CZ20023003A3 - Perličky s trvalým uvolňováním obsahující stavudin - Google Patents

Perličky s trvalým uvolňováním obsahující stavudin Download PDF

Info

Publication number
CZ20023003A3
CZ20023003A3 CZ20023003A CZ20023003A CZ20023003A3 CZ 20023003 A3 CZ20023003 A3 CZ 20023003A3 CZ 20023003 A CZ20023003 A CZ 20023003A CZ 20023003 A CZ20023003 A CZ 20023003A CZ 20023003 A3 CZ20023003 A3 CZ 20023003A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
stavudine
beads
extruded spherical
extruded
magnesium stearate
Prior art date
Application number
CZ20023003A
Other languages
English (en)
Inventor
Rober Abramowitz
Denise M. O´Donoghue
Nemichand B. Jain
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20023003A3 publication Critical patent/CZ20023003A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká perliček s trvalým uvolňováním obsahujících stavudin.
Dosavadní stav techniky
Stavudin (3 -deoxythymidin-2 -en(3 -deoxy-2 ,3 -didehydrothymidin) je schválen americkým úřadem Food & Drug Administration k léčebnému ošetřování pacientů infikovaných retroviry. Sloučenina, inhibitor nukleosidové reversní transkriptázy, a její příprava jsou popsány například v americkém patentovém spise číslo 4 978 655 (uděleném dne 18. prosince 1990). Je známo, še stavudin působí při léčbě infekcí způsobených retroviry, jako je myší virus leukemie a virus lidské imunitní nedostatečnosti, tedy virus HIV, HTLV II/LAV (virus AIDS). Stavudin už od začátku se těšil velkému obchodnímu zájmu.
Při léčení infekcí HIV dostává pacient obvykle kombinaci léčiv. Je obvyklé, že je pacient zatěžován denně velkou dávkou pilulek. Zdůrazňuje se, že snížení denní zátěže pilulkami až na jednu pilulku by mohlo být významné pro tuto skupinu pacientů. Snížené zatížení pilulkami může vést k lepšímu dodržováni léčebného režimu HIV, obzvláště v případě drog, u kterých může být jednodenní dávkování uskutečněno. Jednodenní dávkování je významné k dosažení zlepšené pacientovy spolupráce, zlepšení trvalé hladiny medikace v krvi. bezpečnosti a pacientova pohodlí, tedy přijatelnosti pacientem.
Při studiích gama-zářením se zjistilo, že stavudin je dobře absorbován v tenkém střevu. Absorpce ve tlustém střevu odpovídá přibližně polovině absorpce v tenkém střevu. Opťimální formulace by měla uvolňovat přibližně 40 % stavudinu během čtyř hodin a zbytek v následujících 12 hodinách. Prodloužená dávka 100 mg stavudinu by měla být konstruována tak, aby měla c r (( r
C 4 ί ( Í f 9 © r < i- r << e ( < c f c ( ( t o e < c r <· v c r c « r r c c ( c e stejnou biologickou dostupnost jako komerční 40 mg kapsle podávané dvakrát denně s okamžitou absorpcí organizmem. Pracovníkům v oboru je tudíž zřejmé, že stavudin by byl vhodný pro podávání jednou za den, kdyby byly vyvinuty vhodné formulace pro trvalé uvolňování. Problémem formulace vhodné trvalé dávkovači formy stavudinu je jeho citlivost vůči vlhkosti, která způsobuje jeho hydrolýzu, především na thymin. Tento problém citlivosti vůči vlhkosti se nevyskytoval u obchodní dávkovači formy s okamžitým uvolňováním stavudinu, kdy je v podobě suchého granulátu plněného do tvrdých želatinových kapslí. Avšak dávkovači forma s trvalým uvolňovíním vyžaduje obvykle různé formulační procedury, jež zpravidla zahrnují granulaci, která se provádí ve vodném prostředí. Léčiva, která jsou ciťlivá na vlhkost, jako je stavudin, mohou tedy představovat významnou podnět k pokusu jejich formulace. Podle vynálezu byl vyvinut způsob, při kterém může být stavudin s úspěchem začleněn do formulace s trvalým uvolňováním za použití o sobě známých způsobů bez patrné ztráty potence vlivem hydrolýzy.
Podstata vynálezu
Podstatpou vynálezu jsou protlačované kulovité perličky, obsahující stavudin, sféronizační činidlo a množství stearátu hořečnatého postačující ke stabilizaci stavudinu proti odbourání během prot1ačovaci ho-sferoinizačni ho procesu.
Kulovité perličky se hodí k přípravě forem s trvalým uvolňováním, schopných zajistit hladinu stavudinu v krvi po dobu 24 hodin při podání jediné dávky. Formulace kulových perliček podle vynálezu je nová v tom, že je obsaženo v suché směsi množství stearátu hořečnatého postačující ke stabilizaci stavudinu proti hydrolýze během následného zpracování do tvaru kuliček. Hydrolýza stavudinu ve formulaci se projevuje jednak ztrátou potence jednak odbarvením kuliček z něho vytvořených, tedy perličky vytvořené podle vynálezu zůstávají bílé, zatímco perličky připravené jiným způsobewm s jinými podobnými pomoc·· ·· φ * · · • · · φ · · • · · • ·
• φ · φ · φ · · • φφφφ ·· ·Φ ·· ···· nými přísadami žloutnou až hnědnou. Perličky se napřed utěsní povlakem a pak se povléknou modifikovaným uvolňovacím povlakem polymerního bariérového materiálu, jako je ethylcelulóza, a vhodným změkčovadlem k uvolňování stavudinu během doby tak, že zajistí hladinu stavudinu v krvi po dobu více než přibližně 24 hodin. Vhodné množství perliček se plní do obvyklých šelati nových kapslí. Podobné perličky jiných sloučenin působících proti retrovirům mohou být začleněny do kapslí rovněž, čímž poskytnou rozšířenou kombinační terapii během přibližně 24 hodin. Vynález blíže objasňuje následující podrobný popis.
Studie různých konvenčních dávkovačích forem s trvalým uvolňování ukázaly, že formulace s perličkami jsou pro stavudin nejvhodnější. Jedním z hlavních důvodů, jak bylo shora uvedeno, je běžné pro léčení AIDS podávaní v kombinaci k získání maximálního antiretrovirálηího účinku. Použití perliček umožňuje spojit dva nebo několik léků do perliček, které se pak plní do obvyklých tvrdých želatinových kapslí. Takové oddělené směšování vylučuje jakékoli slučovací problémy, které by se mohly vyskytnout ve snaze kombinovat takovou léčbu podáváním jedné formulace. Jiným důvodem podorujícím perličky je zjištění, že stavudin je obecně absorbován přes GIT, jak popsáno výše. Hodil by se ideálně pro trvalé uvolňování ve formě perliček, které by pomalu procházely zažívacím systémem. Vedle uznávaných forem trvalého nebo rozšířeného uvolňování se ukázalo, že perličky mají více reprodukovate1nou transitní dobu GI než větší dávkovači formy, jako jsou tablety.
Významnou předností dávkovači formy stavudinu s rozšířeným uvolňováním je, že jediná denní dávka zvyšuje pacientův souhlas s léčbou, neboť několik dávek odpadá. To je obzvlášť důležité s ohledem na léčku AIDS, neboť hlavním účelem léčby je udržovat virus na nízké nebo nezjistitelné úrovni. Další výhodou dávkovači formy s rozšířeným uvolňováním léčiv, jako je stavudin, je potlačení vedlejších účinků pocházejících ze zvýšených hladin v krvi, které by mohly pocházet z požití in» 4 4 4 4
4
4 4· div i duál ηích dávek příliš brzy po sobě. Další předností perliček podle vynálezu oproti jiným rozšířeným formám trvalého uvolňování je, že je menší výskyt nahromadění léčiva, například z nevyluč ite1ného rozkousání tablety, Konečně, jelikož mnozí pacienti s AIDS mají často zvracení nebo průjem, jsou perličky ideální formou dávkování, jelikož procházejí tenkým střevem a tlustým střevem pomaleji a tím vytvářejí rovnoměrnější hladinu v krvi. Podle literatury (například Int. 3. Pharn. sv. 140 (30, srpna 1996), str. 229 až 235, 1996) mají perličky delší reziduální dobu v tlustém střevu ve srovnánmí s tabletami.
Pracovníkům v oboru je známo, že existuje řada způsobů vytváření perliček obsahujících léčiva, které mohou být povlečeny k vytvoření trvalého uvolňování. Takovými obvyklými způsoby jsou povlékání nebo povrstvení v cukrových roztocích a přímé vytváření rotační granulací. Avšak oba tyto způsoby by vyžadovaly podstatný styk s vodou, což by vedlo ke znehodnocení léčiva, jako je stavudin, který hydrolyzuje poměrně rychle ve styku s vlhkostí a teplem. Použít by se dalo i jiných způsobů s použitím nevodných rozpouštědel, byly by ale významně znevýhodněny díky vyhláškám o bezpečností a ochraně životního prostředí. Protlačování a sferonizace se proto jeví jako způsob dobré volby, jelikož umožňuje poměrně rychlou výrobu perliček obsahujících velkou náplň léčiv a pro stavudin minimální kontakt s vodou, což je velmi významné
Protlačovací sferonizace je známou technikou pro vytváření perliček léčiv. Způsob spočívá ve vytvoření směsi v oboru uznávaného sféronizačního činidla a dalších vhodných suchých excipientů s léčivem, v granulací směsi s omezeným množstvím vody k vytvoření vlhké hmoty prášku, který se protlačuje obvyklým extruderem s vhodným sítem k vytvoření oddělených extrudátů. Extrudáty se pak přenesou do sféronizeru, kde se rozsekávají a tvarují do samostatných kulovitých perliček, které se k suší. Sferonizéry jsou ochodně dostupná zařízení dobře známá pracovníkům v oboru. Výsledné kuličky se mohou lišit ve·· toto·· • · • · toto to to · · • · · · ··· · · · · ··· · • · · · likostí a stupněm kulovitosti v závislosti na řadě činitelů, jako je například množství vody v navlhčeném prášku, uspořádání desek ve sferonizéru, rychlost a trvání sferoinizační operace. Tímto způsobem získané kuličky mají 0,5 až 1,5 mm ve svém největším rozměru. Takové kuličky se ideálně hodí k povlékání a vytváření dávkovači formy s trvalým uvolňováním pro svoji velikost a tvar. Z téhož důvodu se také snadno plní do běžných prázdných želatinových kapslí. U léčiv, citlivých na vlhkost, se oceňuje, jsou-li operace protlačování a sferonizace provedeny v rychlém sledu k minimalizaci styku s vodou.
I když je pracovníkům v oboru známa řada sféronizačnich činitelů používaných k výrobě perliček technikou protlačování /sféronizace, je nejobvyklejší ffiikrokrystalická celulóza. Jako jiná užitečná činidla pro techniku prot1ačování/sféronizace se uvádějí natriumkarboxymethy1ce1ulóza a kukuřičný škrob, avšak kvalita perliček, z nich připravených, není tak dobrá jako při použití mikrokrysta1 ické celulózy. Sféronizační činidlo funguje k zajištění změkčení formulace, která podporuje tvoření kulovitých perliček a také pojivostní vlastnosti, které dávají perličkám pevnost a celistvost. Mikrokrystalické celulózy se používá zpravidla jako jediného excipientu ve sferoinizačních technikách, nebo může být běžně kombinována s vhodným ředidlem, obvykle s laktózou, zvláště s obchodním produktem Lactose Hydrous NF. Mikrokrysta1 ická celulóza s různými fyzikálními vlastnostmi nebo specifikacemi je obchodně dostupná z řady zdrojů. Například řada druhů a typů mikrokrystalické celulózy je obchodním produktem Avicel (společnosti FMC Corporation). Zpravidla se mikrokrystalické celulózy používá k formulaci granulí pro sferonizaci bez jakýchkoli jiných obvyklých přísad, jako jsou například tabletovací mazadla a ztekucovadla. Výrobce uvádí, že Avicel je výhodný, jelikož je použitelný bez takových běžných přísad. Použití mikrokrystalické celulózy a hydrochloridu je popsáno v literatuře (americký patentový spis číslo 5 725 3S6 (společnosti FMC Corporation).
• · • · • ···
Ani použití protlačovací a sféronizační techniky s minimálním stykem s vodou se neukáuzala jako ideální pro formulací trvalých dávkovačích forem stavudinu pro jeho sklonu k hydrolýze v přítomnosti vlhkosti.
Podle vynálezu se však zjistilo, že stavudin může být začleněn do granulace vhodné k protlačování a sféronizaci bez jakéhokoli znehodnocní účinné látky začleněním do formulace stearátu horečnatého. Tento výsledek se považuje za překvapující ze dvou důvodů. Předně vzhledem k vlastnostem použitých excipientu k vytvoření takových granulí, specificky mikrokrystalické celulózy, a k povaze techniky samotné by pracovník v oboru nebyl motivován k uváže zařadit běžné tabletovací mazadlo do formulace. Zadruhé, stearát hořečnatý působí účinně na stabilizaci stavudinu v granulací, zatímco ostatní podobná tabletovací raazací/zpracovací pomocná činidla, jako je mastek, koloidní amorfní křemík, nevytvářejí stabilizační efekt. Obecně množství stearátu hořečnatého, hmotnostně v rozmezí přibližně 0,5 až 3,0 s výhodou v rozmezí 1,4 až 1,7 %, vztaženo k hmotností obsaženého stavudinu, postačí k zajištění stbilizačního efektu podle vynálezu. Stearát hořečnatý má další neočkávanou přednost v tom, ěe ochraňuje perlíčky před žloutnutím až hnědnutím, což znamená, že perličky ve formulaci, obsahující stearát hořečntý, jsou zřetelně bělejší než formulace připravené bez stearátu horečnatého nebo s jiným běžným tabletovací m mazadlem.
Obecně tvoří stavudin přibližně 33 až 67 % hmotnosti perliček, vyvořených protlačováním a sféronizaci podle vynálezu. Způsob je výhodný v tom, že umožňuje velké začlenní léčiv do perliček. Dokončené dávkovači formy obsahují stavudin v různých dávkách v závislosti na projektovaných léčebných režimech. Obvykle perličky, obsahující 37,5 mg, 50 mg, 75 mg a 200 mg stavudinu, se začleňují do jedné tvrdé želatinové kapsle. Potřebné množství stavudinu se kombinuje s mikrokrystalickou celulózou, s vhodným ředidlem, jako je laktóza, s vý• i · ·
0 0 • 0 0000 ·· « • * 0 0 0 0 • 0 ··· · 0 * « 0 0 0 · · « • · 0 0 0 ·· 000 00 « hodou Lactose Hydrous NF a se stah i 1zujícim množstvím stearátu hořečnatého, důkladně se promíchá a za vlhka se granuluje s minimálním množstvím vody k dosažení potřebné granulace. Ředidlo je potřebné k dosažení rozumné hmotnosti pro perličky, tak, aby se daly plnit do běžných želatinovych kapslí za použití obvyklého plnicího přístroje. Pracovníkům v oboru farmaceutických prostředků je zřejmé, že ve formulacích může být preferovaná laktóza nahrazena jinými podobnými ředidly. Jako taková ředidla se uvádějí například fosforečnan vápenatý, mannitol a kukuřičný škrob. Granulace se provádí v obvyklém mísiči a k protlačování se používá zařízení Ni ca, Luwa nebo jiné běžné protlačovací zařízení k vytvoření extrudátu, který se dále zpracovává běžným sféronizačnim zařízením, jako je Caleva, Nica, Luwa nebo zařízení jiného typu, k převedení extrudátu na perličky požadovaného rozsahu velikosti částic. Perličky podle vynálzu mají například průměr v rozmezí přibližně 0,7 až přibl i žně í mm.
Takto vytvořené perličky se mohou sušit na miskách ve vhodné sušárně nebo ve fluidizační vrstvě. Hotové perličky se povlékají utěsňovacim povlakem za použití obvyklých filmotvorných piAj,-;t ředků, jako je hydroxypropy1methy1ce1ulóza (HPMC) nebo hydroxypropy1ce1ulóza (HPC), v kombinaci s protiadheznim činidlem ke zmírnění sklonu perliček k aglomeraci během povlékací operace. I když se dává přednost mastku, může jako protiadhezní činidlo posloužit také mikrokrysta1 ická celulóza a stearát hořečnatý. Obvykle je hmotnostní poměr fi 1 motvorných prostředků k protiadhezni mu činidlu v povlakovém prostředku přibližně 4^1 až 2=1. Utěsňovací povlak napomáhá k zakulacení perliček a izoluje stavudin v perličkách od styku s modifikovaným uvolňovacím povlakem. Perličky se pak povlékají bariérou nebo modifikovaným uvolňovacím povlakem k dosažení trvalého rozpouštění a absorpce tak, aby bylo dosaženo hladiny stavudinu v krvi v periodě 24 hodin. Na modifikovaný uvolňovací povlak připadá přibližně 4 až 6 % hmotnosti dokončených perliček. Modifikovný uvolňovací povlak tvoří polymerní bariérový mate·4 ·· ·· • 4 4 4 4 *4 4 • · 4 4 · 4 4
44444· 4 · · 4 4 4 · • 4 · · 4 · 444« riál a jeho vhodné změkčovadlo. Polymerním bariérovým materiálem může být vhodný po1ymethakry1át, avšak s výhodou obchodně dostupná vodná disperse latexu ethylcelulÓ2y. Mezi vhodné obchodně dostupné ethylce1ulosové prostředky patří například Surelease (společnosti Colorcon) jakožto obchodní produkt v kombinaci se změkčovadlem a AquacoatR (společnosti FMC), který se zpravidla směšuje s vhodným změkčovadlem. Vhodná změkčovadla zahrnují například směs acetylováných monoglyceridů, dibutylsebakát a triethylcitrát. Vhodné množství perliček, povlečených modifikovaným uvolňovacím povlakem, se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti. Obecně povlečené perličky obsahují hmotnostně přibližně 50 až 67 %. s výhodou přibližně 55 % stavudinu.
Další předností perliček podle vynálezu je možnost kombinování do tvrdých želatinových kapslí, jak shora uvedeno, s jinými léčivy užitečnými při léčení retrovirových infekcí, takže hladiny kombinace v krvi po dobu 24 hodin lze dosáhnout s jedinou dávkou. Taková kombinovaná terapie je považována za výhodnou při léčení AIDS. Taková léčebná činidla zahrnují například didanosin (2 ,3 -dioxyi nosi η), dimethy1 ester kyseliny [3S-(3Rx, SRx,9R*, 12R*)]-3, 12-bis(1, 1 -dimethy1ethy1) -8-hydro xy-4, 11 -di oxo-9-(fenylmethy1)-6-((4-(2-pyr idinyl)fenyl]methyl) -2,3,6, 1 0, 13-pentaazaretetradecanediové, indinavira lodenosin, které jsou a nebo budou schváleny pro léčení retrovirových infekcí. Takové kombinace dvou nebo tří terapeuticky účinných látek se mohou plnit do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti. Je záměrem vynálezu kombinovat takové antiretrovírové léky tak, že dávka dvou kapslí, podaná jednou denně, by stačila k terapeutickému účinku. Možnost formulovat stabilní perličky stavudinu podle vynálezu umožňuje takovou kombinovanou terapií k zajištění účinné hladiny v krvi po dobu více než 24 hodin realizovanou v jediné dávce.
Je zřejmé, še jsou možné různé jiné modifikace v praktickém provádění vynálezu pracovníky v oboru, aniž se odchýlí od ♦♦ • · • tt tttttt· tt tttt • tttttttt tttt tt tttt · • tt tttttt ·· • · • tt · tt tt · tt tt · • · tt • tt · · rozsahu a ducha vynálezu. Není záměrem, aby rozsah nároků byl omezen na přesný shora uvedený popis, ale spíše jsou nároky voleny tak, aby zahrnovaly význaky s patentovate1nou novostí, včetně všech význaků a provedení, která by byla považována pracovníky v oboru za ekvivalentní. Vynález je dále popsán s odkazem na následující experimentální práci.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Perličky s trvalým uvolňováním připravené z následujících sloS1oěka
Jádro perliček stavudin
Lactose Hydrous, NF mikrokrystalická celulóza, NF stearát hořečnatý
Utěsňovací povlak hydroxypropy1methylce1ulóza, USP mastek, USP
Modifikovaný uvolňovací povlak vodná disperse ethy1ce1ulózy, NF (suchá hmotnost) destilované acetylované monoglyceridy
Uzavření do kapslí tvrdé želatinové kapsle-plná hmotnost mg/kapsle
37, 5 8,8 5, 6 0, 6
1,9 0.· 9
2,2
0, 9
68,4
Použitá vodná disperse ethy1ce1ulózy, NF jako Aquacoat EDC (společnosti FMC Corporation), obsahuje ethylcelulózu, čety 1 alkohol, natri um 1 aury1 sulfát a vodu. Destilované acetylova10
né sonoglyceridy (společnosti Eastmancheffiical Coapany) obsahují destilované acetylované monoglyceridy, propylenglykol, propyl gal lát a kyselinu citrónovou.
Složky jádra se důkladně smísí a pak hnětou v planetovém mísiči s dostatkem vody k vytvoření vlhké hmoty. Vlhká hmota se protlačí extrúderem Ni ca El 40 na extrudát o průměru přibližně 0,8 mm. Extrudát pak projde sferoinizereB Caleva za vzniku perliček, které se suší 2 hodiny při teplotě 65 C v sušárně s f1uidizovanou vrstvou. Vysušené perličky se povléknou utěsňovacía povlakem nástřikem vodného roztoku hydroxypropylmethylcelulózy, do které byl přidán mastek k vytvoření suspense. Suspense se musí míchat, aby se mastek neusazoval. Perličky se pak povléknou bariérovým povlakem obsahujícím vodnou dispersí ethylcelulózy se změkčovadlem sestávajícím z destilovaných acetylováných monoglyceridů jak shora popsáno a vytvrdí se dvě hodiny v peci. Vytvrzené perličky se plní do želatinových kapslí. Z analýzy perliček vyplývá, že nedošlo k významné ztrátě potence stavudinu působením hydrolýzy vyplývající z techniky přípravy,
Př í k1 ad 2
Perličky s trvalým uvolňováním připravené způsobem podle příkladu 1 z následující složek:
Složka mg/kapsle
Jádro perliček stavudin
100, o
Lactose Hydrous, NF míkrokrystalická celulóza, NF stearát hořečnatý
23, 3 41,7
1,7
Utěsňovací povlak hydroxypropylmethylce1ulóza, USP mastek, USP
5, 0 2, 5
Modifikovaný uvolňovací povlak vodná disperse ethylcelulózy, NF
5, 8
Φφ φφ * φ · φ φ φ φ φφφ φφφ φ · φφφφ φφ φ φ φ · φ φ φ φ φ * • φ
φφφ
Τ*: 4
Φ φ φφφ φ φ φ φφ ·φ (suchá hmotnost) destilované acetylované monoglyceridy 2,5
Uzavření do kapslí tvrdé želatinové kapsle-plná hmotnost 182,3
Z analýzy vyplývá, že nedošlo k podstatné ztrátě potence stravudinu vlivem přípravy.
Příklad 3
Směsi perliček, připravených způsobem podle příkldu 1 a 2, a podobných perliček, obsahující antiretrovirová léčiva didanosin (2 3 -dioxyi nos in) a dimethylester kyseliny [3S-(3R*8R*,9R*, 12R*)]-3,12-bis(l,l-di methy1ethy1) - 8 -hydroxy-4, 11 -di oxo-9 - ( Fenylmethyl)-6-([4-(2-pyr idi ny1)fenyl]methyl )-2,3,6,10 13-pentaazaretetradecanediové se plní do tvrdých že lat i nových kapslí. Složení perliček a způsob jejich přípravy jsou obecně jako podle příkladu 1 a 2. Perličky a jejich obsah jsou popsány v tabulce I. Hodnoty v každém sloupci představují hmotnost náplně příslučných perliček s účinností léčiva uvedenou v závorkách. První hodnota udaná pro stavudinové perličky má plnicí hmotnost 61 mg, z čehož 33 mg připadá na stavudin a zbytek na excipienty. Celková plnicí hmotnost v pravém sloupci představuje léčivo plus excipienty.
Tabulka I
Vel i kost Stavudi nové D i danos i nové Perl i čky Celková hmot-
kapsle per 1 i čky perlíčky z příkladu nost náplně
(potence) (potence) 3 (potence) mg
0 61 (33) 178 (133) 249 (133) 488
00 61 (33) 178 (133) 360 (133) 599
1 91 (50) 267 (200) 358
0 137 (75) 334 (250) 471
0 91 (50) 460 (200) 451
4· 40
4 4 4
0 ·
4 ·
0 0 · 04 4 4 ··«« w 0 * « 0 444
4 0
0 4
444 ·♦
0 0 0
4 4 4
0444
0 0
4 0
Příklad 4
Připraví se perličky způsobem popsaným v příkladu 1 a 2, přičemž každá obsahuje například hmotnostně 67 % stavudinu a % mikrokrystalické celulózy. Formulace obsahující následující excipienty se testují za použití uznaných standardů pro žluť (ASTM D1925) a bělobu (Berger 59). pro žluť (ASTM D1925) a bělobu (Berger 59). Výsledky jsou v tabulce II.
Tabulka II.
Excipienty (hmotnostně) Žlutost Bělost
Laktóza 22 %, mastek 1 % 17, 2 6, 5
Laktóza 21 %, oxid křemičitý 2 % 17, 3 5, 9
Laktóza 20 %, oxid křemičitý 1 %, mastek 2 % 23, 5 3, 8
Laktóza 22 %, oxid křemičitý 1 % 12, 7 8,2
Laktóza 23 % 15, 6 6, 5
Laktóza 22 %, stearát hořečnatý 1 % 8, 5 11,5
Údaje v tabulce II zřetelně dokazují, že perličky připrvené podle vynálezu mají lepší barvu, měřeno bělostí a jsou prosty žloutnutí.
Př í k1 ad 5
Připraví se perličky způsobem popsaným v příkladu 1 a 2 z formulací obsahujících hmotnostně 60 % stavudinu, 25 % mikrokrysta1 ické celulózy a 15 % laktózy. Podobné perličky se připraví podle vynálezu, kde hmotnostně 1 % laktózy se nahradí stearátem hořečnatým. Utěsňovací povlak je Opadry (Colorcon), a sestává z hydroxypropylmethy1ce1ulózy a polyethylenglykolu. Modifikovaný uvolňovací povlak je popsán v příkladech 1 a 2.
o
Perličky se uskladní za sledovaných podmínek při 40 C a 65% relativní vlhkosti. Vzorky perliček se v pravidelných intervalech analyzují na přítomnost thyminu. Mechanizmem odbourávání stavudinu je hydrolýza β-glykosidové vazby mezi dusíkem N- 1 -pyrimidi nové báze a uhlíkem nenasyceného pentózového podí13 0» 0000
0000 00 0* 1*0 000· I 0 00« 0 0· 0
I 0 000 0000 » 0 0 0 0 0 • 0 00« 00 ·0 lu za vytváření thyminu a nenasyceného cukru. Detekce HPLC thyminu je proto spolehlivým prostředkem pro sledování odbourání stavudinu v průběhu doby, jelikož množství zjištěného thyminu je přímo úměrné množství odbouraného stavudinu. Výsledky jsou v tabulce III.
Tabulka III
Formulace bez Formulace se
stearátu horečnatého stearátem hořečnatým
Čas při 40C a 75% RH % zj ištěného % zj ištěného
thym i nu thyminu
počátečn í 0,24 0, 14
jeden měsíc 0, 37 O, 20
dva měsíce 0, 43 0, 31
tři měsíce 0, 52 0, 27
šest měsíců 0, 88 0, 38
Údaje v tabulce III zřetelně dokazují neočekávaný stabilizující účinek stearátu hořěčnatého ve formulacích podle vynálezu zabraňující znehodnocování stavudinu,
Průmyslová využitelnost
Proti hydrolýze stabilizovaný stavudin pro výrobu farmaceutických prostředků v jediné kapsli obsahujících popřípadě kombinaci účinných látek k léčení retrovirových infekcí.
JUDr. Petr Kalenský advokát
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika ♦ 44 * • 4 4 ·
4 4 4
4 444
4 4 • 4 44 ♦ 4 »
4
4 a · • 44 •
444
4· 4« • 4 4 4
4 4 ··♦ • · 4
4 4 4 4 4

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Protlačované kulovité perličky, vyznačující se tím, še obsahují stavudin, sféronizační činidlo a množství stearátu horečnatého postačující ke stabilizaci stavudinu proti odbourání během protlačovacího-sferoinizačního procesu.
  2. 2. Protlačované kulovité perličky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuj í hmotnostně O,5 aš 3,0 % stearátu horečnatého, vztaženo k hmotnosti obsaženého stavudi nu.
  3. 3. Protlačované kulovité perličky podle nároku 1, vyznačující se tím, še obsahují hmotnostně 1,5 aš 1,7 % stearátu horečnatého, vztaženo k hmotnosti obsaženého stavud i nu.
  4. 4. Protlačované kulovité perličky podle nároku 1, vyznačující se tím, že sféronizační činidlo je voleno ze souboru zahrnujícího mikrokrystalickou celulózu, natriumkarboxymethylcelulózu a kukuřičný škrob.
  5. 5. Protlačované kulovité perličky podle nároku 4, v y značující se tím, že sferoidizačním činidlem je mikrokrystalická celulóza.
  6. 6. Protlačované kulovité perličky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují dále ředidlo.
  7. 7. Protlačované kulovité perličky podle nároku 6, v y značující se tím, že ředidlo je voleno ze souboru zahrnujícího laktózu, dika1ciumfosfát, mannitol a kukuřičný škrob.
    Protlačované kulovité perličky podle nároku 1, vy ♦Φ Φφφφ
    Β » ♦
    Β · ΦΦΦ • ΦΦΦ
    Φ» ·· • * φ Φ • · Φ • · · · • · Φ •· »«»« značující se tím, že obsahují dále utěsňovaci povlak a modifikovaný uvolňovací povlak.
  8. 9. Protlačované kulovité perličky podle nároku 8, vyz n a č u j i c i se tím, ěe utěsňovaci povlak obsahuje filmotvorné činidlo a antiadheziv a modifikovaný uvolňovací povlak tvoří polymemí bariérový materiál a jeho změkčovadlo.
  9. 10. Protlačované kulovité perličky podle nároku ^vyznačující se tím, ěe filmotvorné činidlo je voleno ze souboru zahrnujícího hydroxypropylmethylcelulózu a hydroxypropy1ce1u1ózu.
  10. 11. Protlačované kulovité perličky podle nároku 9, vyznačující se tím, ěe antiadheziv je volen ze souboru zahrnujícího mastek, mikrokrystalickou celulózu a stearát hořečnatý.
  11. 12. Protlačované kulovité perličky podle nároku 9, v y značující se tím, ěe polymemí bariérový materiál obsahuje polymethakry1át.
  12. 13. Protlačované kulovité perličky podle nároku 9, vyznačující se tím.ěe polymemí bariérový materiál obsahuje ethy1ce1ulózu,
  13. 14. Protlačované kulovité perličky podle nároku 9, v y značující se tím, ěe změkčovadlo obsahuje acy1 ováné monog1yceridy.
  14. 15. Protlačované kulovité perličky, vyvyznačuj ία i se t i m, ěe obsahují
    a) stavudin
    b) sferonizační činidlo,
    c) ředidlo,
    00 00
    0« 0000 « 0 0
    0 0 0 00
    0 0 0 0
    0 0 «
    00 000
    00 00
    0 0· 0
    0 0 0 0 t 0 000 0
    0 0 ·
    00 00
    00 0 0
    d) stearát hořečnatý v množství postačujícím ke stabilizaci stavudinu proti odbourání během prot1ačovacího-sferonizačni ho procesu,
    e) utěsňovaci povlak a
    f) modifikovaný uvolňovací povlak.
  15. 16. Protlačované kulovité perličky podle nároku 15, v yznačující se tím, že obsahuj i hmotnostně 33 až 67 % stavudinu.
  16. 17. Protlačované kulovité perličky podle nároku 15, v yznačující se tím, že sféronizační čiínidlo je voleno ze souboru zahrnujícího mikrokrystalickou celulózu, natriumkarboxymethylcelulózu a kukuřičný škrob.
  17. 18. Protlačované kulovité perličky podle nároku 15, vyznačující se tím, že ředidlo je voleno ze souboru zahrnujícího laktózu, fosforečnan vápenatý, mannitol a kukuřičný škrob.
  18. 19. Protlačované kulovité perličky podle nároku 15, v yznačující se tím, že
    a) sferoidizačnim činitelem je mikrokrysta1 ická celulóza,
    b) ředidlem je laktóza,
    c) utěsňovaci povlak tvoří filmotvorné činidlo a antiadheziv,
    d) modifikovaný uvolňovací povlak tvoří polymerní bariérový materiál a změkčovadlo.
  19. 20. Protlačované kulovité perličky podle nároku 19, v yznačující se tím, že filaotvornýn činidlem je hydroxypropylmethylcelulóza, antiadhezivem je mastek, polymerní m bariérovým materiálem je ethy1ce1ulóza a změkčovadlo tvoří destilované acetylované monog1yceridy.
  20. 21. Farmaceutická dávkovači forma, vyznačuj i c i se tím, že ji tvoří tvrdá želatinová kapsle obsahující ·· ·· » ♦ · · * · * « » · • < · »· * « « ·· ··»· • * » • · « ·· « · « « ·· • r <·« « · · * • * · · • » ··« * * » ·· «· dostatečné množství perliček podle nároku 1, 15 nebo 19 k zajištění terapeutické účinnosti stavudinu po dobu přibližně 24 hodin.
  21. 22. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 21, vyznačující se tím, že kapsle obsahuje ještě perličky s obsahem alespoň jednoho jiného léčiva vhodného k léčení retrovirových infekcí tak, že hladina v krví toho alespoň jednoho jiného léčiva je zajištěna na dobu přibližně 24 hodin.
    Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 22, v y značující se tím, že jiné léčivo je voleno ze souboru zahrnujícího didanosin, di methyl ester kyseliny (3S-(3R*,8Rx, 9Rx, 12Rx)]-3,12-bis(l,l-di methylethy1) - 8 -hydroxy-411 -d i oxo-9-( f enylmethyl) -6-{[4-(2-pyri di nyl)fenyl]methyl )-2,36,10,13-pentaazaretetradecanediové, indinavir a lodenosin.
  22. 24. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 23, v y značující se tím, že alespoň jedním jiným léčivem je didanosin.
  23. 25. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 24, vyznačující se tím, že jiným léčivem je
    a) dimethy1 ester kyseliny [3S-í3Rx,8Rx, 9Rx,12Rx)]-3,12-bis(1,1-di methylethy1) - 8 -hydroxy-4, 11 -di oxo- 9-(f eny1 methyl)6-((4-(2-pyr i di ny1)f enyl]methyl 1 - 2,3,6, 10, 13-pentaazaretetradecanediové a
    b) případné další léčivo volené ze souboru zahrnujícího didanosin a dimethylester kyseliny [3S-(3R*,8Rx, 9Rx,12Rx)l-3. 12-b i s(1, 1-dimet hylet hy1)-8 -hydroxy- 4, 11 -d i oxo- 9-(fenylmethyl )-6-((4-(2-pyr i di ny1)f enyl]methyl )-2,3,6, 10, 13pentaazaretetradecanediové.
    Způsob léčby pacienta potřebujícího léčbu retrovirové «« <·*«·
    44 «4 ·· 44 • «4 4444 4 4··
    4 4 444 » 4 4 4 4 4 4
    44 4444 »·4 4 4 4 ·
    44 4 44 4 ··4
    44 444 44 4· ·· 4444 infekce, vyznačuj ící farmaceutíká dávkovači forma v obsahující dostatečné množství se tím, že se mu podává podobě tvrdé želatinové kapsle perliček podle nároku 1, 15 nebo 19 k zajištění účinné dávky stavudinu a tím zajištění léčby po dobu přibližně 24 hodin.
    27.
    Způsob podle nároku 26, vyznačující se t í rn, še kapsle přídavně obsahuje perličky obsahující alespoň j edno jiné léčivo užitečné k léčení r^etrovirových \0 infekcí tak, že léčba tímto alespoň jedním jiným léčivem je zajištěna po dobu přibližně 24 hodin.
  24. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se t í m, že alespoň jedno jiné léčivo je voleno ze souboru zahrnujcícho didanosin a dimethylester kyseliny [3S-(3R*,8R*, 9Rx12Rx) ] - 3, 12-bis(l, 1 -di methy1 ethyl) - 8 -hydroxy-4, 11 -di oxo-9-(feny 1 methyl) -6-í[4-(2-pyridiny1)fenyl]methyl )-2,3,6, 10, 13-pentaazaretetradecanediové, indinavir a lodenosin.
  25. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se t í m, že alespoň jedním, jiným léčivem je didanosin a dimethylester kyseliny [3S-( 3R*,8Rx, 9R*, 12Rx)]-3, 12-bis(1, 1 -dímet hy1 ethyl) - 8 -hydroxy-4, 11 -d i oxo-9-(fenylmethy1)-6-í[4-(2-pyr i di ny1)fenyl]methyl )-2,3,6, 10, 13-pentaazaretetradecanediové.
  26. 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že alespoň jedním, jiným léčivem je didanosin.
  27. 31. Způsob vytváření perliček obsahujících stavudin, v yznačující se tím, že se
    a) vytvoří vlhká hmota stavudinu, sferonizačního činidla, případného ředidla, množství stearátu hořenatého postačujícího ke stabilizaci stavudinu proti odbourání při procesu a vody postačující k vytvořené! vlhké hmoty vhodné k protlačování,
    b) hmota se protalčí do tvaru extrudátu, který se sferonizuje,
    c) vytvoří se perličky, které se vysuší.
    *· Φ·«Φ • »9 • Φ ··» • · Φ · • · · • Φ Φ»· ·· ·» • ♦ Φ Φ • Φ Φ Φ • ΦΦΦΦ
    Φ φ Φ
    ΦΦ ΦΦ •Φ ΦΦ • · φ φ
    Φ Φ ·
    Φ φ · · • · Φ ·« φφφφ
  28. 32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že se v další operaci perličky povléknou utěsňovacím povlakem a na něj se nanese uvolňovací povlak.
  29. 33.
    t í a, še ředi dlem nidlo a polymerní
    Způsob podle nároku 32, vyznačující se sferonizačním činidlem je mikrokrystalická celulóza, je laktóza, utěsňovacím povlakem je filmotvorné čiantiadheziv, modifikovaným uvolňovacím povlakem je bariérový materiál a změkčovalo.
  30. 34, Způsob podle nároku 31, vyznačuj ící se tím, še dále zahrnuje operaci smísení stavudinu, sferonizačn í ho činidla, případného ředidla a stearátu horečnatého k vytvoření vlhké hmoty.
CZ20023003A 2000-03-30 2001-03-29 Perličky s trvalým uvolňováním obsahující stavudin CZ20023003A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19358800P 2000-03-30 2000-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023003A3 true CZ20023003A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=22714247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023003A CZ20023003A3 (cs) 2000-03-30 2001-03-29 Perličky s trvalým uvolňováním obsahující stavudin

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7135465B2 (cs)
EP (1) EP1267879A2 (cs)
JP (1) JP2003528905A (cs)
KR (1) KR20030011805A (cs)
CN (1) CN1187052C (cs)
AR (1) AR027748A1 (cs)
AU (1) AU2001249591A1 (cs)
BG (1) BG107157A (cs)
BR (1) BR0109602A (cs)
CA (1) CA2404687A1 (cs)
CZ (1) CZ20023003A3 (cs)
EE (1) EE200200564A (cs)
GE (1) GEP20043285B (cs)
HU (1) HUP0302631A2 (cs)
IL (1) IL151475A0 (cs)
LT (1) LT5045B (cs)
LV (1) LV12939B (cs)
MX (1) MXPA02009534A (cs)
NO (1) NO20024645D0 (cs)
NZ (1) NZ522250A (cs)
PE (1) PE20011179A1 (cs)
PL (1) PL366089A1 (cs)
RU (1) RU2239435C2 (cs)
SK (1) SK12822002A3 (cs)
WO (1) WO2001074329A2 (cs)
ZA (1) ZA200207760B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US20060153908A1 (en) * 2002-06-27 2006-07-13 Brian Strong Spherical pellet formulations
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024361A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
CN100548309C (zh) * 2004-11-24 2009-10-14 东北制药总厂 司他夫定缓释片剂
TWI457136B (zh) 2005-04-04 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
EP1898890A1 (en) * 2005-06-16 2008-03-19 Forest Laboratories, Inc. Modified and immediate release memantine bead formulation
AU2006286314A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Cipla Limited Pharmaceutical combinations containing lamivudine, stavudine and nevirapine
GB0525461D0 (en) 2005-12-15 2006-01-25 Archimedes Dev Ltd Pharmaceutical compositions
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EA014914B1 (ru) 2006-01-20 2011-02-28 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Долговременное лечение вич-инфекции
CN104825397A (zh) 2006-04-03 2015-08-12 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
EP2010162A4 (en) * 2006-04-03 2013-01-09 Isa Odidi COMPOSITION FOR DISPOSING A MEDICINAL PRODUCT
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
CL2008000746A1 (es) 2007-03-14 2008-09-22 Tibotec Pharm Ltd Composicion farmaceutica en solucion que comprende tmc278 y un polimero soluble en agua; proceso de preparacion de dicha composicion; y uso de un polvo que comprende tmc278 para tratar sida.
CN102319181B (zh) * 2011-09-08 2014-07-16 广东大华农动物保健品股份有限公司 一种微囊型动物药品的包被工艺
US20140271893A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Mcneil-Ppc, Inc. Coated phenylephrine particles and use thereof in pharmaceutical formulations
EP3169314A1 (en) * 2014-07-17 2017-05-24 Dow Global Technologies LLC Ethylcellulose dispersion and film
CN105511174A (zh) * 2016-01-05 2016-04-20 深圳市华星光电技术有限公司 液晶显示面板和显示装置

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4671963A (en) 1983-10-28 1987-06-09 Germino Felix J Stearate treated food products
US4670270A (en) 1984-05-07 1987-06-02 Germino Felix J Stearate treated food products
US4940556A (en) 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
US4978655A (en) * 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
GB8707421D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
DE69231499T2 (de) 1991-12-30 2001-05-03 Fmc Corp., Philadelphia Zusammensetzung auf der basis von mikrokristalliner zellulose für die herstellung von kugelförmigen teilchen
US5472711A (en) 1992-07-30 1995-12-05 Edward Mendell Co., Inc. Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics
US5723490A (en) 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
GB9403449D0 (en) 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
JPH10500938A (ja) 1994-03-07 1998-01-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパラチルプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド誘導体
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
AU702422B2 (en) 1995-02-23 1999-02-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of fused benzothiazoles as neuroprotectants
US6177460B1 (en) 1995-04-12 2001-01-23 The Procter & Gamble Company Method of treatment for cancer or viral infections
US5691372A (en) 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
NZ501172A (en) 1995-12-15 2000-04-28 Cyropreservation Technologies Composition for organ cryopreservation comprising substituted amides
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
US5883252A (en) 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5766623A (en) 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5780055A (en) 1996-09-06 1998-07-14 University Of Maryland, Baltimore Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension
US5905068A (en) 1996-09-24 1999-05-18 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE69735002T2 (de) 1996-10-25 2006-10-26 Shire Laboratories, Inc. Osmotisches Verabreichungssystem für lösliche Dosen
US5962462A (en) 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
US5919776A (en) 1996-12-20 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
US6124319A (en) 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6136827A (en) 1997-07-25 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulations of chemokine receptor activity
WO1999007342A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Alza Corporation Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
DE69828635T2 (de) * 1997-09-19 2005-06-16 Shire Laboratories, Inc. Feste lösungskügelchen
US5904937A (en) 1997-10-03 1999-05-18 Fmc Corporation Taste masked pharmaceutical compositions
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
US6013644A (en) 1997-12-12 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
US6172061B1 (en) 1997-12-19 2001-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for antagonizing CCR5 comprising anilide derivative
US6140349A (en) 1998-02-02 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US7122207B2 (en) * 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
US6093743A (en) 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
US6194391B1 (en) 1998-06-24 2001-02-27 Emory University 3′-azido-2′,3′-dideoxyuridine administration to treat HIV and related test protocol
CA2365495C (en) 1999-03-31 2007-01-02 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US6136835A (en) 1999-05-17 2000-10-24 The Procter & Gamble Company Methods of treatment for viral infections

Also Published As

Publication number Publication date
PE20011179A1 (es) 2001-12-06
NZ522250A (en) 2004-09-24
CA2404687A1 (en) 2001-10-11
MXPA02009534A (es) 2003-05-14
PL366089A1 (en) 2005-01-24
LT2002099A (en) 2003-04-25
AU2001249591A1 (en) 2001-10-15
BR0109602A (pt) 2004-06-29
BG107157A (en) 2003-06-30
LT5045B (lt) 2003-08-25
CN1187052C (zh) 2005-02-02
ZA200207760B (en) 2004-01-30
SK12822002A3 (sk) 2003-02-04
RU2239435C2 (ru) 2004-11-10
WO2001074329A3 (en) 2002-05-10
RU2002126540A (ru) 2004-03-27
WO2001074329A2 (en) 2001-10-11
KR20030011805A (ko) 2003-02-11
AR027748A1 (es) 2003-04-09
NO20024645L (no) 2002-09-27
US7135465B2 (en) 2006-11-14
IL151475A0 (en) 2003-04-10
JP2003528905A (ja) 2003-09-30
HUP0302631A2 (hu) 2003-11-28
CN1420774A (zh) 2003-05-28
LV12939B (en) 2003-04-20
EE200200564A (et) 2004-06-15
GEP20043285B (en) 2004-07-26
NO20024645D0 (no) 2002-09-27
US20020002147A1 (en) 2002-01-03
EP1267879A2 (en) 2003-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023003A3 (cs) Perličky s trvalým uvolňováním obsahující stavudin
US8968777B2 (en) Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
US6623759B2 (en) Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
RU2361574C2 (ru) Составы пантопразола, состоящие из множества частиц
EP0103991A2 (en) Analgesic capsule
US20040096501A1 (en) Novel drug delivery system
JPS601128A (ja) 作用持続型セフアクロル製剤
HU196708B (en) Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system
UA75027C2 (uk) Спосіб лікування серцево-судинних захворювань лікарською формою ранолазину пролонгованої дії
JPH01226821A (ja) テトラサイクリンの剤形
US10363224B2 (en) Extended-release topiramate capsules
US10172878B2 (en) Extended-release topiramate capsules
US20050142187A1 (en) Enhanced absorption of modified release dosage forms
EP1567133B1 (en) Pharmaceutical antiviral compositions
RU2694056C2 (ru) Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления
AU2004251439A1 (en) Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
US20220202839A1 (en) A solid dosage form comprising zinc gluconate and inosine pranobex, a method for its preparation and its applications
SK72494A3 (en) Ipsapirone healing preparation
AU2006236052A1 (en) Oral pulsed dose drug delivery system