JP2003528905A - スタブジン含有持続放出性ビーズ剤 - Google Patents

スタブジン含有持続放出性ビーズ剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、押出球状化によって形成され、かつ目止めコーチング膜を被覆したビーズ剤からなる、スタブジン（stavudine）の長期投与用の製剤を提供する。このビーズ剤は放出改良コーチング膜をも被覆しており、かかる被覆ビーズ剤を含有する硬質ゼラチンカプセルは、ほぼ２４時間にわたってスタブジンの血中濃度を維持する。このビーズ剤は、スタブジン、球状化剤、適当な希釈剤および安定に必要量のステアリン酸マグネシウムの乾燥ブレンドから製造され、ここで、ステアリン酸マグネシウムは、他の類する医薬用添加剤とは異なり、押出球状化工程で必要な限定量の水の存在下、加水分解による崩壊に対してスタブジンを安定させることがわかった。また本発明には、上記スタブジンビーズ剤以外に、レトロウイルス感染の処置に用いる他の治療剤を含有する類似のビーズ剤も含有する硬質ゼラチンカプセルも含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （背景技術） スタブジン（stavudine）（３’−デオキシチミジン−２’−エン（３’−デ
オキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン）は、レトロウイルスで感染した患者
の治療処置用として、Ｕ．Ｓ．フード・アンド・ドラッグ・アドミニストレーシ
ョン（Ｆood ＆ Ｄrug Ａdministration）によって承認されている。この化
合物，ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ抑制剤、およびその製造は、たとえ
ばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４９７８６５５（１９９０年１２月１８日発行）に開示さ
れている。スタブジンは、レトロウイルス、たとえばマウス白血病ウイルスおよ
びヒト免疫不全ウイルス、すなわちＨＩＶ；ＨＴＬＶＩＩＩ／ＬＡＶウイルス（
ＡＩＤＳウイルス）によって起こる感染の処置に有効であることが知られている
。スタブジンは、その採用以来、注目に値する商業上の成功をおさめている。
【０００２】 ＨＩＶ感染の処置において、患者は薬剤の併用（組合せ）を受け入れるのが一
般的である。このため、患者は概して、非常に大きな毎日の丸剤身体負荷量（pi
ll burden）を有する。この患者母集団において、たとえ１つの丸剤による毎日
の丸剤身体負荷量の減少は重要であることが理解されよう。結局、丸剤身体負荷
量の減少は、特に１日１回の投与を行なうことができる薬物の場合、ＨＩＶ生活
規制に対する患者の指示順守度の増大をもたらしうる。１日１回の投与は、患者
のコンプライアンスの増大、薬剤の持続血中濃度（blood levels）の改善、安
全性および患者の便宜、このため患者の受諾を達成する上で重要である。
【０００３】 ガンマシンチグラフィ研究において、スタブジンは上部の腸で十分に吸収され
ることがわかった。結腸での吸収は、小腸のそれの約半分である。最適な処方は
、４時間でスタブジンの約４０％を放出し、残りの分は次の１２〜２０時間にわ
たって放出するように設計されているようである。従って、１００ｍｇ長期投与
剤形のスタブジンは、１日２回投与される市販の４０ｍｇ即時放出カプセル剤と
同じ生物学的利用能を有するようになっているだろう。
【０００４】 このため、当業者は、適切な長期放出性の処方が開発できれば、スタブジンを
１日１回投与に順応させうることを認識するだろう。適切な長期投与剤形のスタ
ブジンの処方における問題は、スタブジンに加水分解を起させ、主としてチミン
とする水分に対するスタブジンの感受性である。この水分感受性は、市販の非持
続放出性の投与剤形のスタブジンの場合では問題ではなかつたが、それは、硬質
ゼラチンカプセルに充填するのが乾燥粗砕物であるためである。
【０００５】 しかしながら、持続放出性の投与剤形は、通常、異なる配合操作を要し、たと
えば水性媒体が必然的に伴なう粗砕工程が含まれる。このため、水分感受性の薬
剤、たとえばスタブジンはその処方の試みに対して重大な難題を提示することが
できる。本発明によれば、加水分解による効能のかなりの損失を伴なうことなく
、通常の技法を用いスタブジンをうまく長期放出処方に配合できる方法がわかっ
た。
【０００６】 （発明の概要） 本発明は、通常の押出／球状化技法によって製造されるスタブジン含有の安定
なビーズ剤（beadlets）を提供する。このビーズ剤は、単一用量で２４時間血中
濃度のスタブジンを付与しうる、長期放出投与剤形の製造に適する。本発明に係
るビーズ剤処方は、後のビーズ剤の形成加工中の加水分解に対してスタブジンを
安定させるのに十分量のステアリン酸マグネシウムを、乾燥ブレンド中に含ませ
ている点で新規である。
【０００７】 処方中のスタブジンの加水分解は、それから形成されるビーズ剤の効能の損失
と変色の両方を明らかにし、すなわち、本発明に従って形成したビーズ剤は白色
のままであるが、他の類する通常の添加剤を用いて製造したものは黄色乃至褐色
に変色する。
【０００８】 ビーズ剤は最初に目止め被覆され、次いでエチルセルロースなどのポリマーバ
リヤー物質、およびスタブジンの放出を時間を超えて付与するその適当な可塑剤
からなる放出改良コーチング膜で被覆され、この結果、ほぼ２４時間にわたって
スタブジンの血中濃度が付与されることになる。かかるビーズ剤の適量を、通常
の硬質ゼラチンカプセルに充填する。またこのカプセルには、レトロウイルスに
対し活性な他の化合物の類するビーズ剤も含ませてよく、これによって、ほぼ２
４時間にわたる長期組合せ療法が付与される。
【０００９】 （発明の詳細な説明） 種々の通常の長期放出投与剤形の研究によれば、ビーズ剤処方がスタブジンの
場合に最も適切であることが明白であることが認められた。その主な理由の１つ
は、上述の如く、最大の抗レトロウイルス効果を得るためには、ＡＩＤＳ薬剤を
組合せて投与することが一般的であるためである。ビーズ剤を利用すれば、２種
以上の薬剤をそれぞれ個別にビーズ剤とすることができ、そして、これらは通常
の硬質ゼラチンカプセルに充填される。
【００１０】 このような別々の配合は、かかる薬剤をコンバインして同一の配合物とする試
みの場合に遭遇しうる潜在的な配合上の問題を回避する。ピーズ剤に賛成する他
の理由は、スタブジンが一般に上記のＧＩＴを通じて吸収されることがわかった
ためである。従って、該系をゆっくりと通過する剤形、たとえばビーズ剤の長期
放出にとって、理想的に適応するだろう。さらに、持続性または長期放出の承認
剤形の中で、ビーズ剤が、それより大きな投与剤形、たとえば錠剤よりも、再現
性のあるＧＩ通過時間を有することがわかった。
【００１１】 スタブジンの長期放出投与剤形の重要な利点は、少数回用量では見落とす点で
、１日１回の単一用量が、患者のコンプライアンスを増大する傾向にあることで
ある。このことは特に、ＡＩＤＳ薬剤に関して重要であるが、それは、該ウイル
スを低濃度もしくは検知されない濃度に保持することが、療法の主な目的である
からである。さらにスタブジンなどの薬剤の長期放出投与剤形の利点は、個々の
用量をあまり接近して摂取することから生ずる、高い血中濃度による副作用の減
少である。
【００１２】 本発明ビーズ剤の、他の長期持続放出性剤形に比べて、追加の利点は、たとえ
ばマトリツクス錠剤をあやまってかんだことから生じうる用量ダンピング（dose
dumping）の発生率が低いことである。結局、多くのＡＩＤＳ患者はたびたび
、ＧＩ不調あるいは下痢を経験するので、ビーズ剤は、小腸および結腸をよりゆ
っくりと通過し、従って、より首尾一貫した血中濃度をもたらすことから、好ま
しい投与剤形である。ペレットが錠剤と比較して、結腸での残存時間の長いこと
は、たとえば「Ｉnt．Ｊ．Ｐharm．」（Ｖol．１４０、２２９−２３５頁、１９
９６年８月３０日）で報告されている。
【００１３】 当業者であれば、被覆によって長期放出をもたらすことができる薬剤含有のビ
ーズ剤を形成する技法が幾つかあることを認めるだろう。２つのかかる通常の技
法は、薬物のコーチングあるいはシュガーシード（sugar seeds）への積層と、
回転粗砕による直接処方である。しかし、これら方法は共に、水との実質的な接
触を必要とするもので、これは水分および熱と接触して比較的に素早く加水分解
する薬剤、たとえばスタブジンの崩壊に帰する。
【００１４】 非水系溶剤を利用する他の方法論を利用することもできるが、安全性および環
境流出物の点で意味ありげに不利となるだろう。従って、押出および球状化技法
がえり抜きの方法であることは明白であるが、それは、比較的短かい時間で、か
つスタブジンの場合に最も重要な、水との接触が最小限で、高配合量の薬剤を含
有するビーズ剤の製造を可能ならしめるからである。
【００１５】 押出球状化は、薬剤のビーズ剤を形成する周知の技法である。この技法の操作
は本質的に、当該技術承認の球状化剤および他の適当な乾燥賦形剤と薬剤の混合
物を形成し、該混合物を限定量の水と共に湿式粗砕して、湿れた粉末の配合素材
を形成し、適当なスクリーンを備えた通常の押出機により押出して、不連続の押
出物を形成することから成る。
【００１６】 次いで押出物を球状化装置（spheronizer）に移し、ここで、押出物を切断お
よび造形して、不連続の球状ビーズ剤とした後、乾燥する。球状化装置は、当業
者によく知られた市販装置である。得られる球状体の寸法および球形度は共に、
湿れた粉末中の水分量、球状化装置内のプレート（the plates）の外形、球状
化装置の運転の速度および持続時間などの多くのファクターに応じて変化しうる
。
【００１７】 典型例として、この方法で製造される球状体は、最大寸法が０．５〜１．５ｍ
ｍである。かかる球状体は、その寸法および形状から、長期放出投与剤形を形成
するためのコーチングに理想的に適応する。また同じ理由から、該球状体は、通
常の空のゼラチンカプセルの中へ容易に充填される。スタブジンなどの水分感受
性薬剤の場合、押出および球状化の工程は、水との接触を最小化するため急速か
つ連続的に実施されることが認められる。
【００１８】 押出／球状化技法によるビーズ剤の製造に有用であるとして利用され、当業者
にとって公知の球状化剤は数多く存在するが、最も一般的には微結晶セルロース
である。押出／球状化技法に有用な他の球状化剤としては、カルボキシメチルセ
ルロース・ナトリウムおよびコーンスターチであるが、これらを用いて製造した
ビーズ剤の品質は、微結晶セルロースを用いた場合に得られるものと同じ位に良
好ではない。
【００１９】 この球状化剤の機能としては、配合物に可塑剤を付して球状ビーズ剤の形成を
促進し、また結合特性を供給してビーズ剤の強度と集結度を付与する。微結晶セ
ルロースはたとえば、球状化技法において単一賦形剤として利用されるか、ある
いは一般に適当な希釈剤、たとえばラクトース、より好ましくは含水ラクトース
（Ｌactose Ｈydrous）ＮＦとコンバインすることもできる。微結晶セルロース
は、多くの供給源からかつ種々のグレードおよび物理的特徴もしくは規格で、商
業上入手可能である。
【００２０】 たとえば、種々のグレードおよび種類の微結晶セルロースが、ＦＭＣコーポレ
ーションから商品名Ａvicelで入手することができる。典型例として、微結晶セ
ルロースをラクトースなどの希釈剤と共にまたは該希釈剤を伴なわずに利用して
、かつその他の通常の添加剤、たとえば通常の錠剤化潤滑剤、流れ調整（flowin
g）剤等のいずれも用いず、球状化用の粗砕物を配合する。
【００２１】 事実、Ａvicelに関する製造会社の説明書には、このような通常の添加剤を用
いずに使用できるということは、この製品の利点であると記載されている。押出
および球状化での微結晶セルロースの使用の説明並びに微結晶セルロースおよび
ハイドロコロイドを含有する組成物については、ＦＭＣコーポレーションのＵ．
Ｓ．特許Ｎｏ．５７２５８８６で見ることができる。
【００２２】 水との接触が最小限である押出および球状化技法の使用でも、スタブジンの水
分存在下での加水分解の傾向によって、スタブジンの長期投与剤形の処方を観念
するものではなかった。
【００２３】 しかしながら、本発明によれば、押出および球状化に好適な粗砕物としてスタ
ブジンを配合することができ、しかも、配合物にステアリン酸マグネシウムを含
ませることによって、いずれの物質崩壊をも受けないことがわかった。
【００２４】 この結果は、２つの理由から予想外のものと考えられる。第１の理由として、
かかる粗砕物の形成に利用する賦形剤、特に微結晶セルロースの特性、および該
技法自体の性質のため、当業者はその配合に通常の錠剤化潤滑剤を含ませること
を考慮する動機づけがない。第２の理由として、ステアリン酸マグネシウムは、
粗砕物中でスタブジンを安定させるのに有効であるのに対し、他の類する通常の
錠剤化潤滑剤／加工助剤、たとえばタルクやコロイダル非晶質シリコンでは安定
化効果はない。
【００２５】 一般に、存在するスタブジンの重量に対してステアリン酸マグネシウムの約０
．５〜３．０重量％、好ましくは約１．４〜１．７重量％の量は、本発明に従っ
て実現される安定化効果の付与に十分である。
【００２６】 ステアリン酸マグネシウムは、それがビーズ剤の黄色から褐色への変色を防ぐ
という点で、予想外の付加利点を有し、すなわち、ステアリン酸マグネシウムを
含有する配合物から製造したビーズ剤は、ステアリン酸マグネシウムを有さない
あるいは他の通常の錠剤化潤滑剤を有する配合物から製造したものより顕著に白
い。
【００２７】 一般に、本発明に係る押出および球状化によって形成されるビーズ剤において
、スタブジンは約３３〜６７重量％を占める。本発明の方法は、薬剤のビーズ剤
への高配合量を可能ならしめる点で有利である。最終仕上げの投与剤形は、その
プロジェクト治療の生活規制に応じる種々の用量でスタブジンを含有する。一般
に、１つの硬質ゼラチンカプセルにおいて、それぞれ３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、
７５ｍｇおよび１００ｍｇ量のスタブジンを含有するビーズ剤が企図される。
【００２８】 必要量のスタブジンを微結晶セルロース、適当な希釈剤、たとえばラクトース
、好ましくはＬactose Ｈydrous ＮＦ、および安定化量のステアリン酸マグネ
シウムとコンバインし、十分に混合し、次いで最小量の水と共に湿式粗砕して、
必要な粗砕物を得る。ビーズ剤の妥当な重量を得るのに希釈剤が必要で、この結
果、通常の充填装置を用い、該ビーズ剤を通常のゼラチンカプセルに充填するこ
とができる。
【００２９】 医薬製剤配合の当業者であれば、配合物中の好ましいラクトースの代わりに、
他の類する成分を使用しうることが理解されるだろう。かかる他の希釈剤として
は、たとえば、リン酸二カルシウム、マンニトールおよびコーンスターチが挙げ
られる。通常のブレンダーで粗砕物を形成した後、Ｎica Ｌuwaまたは他の通常
の押出装置を用いて押出して、押出物を形成し、次いで通常の球状化装置、たと
えばＣaleva、Ｎica、Ｌuwaまたは他のタイプで加工して、押出物を所望粒径範
囲のビーズ剤に変換する。本発明に従って企図されるビーズ剤は、たとえばその
直径が約０．７〜１ｍｍであろう。
【００３０】 このようにして形成されるビーズ剤は、適当なオーブン中の棚型乾燥または流
動床乾燥で乾燥されてよい。仕上がったビーズ剤は、通常の皮膜形成剤、たとえ
ばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセル
ロース（ＨＰＣ）等を、コーチング操作中にビーズ剤が凝集する傾向を阻止する
付着防止剤と組合せて用い、目止めコーチング膜が被覆される。タルクが好まし
いが、微結晶セルロースやステアリン酸マグネシウムも付着防止剤として役立ち
うる。
【００３１】 該コーチング組成物において、皮膜形成剤と付着防止剤の重量比は一般に、約
４：１〜２：１である。目止めコーチングは、ビーズ剤を丸くするのを助成し、
かつビーズ剤中のスタブジンが放出改良コーチング膜と接触するのを防護する。
次いでビーズ剤に、バリヤーもしくは放出改良コーチング膜を被覆して、２４時
間の期間にわたって、スタブジンの血中濃度を付与するよう、その期間にわたっ
て長期の溶解と吸収を達成する。
【００３２】 典型例として、放出改良コーチング膜は、仕上がったビーズ剤の約４〜６重量
％を構成する。放出改良コーチング膜は、ポリマーバリヤー物質およびその適当
な可塑剤からなる。ポリマーバリヤー物質は、適当なポリメタクリレートであっ
てよいが、好ましくは商業上入手しうる、エチルセルロースの水性ラテックス分
散体である。
【００３３】 適当なエチルセルロースの市販調製品としては、可塑剤と組合せて入手しうる
、Ｃolorcon社のＳurelease、および適当な可塑剤と混合される、ＦＭＣコーポ
レーションから入手しうるＡquacoat（登録商標）が挙げられる。
【００３４】 好ましい可塑剤としては、アセチル化モノグリセリド、ジブチルセバケート、
トリエチルシトレート等の混合物が挙げられる。次に、放出改良コーチング膜を
被覆したビーズ剤の適量を、適切な寸法の硬質ゼラチンカプセルに充填する。一
般に、被覆ビーズ剤は、約５０〜６７重量％、好ましくは約５５重量％のスタブ
ジンを含有する。
【００３５】 本発明のビーズ剤の他の利点は、上述の硬質ゼラチンカプセルの中で、該ビー
ズ剤をレトロウイルス感染の処置に有用な他の薬剤とコンバイン（併用）するこ
とができ、これによって、１回の投与量で２４時間にわたる併用薬剤の血中濃度
を達成できるようになっていることである。このような併用療法は、ＡＩＤＳの
処置においてえり抜きの処置と思われる。
【００３６】 かかる療法剤としては、たとえばジダノシン（didanosine）（２’，３’−ジ
オキシイノシン）、［３Ｓ−（３Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１２Ｒ＊）］−３，１
２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−８−ヒドロキシ−４，１１−ジオキソ−
９−（フェニルメチル）−６−｛［４−（２−ピリジニル）フェニル］メチル｝
−２，３，６，１０，１３−ペンタアザレテトラデカンジ酸ジメチルエステル、
インジナビル（indinavir）、ロデノシン（lodenosine）およびそのままでレト
ロウイルス感染の処置に有効であるかもしくは後に有効となる他の薬剤が挙げら
れる。
【００３７】 かかる薬剤は、治療上適切な２または３種の組合せでも利用され、かつ適切な
寸法の硬質ゼラチンカプセル中で併用することもできる。併用の各有効量をコン
バインするのに、１日１回で投与される２つのカプセル用量が必要となるような
用量で、かかる抗レトロウイルス剤をコンバインすることは、本発明の技術的範
囲に属する。
【００３８】 本発明に従って、スタブジンの安定なビーズ剤を処方できる能力は、かかる併
用療法を可能にし、これによって、１回投与で、２４時間にわたる併用の有効な
血中濃度が実現しうる。
【００３９】 本発明の実施に際し、上述の本発明の技術的範囲および精神から逸脱すること
なく、種々の他の実施態様および種々の改変が当業者にとって自明であり、かつ
当業者によって容易に成しうることが理解される。
【００４０】 よって、特許請求の範囲の技術的範囲が上述の正確な記述に限定されることは
意図されておらず、むしろ、特許請求の範囲は、本発明に存する特許可能なノベ
ルティの全ての特徴的事項、たとえば当業者によって等価と見なされうる特徴的
事項および実施態様の全てを含むと解釈されるものであることが意図される。
【００４１】 次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。 実施例１ 以下に示す処方によって、長期放出のビーズ剤を製造する。成分 ｍｇ／カプセル
ビーズコア スタブジン ３７．５ 含水ラクトース，ＮＦ ８．８ 微結晶セルロース，ＮＦ ５．６ ステアリン酸マグネシウム ０．６ 目止めコーチング膜 ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ＵＳＰ １．９ タルク，ＵＳＰ ０．９ 放出改良コーチング膜 エチルセルロース水性分散体，ＮＦ（乾燥重量） ２．２ 蒸留アセチル化モノグリセリド ０．９ カプセル封入 硬質ゼラチンカプセル−充填重量 ６８．４
【００４２】 ＦＭＣコーポレーションからＡquacoat ＥＣＤとして利用される上記エチル
セルロース水性分散体，ＮＦは、エチルセルロース、セチルアルコール、ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよび水を含有する。上記蒸留アセチル化モノグリセリドは、
イーストマン・ケミカル・カンパニーによって製造され、かつ蒸留アセチル化モ
ノグリセリド、プロピレングリコール、没食子酸プロピルおよびクエン酸を含有
する。
【００４３】 上記コア成分を綿密に混合した後、湿潤配合素材を形成するのに十分な水と共
に、遊星形ミキサーにて混練する。湿潤配合素材を、Ｎica Ｅ１４０押出機に
通して、直径約０．８ｍｍの押出物を形成する。次いで押出物をＣaleva球状化
装置に通して、ビーズ剤を形成し、これを流動床乾燥機中６５℃で２時間乾燥す
る。次いで、乾燥したビーズ剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶
液にタルクを添加して懸濁液としたものをスプレーすることにより処理して、目
止めコーチング膜を形成する。
【００４４】 タルクの沈降を防止するのに、上記懸濁液の撹拌が必要である。次いでビーズ
剤に、エチルセルロースの水性分散体と、上述の蒸留アセチル化モノグリセリド
からなる可塑剤を包含するバリヤーコーチング膜を被覆し、オーブンで２時間硬
化させる。硬化したビーズ剤を、ゼラチンカプセルに充填する。ビーズ剤の分析
によれば、かかる調製技法から生じる加水分解によるスタブジン効能のかなりの
損失は認められなかった。
【００４５】 実施例２ 実施例１の方法に従って、以下に示す処方から長期放出のビーズ剤を製造する
。成分 ｍｇ／カプセル
ビーズコア スタブジン １００．０ 含水ラクトース，ＮＦ ２３．３ 微結晶セルロース，ＮＦ ４１．７ ステアリン酸マグネシウム １．７ 目止めコーチング膜 ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ＵＳＰ ５．０ タルク，ＵＳＰ ２．５ 放出改良コーチング膜 エチルセルロース水性分散体，ＮＦ（乾燥重量） ５．８ 蒸留アセチル化モノグリセリド ２．３ カプセル封入 硬質ゼラチンカプセル−充填重量 １８２．３ 分析によれば、かかる調製からのスタブジン効能のかなりの損失は認められな
かった。
【００４６】 実施例３ 実施例１および２に記載の手順に従って形成したスタブジンのビーズ剤の混合
物と、抗レトロウイルス性薬剤としてジダノシン（２’，３’−ジオキシイノシ
ン）および［３Ｓ−（３Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１２Ｒ＊）］−３，１２−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−８−ヒドロキシ−４，１１−ジオキソ−９−（フ
ェニルメチル）−６−｛［４−（２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−２，３
，６，１０，１３−ペンタアザレテトラデカンジ酸ジメチルエステルを含有する
類するビーズ剤を、硬質ゼラチンカプセルに充填する。後者ビーズ剤の配合およ
びその製造方法は、概して実施例１および２に記載される。
【００４７】 ビーズ剤とその内容を下記表１に示す。各欄の値は、ビーズ剤それぞれの充填
重量を示し、薬剤の効能を括弧内に記す。従って、スタブジンビーズ剤の場合に
示す最初の値は、６１ｍｇの充填重量で、その内３３ｍｇがスタブジンで、残り
が賦形剤である。右手欄に記載の総充填重量は、薬剤＋賦形剤を示す。
【００４８】
【表１】 表１
【００４９】 実施例４ 実施例１および２の手順に従って、６７重量％のスタブジンおよび１０重量％
の微結晶セルロースを含有するビーズ剤を製造する。以下に示す賦形剤を含有す
る配合物について、認可標準規格を用いて黄色度（ＡＳＴＭ Ｄ１９２５）と白
色度（Ｂerger５９）を試験した。結果を下記表２に示す。
【００５０】
【表２】 表２ 表２のデータから、本発明の処方から製造されるビーズ剤は、白色度と黄色度
の欠乏の点で評価して、優れた色彩を有することが明らかに証明される。
【００５１】 実施例５ 実施例１および２の手順に従い、スタブジン６０重量％、微結晶セルロース２
５重量％およびラクトース１５重量％を含有する配合物から、ビーズ剤を製造す
る。本発明に従い、１重量％のラクトースをステアリン酸マグネシウムで置換し
た類するビーズ剤を製造する。目止めコーチング膜は、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースおよびポリエチレングリコールからなるＯpadry（Ｃolorcon）であ
る。
【００５２】 放出改良コーチング膜は、実施例１および２の記載と同じである。ビーズ剤を
、４０℃および相対湿度７５％の調節条件下で貯蔵する。ビーズ剤のサンプルに
ついて、チミンの存在を一定間隔で分析する。スタブジンの崩壊のメカニズムは
、チミンおよび不飽和シュガーを形成する、Ｎ−１ピリミジン塩基窒素と不飽和
ペントース成分の炭素間のβ−グリコシド結合の加水分解であることが認められ
る。
【００５３】 従って、チミンのＨＰＬＣ検出は、スタブジンの崩壊を時間を超えて突きとめ
る信頼性のある手段であるが、それは、検出されるチミンの量が崩壊したスタブ
ジンの量と直接的相互関係にあるからである。結果を下記表３に示す。
【００５４】 表３ 検出チミンの％ ４０℃および７５％ ステアリン酸マグネ ステアリン酸マグネＲＨでの期間 シウムなしの配合 シウムありの配合 初期 ０．２４ ０．１４ １月 ０．３７ ０．２０ ２月 ０．４３ ０．３１ ３月 ０．５２ ０．２７ ６月 ０．８８ ０．３８ 表３のデータから、スタブジンの崩壊防止において、本発明の配合処方でステ
アリン酸マグネシウムの予想外の安定化効果が明らかに証明される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/522 Ａ６１Ｋ 31/522 45/00 45/00 47/04 47/04 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/26 47/26 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 31/18 31/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デニーズ・エム・オドノグヒュー アメリカ合衆国08520ニュージャージー州 ハイツタウン、メカニック・ストリート 163番 (72)発明者 ネミチャンド・ビー・ジェーン アメリカ合衆国08550ニュージャージー州 ウエスト・ウィンザー、アビントン・レイ ン19番 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA56 AA94 BB01 CC35 DD26E DD27 DD38E DD41 DD46A DD66E EE11H EE31 EE31A EE32A EE32H EE38A FF04 FF05 FF06 FF15 4C084 AA17 MA37 MA41 NA12 ZB331 ZC551 4C086 AA01 BC17 BC34 BC50 CB07 GA02 GA07 GA08 MA37 MA41 MA52 NA12 ZB33 ZC55

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 スタブジン、球状化剤、およびスタブジンを押出球状化工程
    中の崩壊に対して安定させるのに十分量のステアリン酸マグネシウムから成るこ
    とを特徴とする押出球状化したビーズ剤。
  2. 【請求項２】 スタブジンの重量に対し約０．５〜３．０重量％のステアリ
    ン酸マグネシウムを含有する請求項１に記載のビーズ剤。
  3. 【請求項３】 スタブジンの重量に対し約１．４〜１．７重量％のステアリ
    ン酸マグネシウムを含有する請求項１に記載のビーズ剤。
  4. 【請求項４】 球状化剤が、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロー
    ス・ナトリウムおよびコーンスターチからなる群から選ばれる請求項１に記載の
    ビーズ剤。
  5. 【請求項５】 球状化剤が、微結晶セルロースである請求項４に記載のビー
    ズ剤。
  6. 【請求項６】 さらに希釈剤を含有する請求項１に記載のビーズ剤。
  7. 【請求項７】 希釈剤が、ラクトース、リン酸二カルシウム、マンニトール
    およびコーンスターチからなる群から選ばれる請求項６に記載のビーズ剤。
  8. 【請求項８】 さらに目止めコーチング膜と放出改良コーチング膜を有する
    請求項１に記載のビーズ剤。
  9. 【請求項９】 目止めコーチング膜が、皮膜形成剤および付着防止剤からな
    り、放出改良コーチング膜が、ポリマーバリヤー物質およびその可塑剤からなる
    請求項８に記載のビーズ剤。
  10. 【請求項１０】 皮膜形成剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよ
    びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる請求項９に記載のビー
    ズ剤。
  11. 【請求項１１】 付着防止剤が、タルク、微結晶セルロースおよびステアリ
    ン酸マグネシウムからなる群から選ばれる請求項９に記載のビーズ剤。
  12. 【請求項１２】 ポリマーバリヤー物質が、ポリメタクリレートである請求
    項９に記載のビーズ剤。
  13. 【請求項１３】 ポリマーバリヤー物質が、エチルセルロースである請求項
    ９に記載のビーズ剤。
  14. 【請求項１４】 可塑剤が、アシル化モノグリセリドである請求項９に記載
    のビーズ剤。
  15. 【請求項１５】 ａ）スタブジン； ｂ）球状化剤； ｃ）希釈剤； ｄ）スタブジンを押出球状化工程中の崩壊に対して安定させるのに十分量のス
    テアリン酸マグネシウム； ｅ）目止めコーチング膜；および ｆ）放出改良コーチング膜 から成ることを特徴とする押出球状化したビーズ剤。
  16. 【請求項１６】 約３３〜６７重量％のスタブジンを含有する請求項１５に
    記載のビーズ剤。
  17. 【請求項１７】 球状化剤が、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロ
    ース・ナトリウムおよびコーンスターチからなる群から選ばれる請求項１５に記
    載のビーズ剤。
  18. 【請求項１８】 希釈剤が、ラクトース、リン酸二カルシウム、マンニトー
    ルおよびコーンスターチからなる群から選ばれる請求項１５に記載のビーズ剤。
  19. 【請求項１９】 ａ）球状化剤が微結晶セルロースであり； ｂ）希釈剤がラクトースであり； ｃ）目止めコーチング膜が皮膜形成剤および付着防止剤からなり；および ｄ）放出改良コーチング膜がポリマーバリヤー物質および可塑剤からなる請求
    項１５に記載のビーズ剤。
  20. 【請求項２０】 皮膜形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、付着
    防止剤がタルク、ポリマーバリヤー物質がエチルセルロース、および可塑剤が蒸
    留アセチル化モノグリセリドである請求項１９に記載のビーズ剤。
  21. 【請求項２１】 スタブジンのほぼ２４時間にわたる有効な投与を付与する
    のに十分な量の請求項１、１５または１９に記載のビーズ剤を含有する硬質ゼラ
    チンカプセルから成ることを特徴とする医薬製剤。
  22. 【請求項２２】 カプセルが、レトロウイルス感染の処置に有用な、少なく
    とも１種の他の薬剤を含有するビーズ剤を追加含有し、該少なくとも１種の他の
    薬剤の血中濃度がほぼ２４時間にわたって付与されるようになっている請求項２
    １に記載の医薬製剤。
  23. 【請求項２３】 他の薬剤が、ジダノシン、［３Ｓ−（３Ｒ＊，８Ｒ＊，９
    Ｒ＊，１２Ｒ＊）］−３，１２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−８−ヒドロ
    キシ−４，１１−ジオキソ−９−（フェニルメチル）−６−｛［４−（２−ピリ
    ジニル）フェニル］メチル｝−２，３，６，１０，１３−ペンタアザレテトラデ
    カンジ酸ジメチルエステル、インジナビルおよびロデノシンからなる群から選ば
    れる請求項２２に記載の医薬製剤。
  24. 【請求項２４】 他の薬剤がジダノシンである請求項２３に記載の医薬製剤
    。
  25. 【請求項２５】 他の薬剤が、 （ａ）［３Ｓ−（３Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１２Ｒ＊）］−３，１２−ビス（
    １，１−ジメチルエチル）−８−ヒドロキシ−４，１１−ジオキソ−９−（フェ
    ニルメチル）−６−｛［４−（２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−２，３，
    ６，１０，１３−ペンタアザレテトラデカンジ酸ジメチルエステル；および （ｂ）ジダノシンおよび［３Ｓ−（３Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１２Ｒ＊）］−３
    ，１２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−８−ヒドロキシ−４，１１−ジオキ
    ソ−９−（フェニルメチル）−６−｛［４−（２−ピリジニル）フェニル］メチ
    ル｝−２，３，６，１０，１３−ペンタアザレテトラデカンジ酸ジメチルエステ
    ルからなる群から選ばれる任意の薬剤 からなる請求項２４に記載の医薬製剤。
  26. 【請求項２６】 レトロウイルス感染の治療を必要とする患者を処置する方
    法であって、スタブジンの有効用量を付与することによって該処置をほぼ２４時
    間にわたって付与するのに十分量の請求項１、１５または１９に記載のビーズ剤
    を含有する硬質ゼラチンカプセルから成る医薬製剤を、上記患者に投与すること
    を特徴とする方法。
  27. 【請求項２７】 カプセルが、レトロウイルス感染の処置に有用な、少なく
    とも１種の他の薬剤を含有するビーズ剤を追加含有し、該少なくとも１種の他の
    薬剤による処置がほぼ２４時間にわたって付与されるようになっている請求項２
    ６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 少なくとも１種の他の薬剤が、ジダノシン、［３Ｓ−（３
    Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１２Ｒ＊）］−３，１２−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）−８−ヒドロキシ−４，１１−ジオキソ−９−（フェニルメチル）−６−｛
    ［４−（２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−２，３，６，１０，１３−ペン
    タアザレテトラデカンジ酸ジメチルエステル、インジナビルおよびロデノシンか
    らなる群から選ばれる請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 他の薬剤が、ジダノシンおよび［３Ｓ−（３Ｒ＊，８Ｒ＊ ，９Ｒ＊，１２Ｒ＊）］−３，１２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−８−ヒ
    ドロキシ−４，１１−ジオキソ−９−（フェニルメチル）−６−｛［４−（２−
    ピリジニル）フェニル］メチル｝−２，３，６，１０，１３−ペンタアザレテト
    ラデカンジ酸ジメチルエステルの少なくとも１種である請求項２８に記載の方法
    。
  30. 【請求項３０】 他の薬剤が、ジダノシンである請求項２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 スタブジンを含有するビーズ剤の形成方法であって、 （ａ）スタブジン、球状化剤、任意の希釈剤、スタブジンをこの工程中の崩壊
    に対して安定させるのに十分量のステアリン酸マグネシウム、および押出に適す
    る湿潤配合素材を形成するのに十分な水からなる湿潤配合素材を形成し； （ｂ）該配合素材を押出して押出物を形成し、該押出物を球状化し； （ｃ）ビーズ剤を形成し、次いで該ビーズ剤を乾燥する ことを特徴とする形成方法。
  32. 【請求項３２】 ビーズ剤に目止めコーチング膜を形成し、次いで該目止め
    コーチング膜に放出改良コーチング膜を形成する工程をさらに包含する請求項３
    １に記載の形成方法。
  33. 【請求項３３】 球状化剤が微結晶セルロースであり；希釈剤がラクトース
    であり；目止めコーチング膜が皮膜形成剤および付着防止剤からなり；および放
    出改良コーチング膜がポリマーバリヤー物質およびその可塑剤からなる請求項３
    ２に記載の形成方法。
  34. 【請求項３４】 湿潤配合素材を形成する前に、スタブジン、球状化剤、任
    意の希釈剤およびステアリン酸マグネシウムをブレンドする工程をさらに包含す
    る請求項３１に記載の形成方法。
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