公報には、核粒子、核粒子を被覆する塩酸アンブロキソール、崩壊剤および結合剤を含む第１の層、水不溶性高分子および水溶性高分子を含む第２の層、ならびに塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含む第３の層を含んでなるカプセル充填用の徐放性顆粒と、この顆粒の第２の層と第３の層の間に、さらに水溶性高分子を含む保護皮膜を有し、第３の層がさらに賦形剤および可塑剤を含む顆粒のみを圧縮成型してなる徐放性錠剤が記載されている。

特開２００８−２０１７０６号公報 特開２０１２−７２１３３号公報

しかしながらこれら特許文献において提案されている徐放性錠剤は口腔内崩壊錠剤ではない。水なしで容易に服用できる口腔内崩壊錠が高齢者、小児などの嚥下力の弱い患者にとっては望ましいことは勿論であるが、１日１回の服用ですむ、徐放性の塩酸アンブロキソールの口腔内崩壊錠はこれまで知られていない。

薬物を含む顆粒や錠剤を徐放性とするための手段の一つとして、水不溶性の高分子を主体とする放出制御膜で被覆する方法がある。この場合膜外部から浸透した消化液が内部の薬物を溶解し、溶解した薬物が膜の実質または細孔を通って拡散して放出される。このタイプの製剤からの薬物放出速度は、放出制御膜の膜厚や、細孔の大きさや単位面積あたりの細孔の数を制御することによって制御することができる。

放出制御膜を被覆した薬物含有微粒子を含む口腔内崩壊錠にとって重要なことは、薬物含有微粒子の寸法である。服用した時この錠剤は口腔内で薬物含有微粒子に崩壊するので、その寸法は口腔内でザラツキ感が少なく、水なしで嚥下できる平均粒子径３００μｍ以下であることを要する。

また、口腔内崩壊錠に製するためには、薬物含有微粒子に少なくとも崩壊剤、賦形剤および滑沢剤を混合して圧縮成形することを要する。この場合薬物含有微粒子の全体積に対して一定割合の崩壊剤および賦形剤を必要とするので、錠剤全体の小型化のためにも平均粒子径の小さい薬物含有微粒子が必要である。

しかるに、放出制御膜を被覆した制御放出微粒子を含有する口腔内崩壊型の錠剤を製する場合、口腔内で崩壊しても違和感のない微粒子であり、かつ、錠剤強度を市場性を担保できる堅牢なものとするためには、最大粒子径が４００μｍ程度になるよう製造することが好ましく、粒子の大きさのバラツキを考慮して、平均粒子径で言えば、好ましくは３００μｍ以下、最も好ましくは２７０μｍ以下の微粒子に製することが必須であるが、そのような制御放出微粒子を製することは容易ではない。本邦においても当該微粒子を製し錠剤化する研究がなされてはいるが、これまでに商品化されたものは、有効成分含量が０．２ｍｇという低含量の塩酸タムスロシン徐放性口腔内崩壊錠のみであり、有効成分の高含量製剤において、期待される溶出性を有した制御放出微粒子を造り製剤化した例はない。

ましてや、そのような放出制御膜で被覆した微小球粒子において、一定の血中濃度を長時間に亘って維持させるために、薬物を０次に近い形で徐放出をさせる製剤化技術は未だ確立されていない。

平均粒子径が４００μｍ〜１０００μｍの塩酸アンブロキソールを含有する徐放性顆粒を充填した市販のハードカプセル剤の溶出規格は、日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法：５０回転、試験液：水）で測定するとき、試験開始後、１．５時間、２時間及び５時間の溶出率が３５±１５％、４５±１５％及び８０％以上であり、その溶出を０次に近いシグモイド型の放出形式で達成した製剤であるため、本剤を改良するに際しては、平均粒子径が３００μｍ以下の微粒子であって、薬物をシグモイド型の徐放出をさせる制御放出微粒子の開発が必須であり、これを配合して錠剤に製し、その溶出規格に合致する口腔内崩壊錠に製する方法を見いだすことが重要課題である。

さらには、当該制御放出微粒子を含有させて口腔内崩壊錠に製するためには、剤形が異なるため、塩酸アンブロキソールを含有する徐放性ハードカプセル剤のジェネリック医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインに準じ、パドル法５０回転で溶出試験を実施し、日本薬局方外医薬品規格第三部及び実製剤の測定値などを参考にしてハードカプセル剤によって得られる値、すなわち、（ａ）ｐＨ１．２における試験開始後２時間の塩酸アンブロキソールの溶出率が３０±１５％であり、（ｂ）ｐＨ５．０における試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率がそれぞれ３０±１５％、４５±１５％及び８８±１５％であり、（ｃ）ｐＨ７．５における試験開始後２時間、４時間及び１０時間の溶出率が２８±１５％、５６±１５％及び８０±１５％であり、（ｄ）水における試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率が３５±１５％、４５±１５％及び８０±１５％という数値に、シグモイド型溶出で合致させることが肝要である。そのためには、シグモイド型の徐放出をさせる制御放出微粒子を製し、該微粒子を配合した口腔内崩壊錠となすことも重要な要件であることがわかった。

以上述べたとおり、高齢者、小児など嚥下力の弱い患者も服用しやすい、容易に水に分散して径管投与が可能、１日の服用回数が減り患者のコンプライアンスが向上するなどの大きなメリットを有する、塩酸アンブロキソールを含有する制御放出微粒子を利用した０次溶出する口腔内崩壊型の徐放錠の開発が要望される。

放出制御膜で被覆した微小球粒子を用いた製剤を投与し、投与直後から製剤中の薬物を０次放出させるためには、シグモイド型の薬物放出特性を有する放出制御膜で被覆した微小球粒子を製し、最初の薬物放出のラグタイム分を、薬物放出の速い別の粒子などを混ぜて補足し、製剤全体からの薬物の放出を０次に近いシグモイド型の溶出にする必要がある。これを達成するためには、ｐＨ非依存性の液透過性を有する放出制御フィルム基剤を用いて、長時間に亘って目的とするシグモイド型の徐放出溶出特性を実現する制御放出微粒子を製する方法を開発することを要する。

本発明は、上で述べた平均粒子径が比較的小さい放出制御膜を被覆した塩酸アンブロキソール含有微粒子を含み、１回の投与で長時間シグモイド型の薬物放出を続ける塩酸アンブロキソールの徐放性口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。

本発明によれば、上記課題には、
各自塩酸アンブロキソールを含む制御放出微粒子および速放性微粒子の混合物へ、少なくとも崩壊剤および滑沢剤を加えて圧縮成形してなる口腔内崩壊錠であって、
前記制御放出微粒子は、
（１）塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含有するコア粒子、
（２）該コア粒子を被覆する、水不溶性高分子と水溶液高分子のブレンドよりなる放出制御層、
（３）該放出制御層を被覆する、水溶性ロウ状高分子を含んでいるプロテクト層、および
（４）該プロテクト層の外側の、水不溶性高分子および／または水に溶解も膨潤もしない粉末を含む粘着防止層からなり、
前記速放性微粒子は、塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含有するコア粒子に、少なくとも塩酸アンブロキソールの一部が胃内で放出されるように水不溶性高分子単独またはその水溶性高分子とのブレンドで被覆されており、
前記制御放出微粒子および速放性微粒子は３００μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠
を提供することによって解決される。

結合剤が異なる４種類の塩酸アンブロキソール含有コア粒子の溶出パターンを示す。 異なる組成を有する放出制御層を有する徐放性コーティング微粒子の溶出パターンを示す。 エチルセルロースの粘度規格の相違による徐放性コーティング微粒の溶出パターンへの影響を示す。 実施例６のオーバーコーティング微粒子と、それから製した実施例８の錠剤の溶出パターンを示す。 実施例７のオーバーコーティング微粒子と、それから製した実施例９の錠剤の溶出パターンを示す。 オーバーコーティング前の実施例６の徐放性コーティング微粒子と、それから製した比較例３の錠剤の溶出パターンを示す。 結合剤が異なる４種類のコア粒子から出発した実施例１１の口腔内崩壊錠の水中における溶出パターンを示す。 結合剤が異なる４種類のコア粒子から出発した実施例１１の口腔内崩壊錠の水中における溶出パターンを示す。 結合剤が異なる４種類のコア粒子から出発した実施例１１の口腔内崩壊錠の水中における溶出パターンを示す。 結合剤が異なる４種類のコア粒子から出発した実施例１１の口腔内崩壊錠の水中における溶出パターンを示す。 実施例１２の口腔内崩壊錠の異なるｐＨ値における放出パターンを示す。 実施例１２の口腔内崩壊錠の異なるｐＨ値における放出パターンを示す。 実施例１２の口腔内崩壊錠の異なるｐＨ値における放出パターンを示す。 実施例１２の口腔内崩壊錠の異なるｐＨ値における放出パターンを示す。

以下、塩酸アンブロキソールを含有するシグモイド型徐放出という特性を有する制御放出微粒子およびその製造法について説明する。

薬物を含有するコアの製造方法はいろいろ考えられるが、例えば核となる粒子を流動層コーティング装置、転動流動コーティングなどの既知のコーティング装置に仕込み、核の外層に、薬物と結合剤などを水または有機溶剤などに溶解乃至懸濁した溶液を噴霧するなどの方法により、薬物をレイヤリングしてコア粒子を製することができる。コア粒子の製造に用いる核としては、できあがりの制御放出微粒子の平均粒子径が３００μｍ以下の粒子であることが必要であるため、平均粒子径が２００μｍ以下であることが必須で、一般の結晶性賦形剤、具体的には結晶乳糖、グラニュー糖、コーンスターチ、結晶セルロース、Ｄ−マンニトールなどを用いることができるが、製造の操作性の簡便さを考慮すれば、微結晶セルロース粒、Ｄ−マンニトール粒、乳糖粒などを用いることが好ましい。

撹拌造粒法、転動流動造粒法などにより、薬物と結合剤、乳糖、結晶セルロースなどからなる核を直接調整することもでき、この方法を利用して製したものをコア粒子をとして使用することも可能である。これら制御放出微粒子用のコア粒子の調製に使用する溶媒は、水または有機溶媒である。有機溶剤としては通常製剤化法に用いるものであればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレンなどであり、これらの有機溶媒と水は適宜組み合わせて用いることができる。

コア粒子の製造に用いる結合剤の種類は問わないが、水、アルコール、含水アルコールに可溶な天然、半合成または合成高分子が好ましく、具体的にはポビドン、コポリドン、ヒプロメロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。

結合剤の量は、塩酸アンブロキソールに製剤に求められる各種溶出試験液への溶出特性を満たす量であり、塩酸アンブロキソール１重量部に対し、０．１〜１重量部、好ましくは０．１〜０．５重量部、最も好ましくは０．２〜０．４重量部である。

核にレイヤリング液を噴霧して得た薬物レイヤリング微粒子には、ヒプロメロースのような結合剤の水溶液を薄く噴霧コーティングし、薬物レイヤリング微粒子の表面を滑らかにし、かつロット間の溶出性のバラツキをなくすのが好ましい。この際コーティング液へスクラロースのような甘味剤を加え、薬物の苦味を緩和することができる。この操作はコア粒子の製造工程の一部であるが、シールコーティングと呼ぶ。

放出制御膜を利用した制御放出微粒子の製造に用いる放出制御膜基剤としては、水および消化液に溶解しないことが望まれ、かつフィルムコーティング剤として使用できることが条件となる。この条件に合致するものとしては、粘度規格４ｃｐｓ、７ｃｐｓ、１０ｃｐｓ、２０ｃｐｓおよび４５ｃｐｓのエチルセルロースの粉末、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体の粉末、並びにエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、およびアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体をラテックスの形で含有する水分散液などがある。

そこで、これらの基剤を用い、平均粒子径が３００μｍ以下の微粒子であって、その粒子からの溶出特性がシグモイド型を示す放出制御膜を被覆した制御放出微粒子の製法に関して、結晶セルロースなどで製された平均粒子径１００μｍ程度の核粒子に、薬物と結合剤などをレイアリングして製したコア粒子を用い、放出制御膜に関する検討を行った。

その結果、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体に関しては、化合物が持つアミノ基のために、溶出試験液のｐＨの違いによって膜を通過する液速に違いがあること、すなわち、ｐＨ非依存性ではないことがわかり、塩酸アンブロキソールの徐放性製剤用の放出制御膜基剤には適していないことがわかった。またアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体をラテックスの形で含有する水分散液に関しては、フイルムの粘着性が強く微粒子コーティングには不向きと判断された。

エチルセルロースに関しては、ヒドロキシプロピルセルロース類を同時に配合して使用することによって、いろいろな用法により、目的とする放出制御膜を取得できる可能性を見いだしたが、その中でも、粘度規格６〜２２．０ｃｐｓのエチルセルロースおよび粘度規格３．６〜７．０ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを配合してなる放出制御膜として第一層を被覆する方法が、製造操作性および膜特性の観点から最善であった。すなわち、当該放出制御膜基剤を有機溶媒または含水有機溶媒に溶解乃至懸濁した溶液を用い、噴霧コーティングを施すことによって、平均粒子径が３００μｍ以下の制御放出微粒子であり、溶出制御膜の厚みが２０μｍ程度であって、かつ、目的とするシグモイド型の溶出挙動を示す制御放出微粒子を得ることができることを見いだした。

エチルセルロースとヒプロメロースの配合比は、微粒子からの薬物の徐放出時間とシグモイド型の溶出特性の２点を勘案するとき、８：２〜６：４の配合比が好ましい。ここでいう粘度規格とは、エチルセルロースにおいてはトルエン８０％・エタノール２０％の混液に５％濃度に溶解した溶液の２５℃における粘度のことを意味し、ヒプロメロースにおいては水に２％の濃度に溶解した溶液の２０℃における粘度を意味する。

勿論のことではあるが、放出制御膜を被覆する際、成膜性や作業性の向上を目的として、可塑剤や静電気除去剤などを添加することができる。可塑剤としては、マクロゴール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられ、静電気除去剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ケイ酸カルシウムなどを挙げることができる。

その成果として、結合剤としてビニルピロリドンの単独重合体または共重合体などを用い、塩酸アンブロキソールを含有する平均粒子径が２００〜２５０μｍのコア粒子を製し、その外層に粘度規格６〜２２．０ｃｐｓのエチルセルロースおよび粘度規格３．６〜７．０ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを配合してなる放出制御膜基剤を含有する被覆膜基剤を有機溶媒または含水有機溶媒に溶解乃至懸濁した溶解を用い、噴霧コーティングを施すことによって、溶出制御膜の厚みが２０μｍ以下であり、平均粒子径が３００μｍ以下の制御放出微粒子であって、シグモイド型の溶出挙動を示す制御放出微粒子を得ることができ、その微粒子を、製剤中に配合される当該微粒子の量が、当該微粒子中の塩酸アンブロキソールの含有量として計算するとき、製剤中に含有される全塩酸アンブロキソール含有量に対して、７０％以上に相当する量を配合して口腔内崩壊錠などに製剤化したものは、塩酸アンブロキソールの溶出試験を日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法；５０ｒｐｍ）で溶出試験を行うとき、（ａ）ｐＨ１．２における試験開始後２時間の塩酸アンブロキソールの溶出率が３０±１５％であり、（ｂ）ｐＨ５．０における試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率がそれぞれ３０±１５％、４５±１５％及び８８±１５％であり、（ｃ）ｐＨ７．５における試験開始後２時間、４時間及び１０時間の溶出率が２８±１５％、５６±１５％及び８０±１５％であり、（ｄ）水における試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率が３５±１５％、４５±１５％及び８０±１５％という厳しい溶出規格を、０次近似のシグモイド型の溶出で実現させることができた。

コアへの放出制御膜の被覆は、粘度規格６〜２２．０ｃｐｓのエチルセルロースおよび粘度規格３．６〜７．０ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを配合してなる放出制御膜基剤を含有する被覆膜基剤を有機溶媒または含水有機溶媒に溶解乃至懸濁した溶解を用い、流動層コーティング装置、転動流動コーティングなどの装置によって噴霧コーティングを施すことによってなされる。放出制御膜を被覆した微粒子の平均粒子径は３００μｍ以下であることが必須であり、被腹膜の厚みを２０μｍ以下に抑えるためには、被覆する放出制御膜剤の量は、コア重量の６０％以下であることが好ましい。

コア粒子の製造並びに放出制御膜の被覆は、公知の装置によって製造され、目的とする溶出制御が達成されるものであればその製造方法は特に制限されず、適宜その製法を選択することができる。

放出制御膜で溶出を制御した平均粒子径３００μｍ以下の微粒子については、この粒子をその他の製剤化用添加剤とそのまま混合して加圧圧縮し錠剤化する場合、放出制御膜に加圧による亀裂が生じ、微粒子からの薬剤の放出が速くなることが確認された。そのため、放出制御膜の加圧変性を防止する方法について検討を重ね、放出制御膜の外層に、融点が１５℃以上の水溶性ロウ状高分子を５０％以上含有する被覆材料を溶剤に溶解乃至懸濁した溶液を用い、噴霧コーティングすることによって得られるプロテクト層として第二層を被覆した微粒子は、加圧圧縮による放出制御膜の亀裂発生を防ぎ、微粒子からの薬物の放出速度変化がないことがわかった。

融点が１５℃以上の水溶性ロウ状高分子としては、例えば、アルキレンオキサイドの重合体または共重合体、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール共重合体、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのグラフト共重合体などがある。これらの水溶性ロウ状物質は、それのみでは付着力が弱く微粒子表面に被覆されにくいため、水溶性、水不溶性、腸溶性、胃溶性または徐放性のコーティング基剤や結合剤などを付着性補助剤として同時に配合してコーティングすることが好ましい。

このようにして製した制御放出微粒子を配合して口腔内崩壊錠に成型する場合、加圧圧縮による放出制御膜の変性を防止する目的で被覆した水溶性脂ロウ状高分子は、水中で粘性を有するため、そのままの状態で配合して製した錠剤は、口腔内で約３０秒以内の短時間で崩壊させることが困難で、口腔内崩壊錠に製することができないことがわかった。そのため、鋭意研究を実施し、水溶性ロウ状高分子の崩壊阻害作用を防止する目的で、微粒子表面濡れ改善のための第三層として、水不溶性高分子および／または水不溶性かつ水非膨潤性粉末からなる層を被覆することによって、錠剤の崩壊遅延を防止できることを見いだした。

水不溶性高分子および／または水不溶性かつ水非膨潤性粉末としては、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体をラテックスの形で含有する水分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートジエチルアミノアセタール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、タルク、ステアリン酸マグネシウム、合成ハイドロタルサイトなどがある。

このように制した制御放出微粒子は、速放性微粒子と混合し、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤および必要に応じて他の慣用の添加剤を加えて圧縮成形し、口腔内崩壊錠を製造することができる。

速放性微粒子は、制御放出微粒子製造の場合と同じ操作で、核にレイヤリング液を噴霧して得た薬物レイヤリング微粒子にシールコーティングした後、徐放性放出制御膜で被覆する代わりに薬物の少なくとも一部が胃内で放出されるように胃溶性高分子または水不溶性高分子単独もしくは水溶性高分子とのブレンドで被覆することによって製造することができる。この目的で使用する胃溶性高分子は良く知られているが、錠剤全体の薬物の放出をｐＨ非依存型とするために水不溶性高分子単独またはその水溶性高分子とのブレンドで被覆するのが好ましい。水不溶性高分子としてエチルセルロースを、水溶性高分子としてヒプロメロースを使用するのが好ましく、この場合、制御放出微粒子の徐放性放出制御膜よりも膜厚を薄くすることによって速放性微粒子とすることができる。速放性微粒子も口腔内では溶けないので、ザラツキ感をなくすため平均粒子径を３００μｍとするのが好ましい。

速放性微粒子の役割は、徐放性の放出制御微粒子からの初期薬物放出のラグライム分を補足し、製剤全体からの薬物の放出を０次に近づけることにあるので、製剤全体の塩酸アンブロキソール含量の５ないし３０％が速放性微粒子から放出されるように配合すればよい。

本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内において２分以下、好ましくは１分以内に崩壊する必要がある。このため制御放出微粒子と速放性微粒子に、少なくとも賦形剤、崩壊剤、滑沢剤を添加し、圧縮成形される。

制御放出微粒子の錠剤中の配合量は、錠剤重量に対して１０〜７０重量％が好ましく、更に好ましくは１０〜５０重量％である。制御放出微粒子の配合量が７０重量％より多い場合、錠剤特に口腔内崩壊錠としての錠剤強度や溶解特性が達成されないことが懸念される。

本発明による製剤は、通常において錠剤の製造に用いられる一般的な添加剤を配合することによって製造することができる。

賦形剤としては、マンニトール、エリスリトール、乳糖などの糖又は糖アルコール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなどを用いることができ、崩壊剤としては、通常用いられる、例えばカルメロース、クロスポビドン、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを用いる。

なお、口腔内崩壊錠の場合は、その硬度、崩壊性、含量均一性などへの特別な配慮が必要で、制御放出微粒子をそのまま糖又は糖アルコール類や崩壊剤とともに混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法、あるいは、制御放出微粒子を糖又は糖アルコール類や崩壊剤などと混合し結合剤溶液で造粒して製した粒子に、適切なその他の錠剤用添加剤を混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法など、いろいろな工夫が考えられることはいうまでもない。また、口腔内崩壊錠の場合、甘味剤、矯味剤などを配合することができる。

本発明により、塩酸アンブロキソールを含有する、溶出制御膜の厚みが２０μｍ以下であり、平均粒子径が３００μｍ以下の制御放出微粒子であって、放出制御膜自体はｐＨ非依存型であり、日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法：５０ｒｐｍ）で試験するとき、微粒子からの薬物の溶出がシグモイド型の溶出挙動を示す制御放出微粒子および当該微粒子を含有するシグモイド型の０次溶出挙動を示す製剤を製造することが可能となった。

以下に限定を意図しない実施例によって、本発明を例証する。

実施例１
（１）薬物レイヤリング微粒子の製造
アンブロキソール塩酸塩５１１．４ｇ、結合剤１２５ｇ、を精製水４３８１．３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液を調製する。結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィアＣＰ１０２、旭化成ケミカルズ製）５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いてレイヤリング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、薬物レイヤリング微粒子を得る。なお、配合した結合剤の種類は表１に示す。

（２）シールコーティング微粒子の製造
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２７．３ｇ及びスクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エスエフアイ社製）６．８ｇを精製水６４７．９ｇに加え撹拌溶解させシールコーティング液を調製する。工程（１）で調製した薬物レイヤリング微粒子１１３６．４ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、シールコーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、シールコーティング微粒子を得る。

（３）徐放性コーティング微粒子の製造
エチルセルロース(商品名：エトセル２０、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ)９２．３ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）２８．９ｇ、クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事社製）１１．５ｇ及び含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス＃６７、塩野義製薬製）１７．３ｇに８０％エタノール溶液２１００ｇを加え撹拌分散させ徐放コーティング液を調製する。工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、徐放コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。

試験例１
実施例１で得られた徐放性コーティング微粒子を主薬４５ｍｇを含有する量秤量し、日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験をおこなった。溶出条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には水を用い、その結果を図１に示した。
実施例１で得た徐放性コーティング微粒子は、図１に示すようにいずれの結合剤においてもシグモイド型の溶出特性を示す結果となった。

実施例２
（１）薬物レイヤリング微粒子の製造
アンブロキソール塩酸塩２５５．７ｇ、ポビドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ社製）６２．５ｇ、ポビドン（商品名：プラスドンＫ−９０、ＩＳＰ社製）１７ｇを精製水２１５９．２ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液１を調製する。アンブロキソール塩酸塩２５５．７ｇ、ポビドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ社製）６２．５ｇを精製水２１５９．２ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液２を調製する。結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィアＣＰ１０２、旭化成ケミカルズ製）５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いてレイヤリング液１を噴霧し、引続きレイヤリング液２を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、薬物レイヤリング微粒子を得る。

（２）シールコーティング微粒子の製造
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２７．３ｇ及びスクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エスエフアイ社製）６．８ｇを精製水６４７．９ｇに加え撹拌溶解させシールコーティング液を調製する。工程（１）で調製した薬物レイヤリング微粒子１１５３．４ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、シールコーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、シールコーティング微粒子を得る。

（３）徐放性コーティング微粒子の製造
エチルセルロース（商品名：エトセル７、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）２０８．７ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）６５．２ｇ及び含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス♯６７、塩野義製薬社製）２６．１ｇに８０％エタノール溶液２７００ｇを加え撹拌分散させ、徐放コーティング液を調製する。工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１)を用いて、徐放コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。

実施例３
エチルセルロース(商品名：エトセル７、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）２０８．７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）６５．２ｇ及び含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス♯６７、塩野義製薬社製）２６．１ｇに９０％エタノール溶液２７００ｇを加え撹拌分散させ、徐放コーティング液を調製する。実施例２の工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、徐放コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。

比較例１
エチルセルロース水分散液（商品名：アクアコートＥＣＤ、ＦＭＣ社製）４１０．２ｇ及びクエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事社製）３０．８ｇ及びＤ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）４６．２ｇに精製水５１２ｇを加え撹拌分散させ、徐放コーティング液を調製する。実施例１の工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、徐放コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。

試験例２
実施例２、実施例３及び比較例１で得られた徐放性コーティング微粒子を主薬が４５ｍｇ含有する量秤量し、日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験をおこなった。溶出条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には水を用い、その結果を図２に示した。
実施例２及び３で得た徐放性コーティング微粒子は、図２に示すようにシグモイド型の溶出特性を示す結果となった。

実施例４
エチルセルロース(商品名：エトセル１０、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製)１８４．６ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）５７．７ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス♯６７、塩野義製薬社製）２３．１ｇ及びクエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事社製）３４．６ｇに８０％エタノール溶液２７００ｇを加え撹拌分散させ、徐放コーティング液を調製する。実施例２の工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、徐放コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。

実施例５
エチルセルロース（商品名：エトセル２０、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）９２．３ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）２８．８ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス♯６７、塩野義製薬）１１．５ｇ及びクエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事）１７．３ｇに８０％エタノール１３５０ｇを加え撹拌分散させ、徐放コーティング液を調製する。実施例２の工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、徐放コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。

比較例２
エチルセルロース（商品名：エトセル４５、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）９２．３ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）２８．８ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス♯６７、塩野義製薬）１１．５ｇ及びクエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事）１７．３ｇに８０％エタノール１３５０ｇを加え撹拌分散させ、徐放コーティング液を調製する。実施例２の工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。

試験例３
実施例２、４、５及び比較例２で得られた徐放性コーティング微粒子につき主薬が４５ｍｇ含有する量を秤量し、日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験をおこなった。溶出条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には水を用い、その結果を図３に示した。
実施例２、４及び５で得た徐放性コーティング微粒子は、図３に示すようにシグモイド型の溶出特性を示す結果となった。

実施例６
（１）薬物レイヤリング微粒子の製造
アンブロキソール塩酸塩２５５．７ｇ、ポビドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ社製）６２．５ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ社製）６２．５ｇを精製水２１５９．３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液１を調製する。アンブロキソール塩酸塩２５５．７ｇ、ポビドン（商品名：コリドン、ＢＡＳＦ社製）６２．５ｇを精製水２１５９．３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液２を調製する。結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィアＣＰ１０２、旭化成ケミカルズ製）５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いてレイヤリング溶液１を噴霧し、引続きレイヤリング溶液２を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、薬物レイヤリング微粒子を得る。

（２）シールコート微粒子の製造
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２８．８７ｇ及びスクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エスエフアイ社製）７．１６ｇを精製水６８４．５ｇに加え撹拌分散させシールコーティング液を調製する。実施例６の工程（１）で調製した薬物レイヤリング微粒子１１９０ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、シールコーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、シールコート微粒子を得る。

（３）徐放性コーティング微粒子の製造
エチルセルロース(商品名：エトセル７、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製)３４．７８ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１０．８６ｇ及び含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス＃６７、塩野義製薬社製）４．３２ｇに８０％エタノール５７３ｇを加え撹拌分散させ徐放コーティング液１を調製する。エチルセルロース（商品名：エトセル１０、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）７６．９１ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）２４．０６ｇ、クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事社製）１４．４４ｇ及び含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス＃６７、塩野義製薬製）９．６１ｇに８０％エタノール１４３６ｇを加え撹拌分散させ徐放コーティング液２を調製する。工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、徐放コーティング液１を噴霧し、引続き徐放コーティング溶液２を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。

（４）オーバーコーティング微粒子の製造
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１１．１ｇ及びマクロゴール（商品名：マクロゴール６０００、日本油脂社製）３８．９ｇを精製水４５０ｇに加え溶解し、オーバーコーティング液１を調製する。工程（３）で調製した徐放性コーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、オーバーコーティング液１を噴霧し、噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、オーバーコーティング微粒子を得る。

実施例７
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１１．１ｇ及びポリエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（商品名：Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８、ＢＡＳＦ社製）３８．９ｇを精製水４５０ｇに加え溶解し、オーバーコーティング液１を調整する。実施例６の工程（３）で調製した徐放性コーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、オーバーコーティング液１を噴霧し、噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、オーバーコーティング微粒子を得る。

実施例８
実施例６で得られたオーバーコーティング微粒子１６１．４ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケトジャパン社製）２９８．１４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加え混合し、１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。

実施例９
実施例７で得られたオーバーコーティング微粒子１６１．４ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）２９８．１４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加え混合し、１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。

比較例３
実施例６で得られた徐放性コーティング微粒子１４６．７ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）３１２．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加え混合し１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。

試験例４
実施例８、比較例３及び実施例９で得られた錠剤と実施例６で得られたオーバーコーティング微粒子及び徐放性コーティング微粒子、実施例７で得られたオーバーコーティング微粒子を主薬が４５ｍｇ含有する量を秤量し、日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験をおこなった。溶出条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には水を用い、その結果を図５に示した。

実施例６で得られた徐放性コーティング微粒子は比較例３で加圧圧縮し錠剤に製した場合、溶出曲線が速くなった。それに対して実施例６及び７で得られたオーバーコーティング微粒子は実施例８及び９で加圧圧縮して製した錠剤と同一の溶出を示した。

実施例１０
（１）制御放出性微粒子の製造
エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ社製）３５ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学社製）１５ｇを８０％エタノール９５０ｇに加え攪拌溶解させオーバーコーティング液２を調製する。実施例６で調製したオーバーコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機(パウレック社製：ＭＰ−０１)を用いて、オーバーコーティング液２を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、制御放出性微粒子を得る。

（２）錠剤の製法
工程（１）で得られた制御放出性微粒子１７７．５ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）２１３ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ社製）４６．０ｇ、カルメロース（商品名：ＮＳ−３００五徳薬品社製）１３．８０ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ社製）６．９ｇ、アセスルファムカリウム（商品名サネット、協和キリンフーズ社製）２．３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加えて１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。

比較例４
実施例６で得られたオーバーコーティング微粒子１６１．４ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）２２９．１４ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ社製）４６．０ｇ、カルメロース（商品名：ＮＳ−３００五徳薬品社製）１３，８０ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ社製）６．９ｇ、アセスルファムカリウム（商品名サネット、協和キリンフーズ社製）２．３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加えて１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。

試験例５
得られた錠剤を、男性５名に投与し、崩壊時間と口当たりの良さを評価した。
結果を表２に示す。

表２から水不溶性コーティング剤及び水溶性コーティング剤を第３層にコーティングした制御放出性微粒子を用いて製造した錠剤で、微粒子表面の塗れ性が改善され、口腔内崩壊時間の短縮及び口当たりが改善されたことが示された。

実施例１１
（１）速放性微粒子の製造
エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ社製）６３．１ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学社製）２７．０ｇを８０％エタノール１０３６ｇに加え攪拌溶解する。実施例１で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、速放性微粒子を得る。

（２）制御放出微粒子
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１１．１ｇ及びマクロゴール（商品名：マクロゴール６０００、日本油脂社製）３８．９ｇを精製水４５０ｇに加え溶解し、オーバーコーティング液１を調製する。また、エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ社製）３８．５ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ，信越化学社製）１６．５ｇを８０％エタノール６３２．５ｇに加え攪拌溶解させオーバーコーティング液２を調製する。実施例１で調製した徐放性コーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機(パウレック社製：ＭＰ−０１)を用いて、オーバーコーティング液１を噴霧し、引続きオーバーコーティング液２噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、制御放出性微粒子を得る。

（３）口腔内崩壊錠の製造
実施例１１で得られた速放性微粒子２０．２５ｇ、実施例１１で得られた制御放出性微粒子０１３．８５ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）２６６．４４ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ社製）４６．０ｇ、カルメロース（商品名：ＮＳ−３００五徳薬品社製）１３．８０ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ社製）６．９ｇ、アセスルファムカリウム（商品名：サネット、協和キリンフーズ社製）２．３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加えて１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。

試験例６
実施例１１で得られた錠剤を日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験をおこなった。溶出条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には水を用い、その結果を図５に示した。
実施例１１で得られた錠剤は、試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率が３５±１５％、４５±１５％及び８０％以上の範囲に適合する溶出特性を示す結果となった。

実施例１２
（１）薬物レイヤリング微粒子の製造
アンブロキソール塩酸塩２３２ｇ、ポビドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ社製）５６．８ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ社製）５６．８ｇを精製水１９６３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液１を調製する。アンブロキソール塩酸塩２３２ｇ、ポビドン（商品名：コリドン、ＢＡＳＦ社製）５６．８ｇを精製水１９６３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液２を調製する。結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィアＣＰ１０２、旭化成ケミカルズ製）５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いてレイヤリング液１を噴霧し、引続きレイヤリング液２を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、薬物レイヤリング微粒子を得る。

（２）シールコート微粒子の製造
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２３．８ｇ及びスクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エスエフアイ社製）１０．２ｇを精製水６４７ｇに加え撹拌分散させシールコーティング液を調製する。工程（１）で調製した薬物レイヤリング微粒子１１３５ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、シールコーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、シールコート微粒子を得る。

（３）制御放出微粒子
（ｉ）徐放性コーティング微粒子の製造
エチルセルロース（商品名：エトセル１０、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）１８３ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）５７．１ｇに８０％エタノール２７６０ｇを加え撹拌分散する。工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。

（ｉｉ）オーバーコーティング微粒子の製造
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１５．２ｇ及びマクロゴール（商品名：マクロゴール６０００、日本油脂社製）６０．８ｇを精製水６００．４ｇに加え溶解し、オーバーコーティング液１を調製する。また、エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ社製）４０．８ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学社製）１７．５ｇを８０％エタノールに加え攪拌溶解させオーバーコーティング液２を調製する。工程（３）−（ｉ）で調製した徐放性コーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、オーバーコーティング液１を噴霧し、引続きオーバーコーティング液２を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、制御放出性微粒子を得る。

（４）速放性微粒子の製造
エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ社製）６３．１ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学社製）２７．０ｇを８０％エタノール１０３６ｇに加え攪拌溶解する。工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、速放性微粒子を得る。

（５）口腔内崩壊錠の製造
工程（４）で得られた速放性微粒子２２．２７ｇ、工程（３）で得られた制御放出性微粒子１７７．１１ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）１９１．１６ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ社製）４６．０ｇ、カルメロース（商品名：ＮＳ−３００五徳薬品社製）１３，８０ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ社製）６．９ｇ、アセスルファムカリウム（商品名：サネット、協和キリンフーズ社製）２．３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加えて１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。

試験例５
実施例１２で得られた錠剤を日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験をおこなった。溶出条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液にはｐＨ１．２、ｐＨ５．０、ｐＨ７．５および水を用い、その結果を図６及び表３に示した。

実施例１２で得た徐放性微粒子を含有する錠剤は、ｐＨ１．２における試験開始後２時間のアンブロキソール塩酸塩の溶出率が３０±１５％、ｐＨ５．０における試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率がそれぞれ３０±１５％、４５±１５％及び８８±１５％であり、ｐＨ７．５における試験開始後２時間、４時間及び１０時間の溶出率が２８±１５％、５０±１５％及び８０±１５％であり、水における試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率が３５±１５％、４５±１５％及び８０±１５％の範囲に適合する溶出特性を示す結果となった。

Claims (10)

1. 各自塩酸アンブロキソールを含む制御放出微粒子および速放性微粒子の混合物へ、少なくとも崩壊剤および滑沢剤を加えて圧縮成形してなる口腔内崩壊錠であって、
   前記制御放出微粒子は、
   （１）塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含有するコア粒子、
   （２）該コア粒子を被覆する、水不溶性高分子と水溶液高分子のブレンドよりなる放出制御層、
   （３）該放出制御層を被覆する、水溶性ロウ状高分子を含んでいるプロテクト層、および
   （４）該プロテクト層の外側の、水不溶性高分子および／または水に溶解も膨潤もしない粉末を含む粘着防止層からなり、
   前記速放性微粒子は、塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含有するコア粒子に、少なくとも塩酸アンブロキソールの一部が胃内で放出されるように水不溶性高分子単独またはその水溶性高分子とのブレンドで被覆されており、
   前記制御放出微粒子および速放性微粒子は３００μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠。
2. 日本薬局法記載の溶出試験法（パドル法：５０ｒｐｍ、溶出試験液：水）で測定するとき、試験開始後１．５時間、２時間および５時間の塩酸アンブロキソール溶出率が、それぞれ３５±１５％、４５±１５％および８０±１５％である請求項１の口腔内崩壊錠。
3. 日本薬局法記載の溶出試験法（パドル法：５０ｒｐｍ）で測定するとき、塩酸アンブロキソールの溶出率が、
   （ａ）ｐＨ１．２において試験開始後２時間のとき、３０±１５％であり、
   （ｂ）ｐＨ５．０において試験開始後１．５時間、２時間および５時間のとき、それぞれ３０±１５％、４５±１５％および８８±１５％であり、
   （ｃ）ｐＨ７．５において試験開始後２時間、４時間および１０時間のとき、それぞれ２８±１５％、５０±１５％および８０±１５％である請求項２の口腔内崩壊錠。
4. 錠剤中の制御放出微粒子の配合量が錠剤重量の１０〜７０％である請求項１ないし３のいずれかの口腔内崩壊錠。
5. 錠剤中に配合される制御放出微粒子に含まれる塩酸アンブロキソールの量が、錠剤全体の塩酸アンブロキソールの含有量の７０％以上９５％以下であり、残りは速放性微粒子に含まれている請求項１ないし４のいずれかの口腔内崩壊錠。
6. 水不溶性高分子がエチルセルロースであり、水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースまたはヒプロメロースである請求項１ないし３のいずれかの口腔内崩壊錠。
7. 放出制御層に含まれる水不溶性高分子の水溶性高分子に対する重量比が６：４ないし９：１である請求項１ないし３のいずれかの口腔内崩壊錠。
8. プロテクト層は、マクロゴールまたはポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重体（ポロキサマー）とヒプロメロースとからなる請求項１ないし３のいずれかの口腔内崩壊錠。
9. 粘着防止層に含まれる水不溶性高分子は、エチルセルロース、胃溶性コーティングまたは腸溶性コーティング剤である請求項１ないし３のいずれかの口腔内崩壊錠。
10. 粘着防止層に含まれる水に溶解も膨潤もしない粉末が、タルク、合成ハイドロタルサイトまたはステアリン酸マグネシウムである請求項１ないし３のいずれかの口腔内崩壊錠。

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