JPH06293635A - 耐衝撃性腸溶性顆粒剤およびこれを含む錠剤 - Google Patents

耐衝撃性腸溶性顆粒剤およびこれを含む錠剤

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JPH06293635A
JPH06293635A JP10760893A JP10760893A JPH06293635A JP H06293635 A JPH06293635 A JP H06293635A JP 10760893 A JP10760893 A JP 10760893A JP 10760893 A JP10760893 A JP 10760893A JP H06293635 A JPH06293635 A JP H06293635A
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granule
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enteric coated
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Hiroyasu Kokubo
宏恭 小久保
Naoaki Maruyama
直亮 丸山
Rokuji Kimata
六司 木俣
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Shin Etsu Chemical Co Ltd
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Shin Etsu Chemical Co Ltd
Amano Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】打錠時などにおける耐衝撃性および混合性を満
足した腸溶性顆粒剤及びそれを含む錠剤を提供する。 【構成】腸溶性コーチング剤のコーチング層の内側と外
側をセルロース系水溶性皮膜層で挟み3層構造とするこ
とで、耐打錠性が向上した腸溶性顆粒剤を得る。また、
同顆粒剤を他の薬物、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等を含む
製剤学的に許容される組成物と混合して圧縮成形して錠
剤を得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、耐衝撃性腸溶性顆粒お
よびこれを含む錠剤に関する。より詳細には、腸溶性顆
粒剤において、腸溶層の内側と外側にセルロース系水溶
性被膜層を有することを特徴とする腸溶性顆粒剤および
これを含む錠剤を提供するものである。
【0002】
【従来の技術】腸溶性コーチングは、酸に弱い薬物を胃
酸から保護する。胃壁に対する刺激、傷害を有する薬物
から胃粘膜を保護する、胃溶性の成分と腸溶性の成分を
配合することで徐放性を付与する等の様々な目的で広く
使用されている。
【0003】腸溶性製剤において、近年、生物薬剤学的
な観点から腸溶性錠剤よりも腸溶性顆粒剤の方が胃排出
速度、Bioavailabilityの個体差が少ない、食事の摂取
の影響が少ないことが報告されており、耐衝撃性を有す
る腸溶性顆粒剤は、錠剤等へ製剤的な加工する際に(と
りわけ、錠剤組成中に前記の酸に弱い薬物を配合させた
い場合や徐放性を付与させたい場合等に)有効な手段で
ある。
【0004】通常の腸溶性顆粒剤は打錠等の極端な衝撃
を加えた場合、腸溶性被膜に亀裂を生じ、腸溶性製剤と
しての耐酸性が失われてしまうことが多い。その防止に
は、コーチング量を増加させる、可塑剤を多量に配合す
るなど、腸溶性被膜の強度と柔軟性を増加させることが
考えられ、従来の有機溶剤系の腸溶コーチングにおいて
は、重合度の高い腸溶基剤にセラック、ポリエチレング
リコールを配合する手法(特開平2-174727)が開示され
ている。
【0005】また、被覆顆粒剤の耐打錠性を向上させる
方法としては、水溶性高分子または酸可溶性高分子の保
護膜でコーチングする方法(特開平2-53721)が知られ
ているが、この方法は有機溶剤系からのコーチングしか
明示していない。
【0006】しかしながら、近年環境問題から有機溶剤
の使用は制限される方向にあり、水系による方法の開発
が望まれている。
【0007】水系の腸溶コーチングは、既にいくつかの
腸溶基剤で実用化されており、新しい製剤の開発は水系
で行われるケースが増えつつある。水系化における基本
的な技術問題は、水系のラテックスまたは分散液をスプ
レーして腸溶被膜を形成させるため、核となる顆粒また
は錠剤が、耐水性を有していることが好ましい。このた
め、特開昭59-167521に開示されているように、水系腸
溶コーチングを施すに当たって、薬物の水溶性が高い等
耐水性が不足する場合には、水溶性セルロース誘導体等
でアンダーコートを施すことが知られている。
【0008】また、薬物の安定性が悪く、保存時または
加速試験時に粘着を起こすアスピリン錠剤については、
安定性良好な製剤を得るためにアンダーコートおよびオ
ーバーコートを腸溶層の内側と外側に施す方法(US 477
5536)が開示されている。
【0009】腸溶基剤の中で、特にアクリル系のポリマ
ーは、セルロース系と比較して形成される被膜の柔軟性
が不足するため、保存時または輸送時に亀裂が生じ易い
ことが知られている。この防止策として腸溶性の錠剤コ
ーチングにおいて、水溶性セルロース系のアンダーコー
トを施す手法(特公平4-20890)が開示されている。
【0010】しかしながら、これらの錠剤と比較して打
錠を目的とする顆粒剤では、必要とする衝撃強度は著し
く大きい。
【0011】打錠用腸溶性顆粒剤には、単に衝撃強度が
大きいばかりでなく、顆粒剤を錠剤中に均一に含有させ
ることが重要で、このため顆粒サイズが小さく、その分
布が均等な顆粒剤が求められる。
【0012】これらの解決策の1つとして、糖質系の核
粒子として白糖のみからなるものを用いる方法(特開平
4-169522)が開示されている。白糖のみからなる核粒子
は、強度が高く打錠に適しているが、反面水溶性が高く
水系腸溶コーチング時に白糖が腸溶層に溶け出し耐酸性
を低下させることがしばしば見られる。この改善には、
前述のようにアンダーコートを行うことが腸溶層のコー
チング量を削減でき効果的である。しかしながら、耐衝
撃性の改善には、使用する核粒子のオーバーコートが有
効である点については触れられていない。
【0013】
【発明が解決しようとする課題】腸溶性顆粒剤の中でも
特に打錠用の腸溶性顆粒剤において、打錠時などにおけ
る耐衝撃性および混合性を満足し、さらにかつ腸溶基剤
の使用量をより少なくした顆粒剤の開発が切望されてい
た。
【0014】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記のよ
うな問題点を解決するために鋭意研究を重ねた結果、素
顆粒に腸溶層を施す際に、腸溶層の内側と外側にセルロ
ース系水溶性被膜層を施すことにより、耐衝撃性を満足
させ、さらにより少ない腸溶基剤の使用量で腸溶顆粒を
効率よく製造できることを見いだして本発明を完成させ
た。
【0015】即ち、本発明は腸溶性顆粒剤において、腸
溶層の内側と外側にセルロース系水溶性被膜層を有する
ことを特徴とする腸溶性顆粒剤およびそれを含む錠剤を
提供するものである。
【0016】本発明の腸溶コーチング前の素顆粒として
は、通常の混合・攪拌造粒、押出造粒、転動造粒、溶融
造粒などで得られた顆粒が使用できる。より好ましく
は、核を用いた転動造粒によって得られた顆粒が用いら
れる。この場合で、核となる粒子は糖質系が望ましく、
例えば、市販の白糖製のもの、白糖を主体に澱粉を含有
するもの、結晶セルロース製のもの、結晶セルロースを
主体に糖類または澱粉類を含有するもの何れか1つまた
はそれらを組み合わせを用いることができる。
【0017】また、錠剤中に本発明によって得られた顆
粒剤を均等に分布させるには、3層コーチングを施した
最終の腸溶性顆粒剤の大きさが1.2mm以下程度であれば
良く好ましくは0.3〜1.0mmである。例えば核を用いる転
動造粒に使用する核粒子自体のサイズとしては400〜600
μmが好ましい。
【0018】腸溶性基剤としては、水系コーチングに使
用されるものならば特に制限はないが、好ましくは、例
えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート(HPMCAS)、セルロース
アセテートフタレート(CAP)、カルボキシメチルエ
チルセルロース(CMEC)、メタクリル酸−アクリル
酸エチルエステル共重合体、メタクリル酸−メタクリル
酸メチルエステル共重合体から選ばれた1つまたはその
組み合わせであれば良い。さらに好ましくは、HPMC
ASを用いた水分散系のコーチングによるものが、コー
チング中の凝集現象も少なく収率良く顆粒剤を得ること
ができる。
【0019】腸溶層のコーチング量は、担持される薬物
の量や薬物の水溶性および賦型剤の性質などにより影響
を受けるが、素顆粒の重量に対して腸溶性基剤の量とし
て概ね15〜50重量%で、十分な腸溶性が得られる。この
量は、通常の顆粒剤のコーチング量と比較して同等であ
る。
【0020】セルロース系水溶性被膜層は、通常フィル
ムコーチングに汎用されるヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース
(HPC)、メチルセルロース(MC)の何れか1つま
たはその組み合わせを用いることができ、この中ではH
PMCがコーチング時の操作性から好ましい。
【0021】内側の被膜は、コーチング中の顆粒の摩損
を防止すると同時に腸溶層の耐酸性能を向上させる働き
を持ち、腸溶層同様に担持される薬物等の性質により影
響を受けるが、核粒子の重量に対して概ね1〜25重量%
コーチングしてやれば良い。好ましくは、5〜15重量%
である。
【0022】外側の被膜は、主に顆粒剤の耐打錠性を向
上させるもので、核粒子の重量に対して1〜5重量%を
施すことで耐打錠性能は大きく向上する。
【0023】腸溶層およびその内側と外側の水溶性被膜
層に可塑剤、顔料、タルク等の添加剤を加えることは自
由であり、コーチングは従来公知のコーチング装置を適
用することで製することができる。例えば、流動層コー
チング装置、遠心コーチング装置、攪拌転動型コーチン
グ装置、攪拌流動層コーチング装置、パンコーチング装
置等があげられる。
【0024】本発明が適用される薬物は、特に制限され
るものではなく、一般の腸溶性コーチングが適用される
薬物である。また、錠剤化する際に配合成分間で配合禁
忌を生じ、その1成分を腸溶顆粒化する等が考えられ
る。これらの2つに同時に該当する薬物としては、例え
ば、酸に不安定な酵素類や生菌類(乳酸菌等)を制酸剤
を含む錠剤中に含有させたい場合があげられる。
【0025】さらに、本発明の顆粒剤は、通常の錠剤化
同様に、製剤学的に許容される薬物、賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤等を配合して製する腸溶顆粒剤含有錠剤
とすることができる。
【0026】次に実施例および比較例によって本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、実施例等の部数及び%は重量表示で
ある。
【0027】
【実施例】
実施例1 <核顆粒の調製>澱粉を含有する糖質系核粒子(商品
名:ノンパレル NP-101 32〜42 mesh:フロイント産
業製)1kgを、遠心コーチング装置(CF-360:フロイン
ト産業製)に仕込み、バインダーとしてヒドロキシプロ
ピルセルロース(HPC)(HPC EF-G:信越化学工業
製)4% 水溶液400gをスプレーしながら、パンクレア
チン(日本薬局方4倍品:天野製薬製)1kgとコーンス
ターチ(コーンスターチW:日本食品加工製)500gとを
混合したものを散布して、薬物が担持された核顆粒を得
た。これを20〜42meshで分級しコーチング用の核顆粒22
50gを得た。
【0028】<内側水溶性被膜>得られた核顆粒1.5kg
を流動層コーチング装置(FLO-1:フロイント産業製)
に仕込み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HP
MC)(TC-5R:信越化学工業製)45gとタルク(キハラ
化成製)225gを精製水1230gに溶解したコーチング溶液
を給気温度80℃、35g/minでスプレーして水溶性被覆顆
粒1730gを得た。
【0029】<腸溶コーチング>内側水溶性被膜コーチ
ングに引き続き、前記水溶性被覆顆粒1.5kgを仕込み、
腸溶性基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート(HPMCAS)(AS-MF:信
越化学工業製)525g、可塑剤としてクエン酸トリエチル
(シトロフレックス2:ファイザー製)147g、タルク15
7.5gを15℃の精製水4420.5gに分散して調製されたコー
チング液を給気温度80℃、60g/minでスプレーして腸溶
コーチング顆粒を2240gを得た。
【0030】<外側水溶性被膜>腸溶コーチングに引き
続き、前記腸溶コーチング顆粒1.5kgを仕込み、HPM
C(TC-5R)45gとタルク45gを精製水1410gに溶解したコ
ーチング溶液を給気温度80℃、30g/minでスプレーし
て、さらに16 mesh篩を通過させ、本発明の3層構造を
有する腸溶顆粒1570gを得た。
【0031】実施例2 実施例1で得られた腸溶顆粒剤を、スプレードライ乳糖
(Fast-flo:Foremost社製)と以下の組成条件で混合し
打錠した。 組成 本発明の顆粒剤 20部 スプレードライ乳糖 80部 ステアリン酸マグネシウム 0.5 部 打錠 打錠機 ロータリー打錠機(RT-S15K-3
5:菊水製作所製) 杵 8mmφ、6.5mmR、15本 錠剤サイズ 1錠 200mg 打錠圧 本圧 1.0t/P 予圧 0.3t/P 回転数 45rpm
【0032】<腸溶顆粒剤の評価>実施例1で得られた
腸溶顆粒剤および実施例2で得られた錠剤について、日
本薬局方の腸溶性製剤の試験および酵素活性(アミラー
ゼ活性)を測定した結果を表1に示した。
【0033】
【表1】
【0034】表1に示されるように、打錠後においても
十分な耐酸性を示した。
【0035】比較例1 実施例1で内側水溶性被膜を省略し、以下同様に腸溶コ
ーチング、外側水溶性被膜を施した腸溶顆粒剤を製し
た。
【0036】比較例2 実施例1で外側水溶性被膜を省略し、同様に内側水溶性
被膜、腸溶コーチングを施した腸溶顆粒剤を製した。
【0037】比較例3 比較例2で得られた顆粒剤を実施例2と同様にして打錠
した腸溶顆粒含有錠剤を製した。
【0038】<腸溶顆粒剤の評価>比較例1〜3で得ら
れた顆粒剤や錠剤について、実施例1,2と同様に腸溶
性、耐打錠性を評価した結果を表2に示した。
【0039】
【表2】
【0040】表2に示されるように、内側水溶性被膜を
省略した腸溶顆粒においては、腸溶性製剤としての耐酸
性が著しく低下している。また、外側水溶性被膜を省略
した腸溶顆粒では、耐酸性は有するものの打錠による耐
酸性の低下が著しく、本発明との差は明確である。
【0041】実施例3 実施例1で調製した核顆粒を用い、実施例1と同様にし
て、内側水溶性被膜を施し、次いで得られた顆粒1.5kg
を実施例1と同一の流動層コーチング装置に仕込み、腸
溶性基剤としてメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合
体の水性エマルジョン(L-30D-55:樋口商会製)を1750
g(30%濃度)、可塑剤としてクエン酸トリエチル52.5
g、タルク157.5gを精製水3815gに分散して調製されたコ
ーチング液を給気温度80℃、45g/minでスプレーして腸
溶コーチング顆粒を2050g得た。
【0042】次いで、実施例1と同様にして、外側被膜
を施し、さらに16 mesh篩を通過させ、本発明の3層構
造を有する腸溶顆粒1570gを得た。
【0043】実施例4 実施例3で得られた腸溶顆粒を実施例2と同一条件、同
一組成で、スプレードライ乳糖と混合し打錠した。
【0044】<腸溶顆粒剤の評価>実施例3,4につい
て、実施例1,2と同様に腸溶性、耐打錠性を評価した
結果を表3に示した。
【0045】
【表3】
【0046】表3に示されるように、打錠後においても
十分な耐酸性を示した。
【0047】比較例4 核顆粒の調製において、粒子径の比較的大きい糖質系核
粒子(商品名 ノンパレル NP-101 20〜24 mesh:フロイ
ント産業製)を用いた以外は、全く同様にして薬物が担
持された核顆粒を得た。これを14〜24 meshで分級しコ
ーチング用の核顆粒2250gを得た。
【0048】さらに、実施例1と同様に、内側水溶性被
膜、腸溶コーチング、外側水溶性被膜を施し、本発明の
3層構造を有する腸溶顆粒1570gを得た。なお本比較例
で得られた顆粒剤の大きさは、16 mesh(1mm)以上の
顆粒剤が80%であった。
【0049】<混合性の評価>比較例4で得られた顆粒
剤と実施例1で得られた顆粒剤をそれぞれ500gにスプレ
ードライ乳糖2kgを10L V型混合機を用いて回転数20r
pmで10分間混合し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マ
グネシウム12.5gを添加し、引き続き1分間混合し、打
錠末とした。
【0050】これを、実施例2と同様にして、打錠開始
1分後から終了まで3分毎にサンプリングし、錠剤中に
含まれる腸溶顆粒の量を測定した。この結果を表4に示
した。
【0051】
【表4】
【0052】顆粒サイズの大きい比較例4の顆粒剤を用
いた場合は、表4に示されるように、顆粒含有量が理論
値よりも高くまた、そのバラツキも大きかった。これは
顆粒の方がスプレードライ乳糖よりも先に充填される傾
向を示しており、顆粒サイズの小さい本発明の実施例1
ではバラツキも小さく良好なことが判る。
【発明の効果】耐打錠性のある腸溶性顆粒剤は、酵素類
や生菌類等の酸に対する安定性の悪い薬物を、容易に錠
剤化でき、また他の配合成分との相互作用から配合する
ことのできなかった成分を本発明の腸溶性顆粒剤とする
ことで容易に配合することができるようになった。ま
た、従来これらの顆粒剤は、有機溶剤系から調製されて
いたものを、水系から調製することができるようになっ
た。さらに、本発明をバルクに適用すれば、容易に処方
検討ができ、自社での造粒顆粒化、コーチング等の煩雑
な検討を省略することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成6年5月23日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0023
【補正方法】変更
【補正内容】
【0023】腸溶層およびその内側と外側の水溶性被膜
層に可塑剤、顔料、タルク等の添加剤を加えたり、腸溶
層や外側の層に1〜2%の油脂・ワックスを塗布するこ
とは自由であり、コーチングは従来公知のコーチング装
置を適用することで製することができる。例えば、流動
層コーチング装置、遠心コーチング装置、攪拌転動型コ
ーチング装置、攪拌流動層コーチング装置、パンコーチ
ング装置等があげられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 丸山 直亮 新潟県中頸城郡頸城村大字西福島28番地の 1 信越化学工業株式会社合成技術研究所 内 (72)発明者 木俣 六司 愛知県西春日井郡西春町大字九之坪西城屋 敷51 天野製薬株式会社中央研究所内

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】腸溶性顆粒剤において、腸溶層の内側と外
    側にセルロース系水溶性被膜層を有することを特徴とす
    る腸溶性顆粒剤。
  2. 【請求項2】顆粒剤の大きさが、直径1.2mm以下の球形
    である請求項1記載の腸溶性顆粒剤。
  3. 【請求項3】腸溶層が水系コーチングにより施されるこ
    とを特徴とする請求項1記載の腸溶性顆粒剤。
  4. 【請求項4】腸溶性基剤がヒドロキシプロピルメチルセ
    ルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMC
    AS)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、
    カルボシキメチルエチルセルロース(CMEC)、メタ
    クリル酸−アクリル酸エチルエステル共重合体、メタク
    リル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体から選ば
    れる1つまたはその組み合わせである請求項1の腸溶性
    顆粒剤。
  5. 【請求項5】腸溶層の重量が素顆粒の重量に対して腸溶
    性基剤の量として15〜50%であることを特徴とする
    請求項1記載の腸溶性顆粒剤。
  6. 【請求項6】セルロース系水溶性被膜がヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピ
    ルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)か
    ら選ばれた1つまたはその組み合わせである請求項1記
    載の腸溶性顆粒剤。
  7. 【請求項7】内側の水溶性被膜層の重量が素顆粒の重量
    に対して1〜25%である請求項1記載の腸溶性顆粒
    剤。
  8. 【請求項8】外側の水溶性被膜層の重量が素顆粒の重量
    に対して1〜5%である請求項1記載の腸溶性顆粒剤。
  9. 【請求項9】素顆粒に含まれる薬物が酸に対して不安定
    な酵素類、生菌類等である請求項1記載の腸溶性顆粒
    剤。
  10. 【請求項10】請求項1乃至請求項9記載の腸溶性顆粒
    剤を薬物、賦型剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を含む製
    剤学的に許容される組成物と混合し圧縮成形することを
    特徴とする腸溶性顆粒を含有する錠剤。
JP10760893A 1993-04-08 1993-04-08 耐衝撃性腸溶性顆粒剤およびこれを含む錠剤 Pending JPH06293635A (ja)

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