KR20210094477A - 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents

네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210094477A
KR20210094477A KR1020210006712A KR20210006712A KR20210094477A KR 20210094477 A KR20210094477 A KR 20210094477A KR 1020210006712 A KR1020210006712 A KR 1020210006712A KR 20210006712 A KR20210006712 A KR 20210006712A KR 20210094477 A KR20210094477 A KR 20210094477A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pellets
granules
nepopam
pharmaceutical composition
tablet
Prior art date
Application number
KR1020210006712A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102568681B1 (ko
Inventor
마헨드라 비. 차드하리
Original Assignee
아테나 파르마쎄티크 에스에이에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아테나 파르마쎄티크 에스에이에스 filed Critical 아테나 파르마쎄티크 에스에이에스
Publication of KR20210094477A publication Critical patent/KR20210094477A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102568681B1 publication Critical patent/KR102568681B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/5545—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having eight-membered rings not containing additional condensed or non-condensed nitrogen-containing 3-7 membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Abstract

네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법
본 발명은 네포팜(Nefopam) 및 약학적으로 허용되는 불활성 부형제를 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 공정 또는 제조에 관한 것이다. 상기 조성물은 조성물의 중량에 대해 5 내지 10% w/w의 네포팜(Nefopam)을 포함한다.

Description

네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법{AN ORALLY DISINTEGRATING PHARMACUTICAL COMPOSITION COMPRISING NEFOPAM AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 네포팜(Nefopam) 및 약학적으로 허용되는 불활성 부형제를 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 공정 또는 제조에 관한 것이다.
네포팜은 중등도 내지 중증, 급성 또는 만성 통증을 치료하기 위해 주로 사용되는 중추 작용 비마약성 진통제이다. 이는 화학적으로 다음과 같은 화학 구조를 갖는 5-메틸-1-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-2,5-벤즈옥사조신 하이드로클로라이드이다.
Figure pat00001
이는 30mg 강도의 필름 코팅된 정제로 영국에서 상업적으로 구입 가능하다. 수술 후 통증, 치아 통증, 근골격 통증, 급성 외상성 통증 및 암 통증을 포함하는 급성 및 만성 통증의 완화를 위해 승인되었다. 상업적으로 구입 가능한 제품 정제 코어 성분은 다음과 같다: 칼슘 하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트, 미정질 셀룰로오스, 전분, 예비겔화(pregelatinised), 마그네슘 스테아레이트, 하이드로게네이티드 식물성 기름, 실리카, 콜로이드 무수물. 필름 코팅 성분은 하이프로멜로오스(Hypromellose)(E464), 티타늄 디옥사이드(E171), 락토오스 모노하이드레이트, 마크로골(Macrogol) 3000, 트리아세틴(Triacetin)이다.
미국 출원 US 2011-0275626에는, 말초 작용 진경제 및 네포팜으로부터 선택된 염기 형태 및/또는 염 형태로 존재하는 적어도 하나의 활성 성분; 적어도 35°알코올을 적정하는 수성 알코올 용액; 및 임의로, 중추 작용 진통제로부터 선택된 염기 형태 및/또는 염 형태로 존재하는 다른 활성 성분을 포함하며, 활성 성분(들)은 수성 알코올 용액에 안정하고 완전 용해된 상태로 존재하는, 뇌성마비 위기(spastic crisis)를 치료하기 위한 적어도 하나의 활성 성분의 경구 경점막 투여용 제형이 개시되어 있다.
경구 붕해 정제(Orally disintegrating tablets)(ODT)는 통째로 삼키지 않고 구강 내에서 용해/붕해되도록 설계되었다는 점에서 통상적인 정제와 다르다. 따라서, ODT는 어린이, 삼키기 기능이 손상된 성인 및 사람, 그리고 유사한 컨디션을 가진 성인 및 사람에게 동일한 약을 간단하고 효과적인 방식으로 경구 투여할 수 있도록 개발되었다. 어떠한 삼키기 제한으로부터 고통받지 않는 환자라도, 통상적인 정제에 비해 ODT를 복용하는 것이 훨씬 용이하다는 것을 알게될 것이다. 경부 붕해 정제를 사용하는 또 다른 이유는 물 없이 복용할 수 있는 정제의 편리함이다. 투여 용이성 측면에서, ODT는 통상적인 정제에 비해 빠른 붕해 속도를 갖는다.
H Y Guan; Preparation of Nefopam Hydrochloride Orally Disintegrating Tablet, 중국 논문에는 직접 압축에 의한 직교 디자인에 따라 제형화된 정제의 제조가 개시되어 있다. β-시클로덱스트린 봉입 복합체 기술은 네포팜 하이드로클로라이드의 쓴맛을 감추기 위해 평가되었다. 가속 테스트를 통해 안정성이 조사되었다. 정제의 생체 내 거동은 무작위, 교차 및 자가 통제 시험에 의해 시중의 경구 붕해 정제 및 일반 정제의 투여 후 비글 개에서 평가되었다. 제형의 약동학적 파라미터를 비교하고, 상대적인 생체이용률 및 생물학적 등가성을 산출하였다.
급성 통증의 신속한 완화를 제공하기 위해 네포팜 하이드로클로라이드를 포함하는 경구 붕해 정제 조성물이 필요하다. 따라서, 본 발명의 발명자들은 네포팜 및 약학적으로 허용되는 불활성 부형제를 포함하는 경구 붕해 약학 조성물을 개발하였다.
상기 및 다른 목적과 요구를 달성하기 위해, 본 발명은 네포팜 및 약학적으로 허용되는 불활성 부형제를 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법을 제공한다.
일 구현으로, 본 발명은 네포팜 및 약학적으로 허용되는 불활성 부형제를 포함하는 경구 붕해 약학 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 5 내지 10% w/w의 네포팜을 포함한다.
다른 구현으로, 본 발명은
a. 맛이 차폐된(taste masked) 펠릿 또는 과립 형태의 네포팜;
b. 약 1% 내지 약 50% w/w 희석제;
c. 약 5% 내지 약 50% w/w 붕해제;
d. 약 0.05% 내지 약 2% w/w의 유동화제(Glidant); 및
e. 약 0.05% 내지 약 2% w/w의 윤활제를 포함하는 경구 붕해 정제를 제공한다.
여기서 %는 정제의 총 중량에 대한 것이다.
추가 구현으로, 본 발명은
(a) 네포팜의 펠릿 또는 과립을 제조하는 단계;
(b) 펠릿 또는 과립의 맛을 차폐시키는 단계;
(c) 다양한 약학적으로 허용되는 불활성 부형제를 포함하는 블렌드를 제조하는 단계;
(d) 블렌드를 네포팜 펠릿 또는 과립과 혼합하고, 이를 윤활시키는 단계;
(e) 윤활된 블렌드를 압축하여 정제를 형성하는 단계
를 포함하는, 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
예시적인 목적을 위해 본 명세서에 상세히 설명된 예시적인 구현들은 구조 및 디자인에서 많은 변화가 주어진다. 그러나, 본 발명은, 나타내고 기재된 바와 같은, 네포팜 및 약학적으로 허용되는 불활성 부형제를 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 공정 또는 제조에 제한되지 않는다는 것이 강조되어야 한다. 상황이 편의를 제안하거나 제공할 수 있으므로, 다양한 생략 및 균등물의 대체가 고려되지만, 이들은 본 발명의 청구범위의 정신 또는 범위를 벗어나지 않고 적용 또는 구현을 포함하도록 의도된 것으로 이해된다. 또한, 본 명세서에서 사용된 어법 및 용어는 설명을 위한 것이며, 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에서 "포함하는(including 및 comprising)" 또는 "갖는"이라는 용어 및 그 변형의 사용은 이후에 나열된 항목 및 그 균등물 및 추가 항목을 포함하는 것을 의미한다.
또한, 본 명세서에서 용어 "하나(a 및 an)"는 수량의 제한을 의미하는 것이 아니라, 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "약(about)"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 그것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 당업자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, 사용되는 문맥을 고려할 때 "약"은 특정 용어의 최대 ±10%를 의미할 것이다.
본 명세서에서 사용된 "치료(treatment 또는 treating)"는 상호 교환적으로 사용된다. 이들 용어는 이에 한정하는 것은 아니나 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하는 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이점이란 치료할 기저 질환의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 환자가 여전히 기저 질환을 앓고 있을 수 있음에도 불구하고, 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 질환과 관련된 하나 이상의 생리학적 증상을 근절 또는 개선함으로써 치료적 이점이 달성된다. 예방적 이점을 위해, 조성물은 특정 질병이 발병할 위험이 있는 환자에게, 또는 이 질환의 진단이 이루어지지 않았더라도 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다. 치료는 질병의 예방, 즉 질병의 유도 전에 보호 조성물의 투여에 의해 질병의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것; 질병을 억제하는 것, 즉 유도성 이벤트 후에, 하지만 질병의 임상적 출현 또는 재발 전에, 보호 조성물의 투여에 의해 질병의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것; 질병을 저해하는 것, 즉 이들의 초기 출현 후에 보호 조성물의 투여에 의해 임상 증상의 발달을 억제하는 것; 질병의 재발 방지 및/또는 질병 완화, 즉, 초기 출현 후에 보호 조성물의 투여에 의해 임상 증상의 회기를 유발하는 것을 포함한다.
일 구현으로, 본 발명은 네포팜 및 약학적으로 허용되는 불활성 부형제를 포함하는 경구 붕해 약학 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 5 내지 10% w/w의 네포팜을 포함한다. 구체적으로, 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 5% 또는 5.5% 또는 6% 또는 6.5% 또는 7% 또는 7.5% 또는 8% 또는 8.1% 또는 8.2% 또는 8.3% 또는 8.4% 또는 8.5% 또는 8.6% 또는 8.7% 또는 8.8% 또는 8.9% 또는 9% 또는 9.5% 또는 10% w/w의 네포팜을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 네포팜은 이의 모든 염, 에스테르, 유도체, 프로드럭, 에난티오머, 이성제, 복합체 등을 포함한다. 특히, 네포팜은 네포팜 하이드로클로라이드염의 형태이다.
본 명세서에서 사용된 네포팜은 펠릿 또는 과립의 형태이다. 펠릿은 구형 또는 거의 구형이며, 크기 분포가 좁은 자유 유동 과립이다. 펠릿은 일반적으로 약물 및 부형제 입자로 구성된 분말 블렌드가 구형 과립으로 응집되는 펠릿화 공정을 통해 생산된다. 펠릿은 경구 투여 형태의 설계 및 개발 중에 높은 수준의 유연성을 제공한다. 이들은 제형 또는 공정 변경없이 원하는 용량 강도로 나뉘어질 수 있으며, 또한 혼합되어 호환되지 않는 생물 활성제를 동시에 전달하거나, 또는 위장관 내 동일한 부위에 또는 다른 부위에서 방출 프로파일이 다른 입자를 전달한다. 펠릿은 자유 유동 특성으로 인해 유연성이 높은 제형 개발을 제공한다. 다양한 펠릿화 기술에는 교반, 압축, 압착, 압출 구형화, 분말 또는 용액 층화, 분무 건조 및 분무 응고 등이 포함된다. 과립은 슬러깅 또는 압축 또는 수성 또는 비수성 습식 과립화와 같은 기술을 사용하여 형성될 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 네포팜 펠릿 또는 과립을 제조하기 위해 적층 기술을 사용한다. 여기에는 용액, 현탁액 또는 건조 분말로부터 동일한 재료 또는 불활성 스타터 시드의 결정 또는 과립 상에 네포팜의 연속적인 층이 디포지션(deposition)되는 것이 포함된다. 논파레일(non pareil) 시드의 직경은 250-355μ 범위이다. 논파레일 시드의 미세한 입자 크기는 정제가 붕해된 후에도 혀에 어떠한 껄끄러움(grittiness)을 일으키지 않는다.
논파레일 시드는 실질적으로 불활성이고 무미하며 무취인 균일한 직경의 구형 입자이다. 논파레일 시드는 주로 전분, 락토오스와 같은 불활성 물질로 구성된다. 논파레일 시드는 약물이 코팅되는 기초 역할을 한다. 논파레일 시드는 보호막이 주어진다.
구현의 일 견지에서, 네포팜의 펠릿 또는 과립은 맛이 차폐된다.
맛-차폐 기술은 환자의 수용성 및 순응도를 달성하기 위해 활성 약학 성분/약물의 쓴맛 또는 불쾌한 맛을 차폐시키거나 극복하기 위해 적용된다. 일반적으로 사용되는 맛-차폐 산업 기술/방법에는 감각 수용성(organoleptic) 방법, 폴리머 코팅, 핫멜트 압출, 마이크로캡슐화, 복합화 및 분무 건조가 포함된다.
네포팜 펠릿 또는 과립의 맛 차폐는 폴리(메트)아크릴레이트 폴리머의 수성 분산액을 사용하여 수행된다. Evonik의 Eudragit NE 30D 또는 Eudragit E와 같은 상업적으로 구입 가능한 등급의 폴리(메트)아크릴레이트 폴리머가 맛 차폐 목적으로 사용할 수 있다. 이러한 맛 차폐제는 타액에 불용성이며, 네포팜이 타액과 접촉하는 것을 방지한다.
용어 "약학적으로 허용되는 불활성 부형제(pharmaceutically acceptable inert excipients)"는 활성 성분 이외의 약학 조성물의 임의의 성분을 의미하며, 이는 규제 당국에 의해 승인되었거나 일반적으로 인간 또는 동물 사용에 안전한 것으로 간주된다. 약학적으로 허용되는 불활성 부형제는 팔레타이징 또는 맛 차폐 또는 코팅 또는 정제화 압축 동안 사용된다.
약학적으로 허용되는 불활성 부형제의 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 희석제, 바인더, 감미제, 향미제, 붕해제, 용매, 윤활제 및 유동화제를 포함한다. 부형제들의 조합도 사용할 수 있다. 사용되는 부형제(들)의 양은 사용되는 활성제의 양에 따라 달라진다. 하나의 부형제는 하나 이상의 기능을 수행할 수도 있다. 상업적으로 구입 가능한 등급의 부형제는 또한 본 발명에 따른 조성물에 사용하기 위한 목적으로 사용될 수 있다.
희석제는 이에 한정하는 것은 아니나, 가루 설탕(confectioner's sugar), 압축성 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 프룩토오스, 락티톨, 만니톨, 수크로오스, 전분, 락토오스, 자일리톨, 소르비톨, 활석(talk), 미정질 셀룰로오스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 이염기(dibasic) 또는 삼염기(tribasic), 칼슘 설페이트 및 당업자에게 공지된 기타 물질 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바인더는 이에 한정하는 것은 아니나, 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분(메이즈 전분)과 같은 전분; 미정질 셀룰로오스; 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 아카시아, 알긴산, 구아 검과 같은 천연 검; 액체 글루코오스, 덱스트린, 포비돈, 시럽, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리-N-비닐 아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리 프로필렌 글리콜, 트라가칸트 및 당업자에게 공지된 기타 물질 및 이의 혼합물을 포함한다.
감미제(감미료로도 알려짐)는 이에 한정하는 것은 아니나, 아스파탐, 사카린 소듐, 디포타슘 글리시리지네이트, 스테비아, 타우마틴, 아세설팜 K, 수크랄로오스, 및 당업자에게 공지된 기타 물질 및 이의 혼합물을 포함한다.
향미제는 천연 또는 합성 향미제를 포함한다. 천연 향미제는 에센셜 오일, 올레오레진, 에센스 또는 추출물일 수 있다. 향미 성분은 또한 향신료, 과일 또는 과일 주스, 야채 또는 야채 주스에서 유래될 수 있으며, 제품에서 이의 중요한 기능은 향미 목적이다.
붕해제는 이에 한정하는 것은 아니나, 전분, 크로스카멜로오스 소듐, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로오스 및 당업자에게 공지된 기타 물질 및 이의 혼합물을 포함한다.
용매는 이에 한정하는 것은 아니나, 정제수, 아세톤, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올 디클로로메탄 및 당업자에게 공지된 기타 물질 및 이의 혼합물을 포함한다.
윤활제는 이에 한정하는 것은 아니나, Mg, Al 또는 Ca 또는 Zn 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트, 미네랄 오일, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 하이드로게네이티드 식물성 오일, 활석과 같이 당업계에 통상적으로 공지된 것들 및 당업자에게 공지된 기타 물질 및 이의 혼합물을 포함한다.
유동화는 이에 한정하는 것은 아니나, 실리콘 디옥사이드; 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로오스, 전분, 활석 및 삼염기 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 실리콘 하이드로 겔 및 당업자에게 공지된 기타 물질 및 이의 혼합물을 포함한다. 바람직하게, 유동화제는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 고체 투여 형태이다.
본 발명은 또한
a. 맛이 차폐된 폘릿 또는 과립 형태의 네포팜;
b. 약 1% 내지 약 50% w/w 희석제;
c. 약 5% 내지 약 50% w/w 붕해제;
d. 약 0.05% 내지 약 2% w/w의 유동화제; 및
e. 약 0.05% 내지 약 2% w/w의 윤활제.
를 포함하며, 여기서 %는 정제의 총 중량에 대한 것인, 경구 붕해 정제를 제공하는 것에 관한 것이다.
구현의 일 견지로, 정제의 붕해 시간은 180초 미만, 그리고 바람직하게 60초 미만이다.
"경구 붕해 정제(orally disintegrating tablet)"는 미국 약전 701에 기재된 시험관 내 붕해 시험에 의해 측정시 정제가 디스크없이 180초 내에 붕해 또는 분산되는 것을 의미한다. 이러한 붕해 시험 결과는 포유류가 구강에 넣었을 때 경험하는 실제 붕해 시간과 합리적으로 관련이 있다. 정제의 붕해는 정제의 모양/형태가 파괴되는 것을 의미하지만 반드시 전체 정제가 용해되는 것을 의미하는 것은 아니다. 활성제의 코팅된 입자가 정제 내에 포함되는 경우, 이하에서 설명하는 바와 같이, 이러한 입자는 스크린 상에 존재할 수 있고, 더 이상 붕해될 필요가 없지만, 전형적으로 이러한 입자는 스크린 메쉬에 의해 유지되기에는 너무 작아서 또한 스크린 상에 잔류물로 존재하지 않는다. 바람직하게, 본 발명의 정제는 60초 미만에 붕해된다.
추가 구현으로, 본 발명은
(a) 네포팜의 펠릿 또는 과립을 제조하는 단계;
(b) 펠릿 또는 과립의 맛을 차폐시키는 단계;
(c) 다양한 약학적으로 허용되는 불활성 부형제를 포함하는 블렌드를 제조하는 단계;
(d) 블렌드를 네포팜 펠릿 또는 과립과 혼합하고, 이를 윤활시키는 단계;
(e) 윤활된 블렌드를 압축하여 정제를 형성하는 단계
를 포함하는, 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
부형제들의 혼합은, 예를 들어 움직임이 없는 (수동)혼합기, 유동층, 확산, 바이-코닉 확산(bi-conic diffusion), 유니코닉, 바이코닉(biconic), 관모양(turbular), 큐빅(cubic), 플랜터리(planetary), Y-, V-모양, 및 저전단 또는 고전단 혼합기와 같은 분말들의 혼합에 사용되는 통상적인 장치에서 수행할 수 있다.
일반적으로, 예를 들어 펠릿 또는 과립의 건조는 트레이, 유동층 및 마이크로파 보조/진공/가스 스트리핑(원 포트 처리) 방법 중 하나로 수행될 수 있다.
네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물에 대한 본 발명의 설명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 더욱 설명된다. 그러나, 당업자는 특정 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 예시하기 위한 것이라는 것을 인식할 것이다.
실시예
실시예 1: 본 발명에 따른 약학 조성물
Figure pat00002
표 1: 네포팜을 포함하는 약학 조성물
실시예 1에 따른 약학 조성물의 제조를 위한 제조 방법은 상기 추가 구현으로 나타낸 제조 방법에 나타낸 바와 같은 여러 단계를 포함한다.
구체적으로, 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다.
a) 하기 단계들을 포함하는 약물 펠릿의 제조
1. 하이프로멜로오스를 교반 하에 이소프로필 알코올에 첨가하여 용액을 형성하였다.
2. 네포팜 하이드로클로라이드를 a. 단계에서 형성된 용액에 첨가하여 투명 용액을 얻었다.
3. 상기 투명 용액에 정제수를 첨가하여 약물 로딩 현탁액을 형성하였다.
4. 논파레일 시드(250 - 350 μ)를 유동 에어 베드 코터에 장입하고, 약물 로딩 현탁액을 이에 첨가하였다.
5. 약물 펠릿을 건조하고, 체질하고 밀링하였다.
조성물 제조의 다음 단계는 하기 단계를 포함한다.
b) 하기 단계들을 포함하는 맛 차폐 코팅
1. 하이프로멜로오스를 연속 교반 하에 정제수에 첨가하여 용액을 형성하였다. 실리카, 콜로이드 무수물을 상기 용액에 첨가하여 현탁액을 형성하였다.
2. Eudragit NE 30D를 교반 하에 상기 현탁액에 첨가하였다.
3. a) 단계에서 예비-체질된 펠릿을 유동 에어 베드 코터에 장입하고, 2. 단계의 현탁액으로 차폐하였다.
4. 맛이 차폐된 펠릿을 적절한 건조기에서 건조하였다.
5. 건조된 펠릿을 체질하고 밀링하여 적절한 펠릿 크기를 얻었다.
조성물의 제조의 다음 단계는 하기 단계를 포함한다.
c) 하기 단계들을 포함하는 블렌드의 제조
1. 만니톨 200 + 미정질 셀룰로오스 + 수크랄로오스 + 크로스포비돈 + 실리카 콜로이드 무수물 + 오렌지 향료를 적절한 체를 통해 체질하여 컬러 블렌드를 형성하였다.
2. 예비 체질되고 맛이 차폐된 펠릿을 1 단계에서 형성된 컬러 블렌드와 함께 적절한 블렌드로 옮겼다.
3. 마그네슘 스테아레이트를 별도로 체질하였다.
4. b. 단계에서 형성된 블렌드를 체질된 마그네슘 스테아레이트를 이용하여 윤활시켰다.
조성물의 제조의 다음 단계는 하기 단계를 포함한다.
d) 하기 단계를 포함하는 블레드의 윤활
1. b. 단계에서 형성된 블렌드를 체질된 마그네슘 스테아레이트를 이용하여 윤활시켰다.
조성물의 제조의 다음 단계는 하기 단계를 포함한다.
e) 하기 단계를 포함하는 정제 압축
1. d. 단계에서 형성된 윤활된 블렌드를 하기 파라미터를 이용한 적절한 파라미터를 사용하여 압축하였다.
Figure pat00003
실시예 2: 본 발명에 따른 약학 조성물
Figure pat00004
표 2: 네포팜을 포함하는 약학 조성물
실시예 1에 제공된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 2에 기재된 조성물을 제조하였다.

Claims (13)

  1. 네포팜 및 약학적으로 허용되는 불활성 부형제를 포함하는 경구 붕해 약학 조성물로서, 상기 조성물은 조성물의 중량에 대해 5 내지 10% w/w의 네포팜(Nefopam)을 포함하는, 경구 붕해 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 정제의 형태인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    네포팜은 조성물에 펠릿 또는 과립의 형태로 존재하는, 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    펠릿 또는 과립은 맛이 차폐된(taste masked), 약학 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    펠릿 또는 과립은 논파레일(non pareil) 시드를 함유하는, 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    논파레일 시드의 직경은 250 - 355μ의 범위 내인, 약학 조성물.
  7. a. 맛이 차폐된 펠릿 또는 과립 형태의 네포팜;
    b. 약 1% 내지 약 50% w/w 희석제;
    c. 약 5% 내지 약 50% w/w 붕해제;
    d. 약 0.05% 내지 약 2% w/w의 유동화제(Glidant); 및
    e. 약 0.05% 내지 약 2% w/w의 윤활제
    를 포함하며, 여기서 %는 정제의 총 중량에 대한 것인, 경구 붕해 정제.
  8. 제7항에 있어서,
    맛이 차폐된 펠릿 또는 과립은 폴리(메트) 아크릴레이트 폴리머의 수성 분산액을 포함하는, 정제.
  9. 제7항에 있어서,
    희석제는 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 프룩토오스, 락티톨, 만니톨, 수크로오스, 전분, 락토오스, 자일리톨, 소르비톨, 활석(talk), 미정질 셀룰로오스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 이염기 또는 삼염기 또는 칼슘 설페이트인, 정제.
  10. 제7항에 있어서,
    붕해제는 전분, 크로스카멜로오스 소듐, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 미정질 셀룰로오스인, 정제.
  11. 제7항에 있어서,
    펠릿 또는 과립의 맛 차폐는 폴리(메트) 아크릴레이트 폴리머의 수성 분산액을 사용하여 수행되는, 정제.
  12. 제7항에 있어서,
    정제의 붕해 시간은 180초 미만, 바람직하게 60초 미만인, 정제.
  13. (a) 네포팜의 펠릿 또는 과립을 제조하는 단계;
    (b) 펠릿 또는 과립의 맛을 차폐시키는 단계;
    (c) 약학적으로 허용되는 다양한 불활성 부형제를 포함하는 블렌드를 제조하는 단계;
    (d) 블렌드를 네포팜 펠릿 또는 과립과 혼합하고, 이를 윤활시키는 단계;
    (e) 윤활된 블렌드를 압축하여 정제를 형성하는 단계
    를 포함하는, 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 정제의 제조 방법.
KR1020210006712A 2020-01-21 2021-01-18 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법 KR102568681B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN202011002685 2020-01-21
IN202011002685 2020-01-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210094477A true KR20210094477A (ko) 2021-07-29
KR102568681B1 KR102568681B1 (ko) 2023-08-22

Family

ID=73792984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020210006712A KR102568681B1 (ko) 2020-01-21 2021-01-18 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20210220373A1 (ko)
EP (1) EP3854386A1 (ko)
KR (1) KR102568681B1 (ko)
AU (1) AU2020286220B2 (ko)
BR (1) BR102021000791A2 (ko)
CA (1) CA3105724A1 (ko)
ZA (1) ZA202100293B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023086601A1 (en) * 2021-11-15 2023-05-19 Ibagen Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating congenital disorders

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6106861A (en) * 1997-07-21 2000-08-22 Laboratoires Prographarm Multiparticulate tablet disintegrating in less than 40 seconds in the mouth
US20060105039A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-18 Jin-Wang Lai Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
CN110279691A (zh) * 2019-05-05 2019-09-27 牡丹江医学院 一种外科术后护理镇痛药物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1569004A (zh) * 2004-05-13 2005-01-26 南昌弘益科技有限公司 盐酸奈福泮滴丸及其制备方法
FR2940911B1 (fr) 2009-01-13 2012-09-21 Philippe Perovitch Formulation pour l'administration par voie trans-muqueuse buccale de molecules antalgiques et/ou anti-spasmodiques
US10736905B1 (en) * 2016-09-09 2020-08-11 Shahin Fatholahi Nefopam dosage forms and methods of treatment

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6106861A (en) * 1997-07-21 2000-08-22 Laboratoires Prographarm Multiparticulate tablet disintegrating in less than 40 seconds in the mouth
US20060105039A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-18 Jin-Wang Lai Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
CN110279691A (zh) * 2019-05-05 2019-09-27 牡丹江医学院 一种外科术后护理镇痛药物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020286220A1 (en) 2021-08-05
CA3105724A1 (en) 2021-07-21
US20210220373A1 (en) 2021-07-22
BR102021000791A2 (pt) 2021-08-03
ZA202100293B (en) 2022-07-27
EP3854386A1 (en) 2021-07-28
AU2020286220B2 (en) 2022-09-22
KR102568681B1 (ko) 2023-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2567032C2 (ru) Перорально распадающиеся таблеточные композиции, содержащие комбинации неопиоидных и опиоидных анальгетиков
JP5346021B2 (ja) ラモトリジンの口腔内崩壊錠組成物
TWI659752B (zh) 經遮蔽西羅多辛（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）苦味之經口投與製劑
JPH0251402B2 (ko)
TW201618770A (zh) 經遮蔽具苦味藥劑的苦味之經口投與製劑
KR102568681B1 (ko) 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법
JPWO2007010930A1 (ja) 口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子及びその製造方法
WO2019131891A1 (ja) 苦味がマスキングされた薬物含有粒子及び該薬物含有粒子を含む製剤
US20190125792A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
WO2017146053A1 (ja) 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤
WO2017146052A1 (ja) 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
JP2011093882A (ja) 不快味マスキング粒子及びこれを含有する経口製剤
EP3251661B1 (en) Raloxifene sprinkle composition
JP5919173B2 (ja) 徐放性塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠
JP7182550B2 (ja) 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
JP6427634B1 (ja) 光安定性に優れたシロドシン含有経口固形製剤
EP4337176A1 (en) Prolonged-release pharmaceutical composition for oral administration of sultiame
CN117355296A (zh) 用于口服施用舒噻美的延长释放药物组合物
CN108066347A (zh) 包含坦索罗辛和度他雄胺的口腔崩解片药物组合物
WO2017046297A1 (en) Pediatric formulation comprising bile acid

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant