LT5045B - Prolonguoto išsiskyrimo granulės, turinčios stavudino - Google Patents

Prolonguoto išsiskyrimo granulės, turinčios stavudino Download PDF

Info

Publication number
LT5045B
LT5045B LT2002099A LT2002099A LT5045B LT 5045 B LT5045 B LT 5045B LT 2002099 A LT2002099 A LT 2002099A LT 2002099 A LT2002099 A LT 2002099A LT 5045 B LT5045 B LT 5045B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
stavudine
granules
granules according
dosage form
drug
Prior art date
Application number
LT2002099A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2002099A (lt
Inventor
Rober Abramowitz
Denise M. O'donoghue
Nemichand B. Jain
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of LT2002099A publication Critical patent/LT2002099A/lt
Publication of LT5045B publication Critical patent/LT5045B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Išradime pateikiamos dozuotos stavudino formos, apimančios ekstruzijos-sferizacijos būdu pagamintas ir apsaugine danga padengtas granules. Šios granulės taip pat yra padengtos modifikuoto išsiskyrimodanga taip, kad tokias granules turinti lieta želatinos kapsulė užtikrins stavudino kiekį kraujyje maždaug 24 valandas. Granulės yra pagaminamos iš stavudino, sferizacijos agento, tinkamo skiediklio ir stabilizuojančio magnio stearato kiekio sauso mišinio. Buvo rasta, kad magnio stearatas, skirtingai nuo kitų panašių farmacinių priedų, stabilizuoja stavudiną nuo dėl hidrolizės atsirandančios degradacijos, esant ribotam kiekiui vandens, reikalingo esktuzijos-sferizacijos procesui. Išradimas taip pat apima kietas želatinos kapsules, apart stavudino granulių, turinčių panašių granulių, kuriose yra kitų retrovirusinėms infekcijoms gydyti naudojamų terapinių agentų.ą

Description

Išradimo kilmė
Stavudinas (3'-dezoksitimidin-2’-en-(3’-dezoksi-2’3’-didehidrotimidinas)) yra patvirtintas JAV Maisto ir Vaistų valdybos retrovirusais infekuotų pacientų gydymui. Šis junginys - nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorius - ir jo gavimas yra aprašytas, pavyzdžiui, JAV patente 4978655, publikuotame 1990 m. gruodžio 18 d. Žinoma, kad stavudinas yra veiksmingas gydant retrovirusų, tokių kaip pelių leukemijos virusas ir žmogaus imunodeficito virusas, t.y. ŽIV; HTLV lll/LAV virusas (AIDS virusas), sukeltas infekcijas. Nuo pateikimo vartojimui stavudinas patyrė pastebimą komercinę sėkmę.
Gydant ŽIV infekcijas priimta pacientui duoti vaistų derinį. Taigi, paprastai pacientai gauna labai didelį skaičių piliulių per dieną. Reikia pripažinti, kad dienos piliulių skaičiaus sumažinimas net ir viena piliule bus reikšmingas tokių pacientų grupei. Pagaliau, piliulių skaičiaus sumažinimas gali paskatinti pacientą laikytis ŽIV gydymo režimų, ypatingai priimant vaistus, kuriems gali būti taikomas vieno karto per dieną dozavimas. Vieno karto per dieną dozavimas yra svarbus tuo, kad pacientas geriau sutinka gydytis, gaunamas geresnis ilgalaikis vaisto kiekio kraujyje išlikimas, saugumas ir patogumas pacientui; taigi, jis yra labiau priimtinas pacientui.
Panaudojus gama-scintigrafijos tyrimus, buvo rasta, kad stavudinas yra gerai absorbuojamas viršutiniame žarnyne. Absorbcija gaubtinėje žarnoje sudaro maždaug pusę absorbcijos mažajame žarnyne. Optimali vaisto forma turėtų būti sukurta taip, kad apie 40 % stavudino būtų išskiriama per keturias valandas, o likęs kiekis per kitas 12-20 valandų. Todėl turėtų būti sukurta stavudino 100 mg prolonguota dozuota forma, kuri turėtų tą patį bioprieinamumą kaip ir prekybinės 40 mg staigaus išsiskyrimo kapsulės, duodamos du kartus per dieną. Taigi, specialistai supras, kad stavudiną būtų galima dozuoti vieną kartą per dieną tada, jeigu būtų galima sukurti prolonguoto išsiskyrimo vaisto formą. Tinkamos stavudino prolonduoto išsiskyrimo formos sukūrimo problema yra jo jautrumas drėgmei, kuri sukelia jo hidrolizę, pirmiausia į timiną. Šis jautrumas drėgmei nebuvo problema prekybinės neprolonguotos stavudino dozuotos formos atveju, nes jis sauso granuliato pavidalu buvo supilstytas į kietas želatinos kapsules. Tačiau prolonguoto išsiskyrimo dozuotoms formoms paprastai yra reikalingos kitokios sukomponavimo procedūros, į kurias paprastai įeina granuliavimo stadija, kurioje reikalinga vandeninė terpė. Taigi, vaistai, kurie yra jautrūs drėgmei, tokie kaip stavudinas, bandant juos taip sukomponuoti, gali patirti žymias perturbacijas. Pagal šį išradimą buvo rastas būdas, pagal kurį naudojant įprastas metodikas stavudinas gali būti sėkmingai sukomponuojamas į pailginto išsiskyrimo vaisto formą negaunant pastebimo jo veiksmingumo sumažėjimo dėl hidrolizės.
Išradimo santrauka
Išradime pateikiamos stabilios stavudino turinčios granulės, pagamintos pagal įprastas ekstruzijos/sferizacijos metodikas. Šios granulės yra tinkamos prolonguoto veikimo vaisto formą galinčių duoti 24 valandų trukmės stavudino išsilaikymą kraujyje, naudojant tik vieną dozę, gamyboje. Šio išradimo granulių kompozicija yra nauja tuo, kad į sausą mišinį įeina toks magnio stearato kiekis, kad jo pakanka stavudinui stabilizuoti, apsaugant jį nuo hidrolizės tolimesnio apdorojimo metu granulių gamyboje. Stavudino hidrolizė kompozicijoje pasireiškia tuo, kad jis praranda veiksmingumą ir iš jo padarytos granulės įgauna spalvą t.y. granulės pagal šį išradimą išlieka baltos, o granulės, pagamintos su kitomis panašiomis įprastomis papildomomis medžiagomis, pasidaro nuo geltonos iki rudos spalvos. Granulės iš pradžių yra padengiamos apsaugančia danga, o po to yra padengiamos modifikuoto išsiskyrimo polimerinės barjerinės medžiagos, tokios kaip etilceliuliozė, ir tinkamo plastifikatoriaus danga, kuri užtikrina stavudino išsiskyrimą laikui bėgant taip, kad būtu gaunami tam tikri stavudino kiekiai kraujyje maždaug 24 valandas. Reikiami tokių granulių kiekiai yra supilstomi į įprastas kietas želatinos kapsules. į kapsules taip pat gali būti įdedama panašių kitų, prieš retrovirusus veikiančių veikliųjų medžiagų granulių, tokiu būdu gaunant išplėstą kombinuotą gydymą maždaug 24 valandoms.
Smulkus išradimo aprašymas
Įvairių Įprastų prolonguoto išsiskyrimo dozuotų formų tyrimai parodė, kad stavudinui labiausiai tinkama vaisto forma yra granulės. Viena iš svarbiausių tokio pasirinkimo priežasčių yra tai, kad, kaip aukščiau minėta, norint gauti maksimalų priešretrovirusinį poveikį, yra įpasta AIDS vaistus duoti deriniuose. Naudojant granules, galima sukomponuoti atskirai du arba daugiau vaistų į granules, kurios po to supilstomos į įprastas kietas želatinos kapsules. Toks atskiras sukomponavimas leidžia išvengti bet kokių potencialių sukomponavimo problemų, su kuriomis gali būti susiduriama bandant sudėti kartu tokius vaistus į tą pačią vaisto formą. Kita priežastis, teikianti pirmenybę granulėms, yra ta, kad kaip buvo rasta, stavudinas yra paprastai absorbuojamas skrandžio-žarnyno trakte (SŽT), kaip aprašyta aukščiau. Taigi, jis idealiai tiks prolonguoto išsiskyrimo formai, tokiai kaip granulės, kuri lėtai eis per sistemą. Be to, buvo parodyta, kad iš priimtų prolonguoto arba pailginto išsiskyrimo formų, granulės turi labiau reprodukuojamą perėjimo per SŽT laiką nei didesnės dozuotos formos, tokios kaip tabletės.
Svarbus stavudino prolonguoto išsiskyrimo dozuotos formos privalumas yra tas, kad naudojant vieną dozę per dieną siekiama padidinti paciento sutikimą gydytis, kadangi praleidžiama mažiau dozių. Tai yra ypatingai svarbu AIDS vaistų atveju, nes svarbiausias šios terapijos tikslas yra išlaikyti mažus arba neaptinkamus viruso kiekius. Kitas vaistų, tokių kaip stavudinas, prolonguoto išsiskyrimo dozuotų formų privalumas yra sumažinimas šalutinių poveikių, atsirandančių dėl padidintų vaisto kiekių kraujyje, kurie gali atsirasti dėl per arti viena prie kitos prarytų atskirų dozių. Dar kitas šio išradimo granulių privalumas, lyginant su kitomis prolonguoto išsiskyrimo formomis, yra tas, kad yra mažesnis dozės šokinėjimo pasireiškimų kiekis, kuris gali atsirasti, pavyzdžiui, dėl nerūpestingai sukramtytos matricinės tabletės. Pagaliau, kadangi daugeliui AIDS pacientų dažnai pasireiškia virškinimo trakto suerzinimas arba diarėja, granulės yra tinkamiausia dozuota forma, nes jos lėčiau pereina per mažąjį žarnyną ir gaubtinę žarną ir todėl duoda pastovesnius vaisto kiekius kraujyje. Pavyzdžiui, Int. J. Pharm. Vol. 140 (AUG.30), psl. 229-235 (1996) buvo aprašyta, kad granulės turi ilgesnį išbuvimo laiką gaubtinėje žarnoje, lyginant su tabletėmis.
Specialistai turėtų suprasti, kad yra keletas metodų vaisto turinčioms granulėms suformuoti, kurios gali būti padengtos taip, kad būtų gaunamas prolonguotas išsiskyrimas. Du tokie įprasti metodai yra cukraus dalelių padengimas vaistu arba jo sluoksnio uždėjimas ir tiesioginis rotorinis granuliavimas. Tačiau abu šie metodai reikalauja esminio kontakto su vandeniu, kuris sukels vaisto, tokio kaip stavudinas, kuris kontaktuodamas su drėgme ir šilumoje palyginus greitai hidroiizuojasi, degradaciją. Gali būti naudojamos kitos metodologijos, naudojant nevandeninius tirpiklius, bet jos turės trūkumų dėl saugumo ir aplinkosaugos problemų. Todėl atrodo, kad pasirinktinas metodas yra ekstruzija ir sferizacija, kadangi jis leidžia pagaminti didelę vaisto įkrovą turinčias granules per palyginus trumpą laiką ir, kas yra svarbiausia stavudinui, esant kuo mažiausiam kontaktui su vandeniu.
Ekstruzinė sferizacija yra gerai žinomas vaisto granulių suformavimo metodas. Procesas iš esmės susideda iš specialistų pripažinto sferizacijos agento ir kitų tinkamų sausų pagalbinių medžiagų mišinio su vaistu pagaminimo, šio mišinio drėgno granuliavimo su ribotu kiekiu vandens, gaunant drėgną miltelių masę, kuri leidžiama per įprastą ekstruderį, turintį tinkamą rėtį, gaunant atskiras išspaudas. Tada šios išspaudos perkeliamos į sferizatorių, kur jos apipjaustomos ir paverčiamos atskiromis apvaliomis granulėmis, kurios po to džiovinamos. Sferizatoriai yra specialistams gerai žinomi prekybiniai įrenginiai. Gauti steroidai gali būti įvairaus dydžio ir skirtingo apvalumo laipsnio priklausomai nuo daugelio faktorių, tokių kaip vandens kiekis sudrėkintuose milteliuose, sferizatoriaus plokščių konfigūracija, sferizatoriaus greičio ir operacijos trukmė ir panašūs. Paprastai šiuo būdu pagaminti steroidai yra nuo 0,5 iki daugiausiai 1,5 milimetro. Tokie steroidai dėl jų dydžio ir formos idealiai tinka padengimui, gaunant prolonguoto išsiskyrimo dozuotą formą. Dėl tos pačios priežasties juos nesunku supilstyti į įprastas tuščias želatinos kapsules. Turėtų būti suprantama, kad su tokiu drėgmei jautriu vaistu kaip stavudinas, ekstruzijos ir sferizacijos stadijos turi būti vykdomos greitai viena po kitos, kad būtų sumažintas kontaktas su vandeniu.
Nepaisant to, kad yra daug specialistams žinomų sferizacijos agentų, kurie tinka naudoti gaminant granules ekstruzijsos/sferizacijos metodu, labiausiai įprastas yra mikrokristalinė celiuliozė. Kitais agentais, tinkamais naudoti ekstruzijos/sferizacijos metode, yra natrio kaboksimetilceliuliozė ir kukurūzų krakmolas, tačiau iš jų pagamintų granulių kokykė nėra tokia gera, kaip granulių, gautų naudojant mikrokristalinę celiuliozę. Sferizacijos agento funkcija yra suteikti kompozicijai plastiškumą kuri skatina sferinių granulių susidarymą ir taip pat suteikia rišančių savybių, kurios duoda granulėms stiprumą ir vientisumą. Mikrokristalinė celiuliozė yra paprastai naudojama kaip vienintelė pagalbinė medžiaga sferizacijos metodikose arba ji gali būti sumaišyta su tinkamu skiedikliu, paprastai laktoze, geriau Lactose Hydrous NF. Mikrokristalinės celiuliozės galima gauti iš daugelio prekybinių šaltinių ir jos yra įvairių rūšių ir fizikinių charakteristikų arba specifikacijų. Pavyzdžiui, įvairių mikrokristalinės celiuliozės rūšių ir tipų galima gauti pagal prekės ženklą Avicel iš FMC korporacijos. Paprastai mikrokristalinė celiuliozė, su skiedikliu arba be skiediklio, tokio kaip laktozė, yra naudojama sukomponavimui sferizacijai skirto granuliato be kitų įprastų priedų, tokių kaip įprasti tabletavimo tepalai, slydimo agentai ir panašūs. Iš tiesų, gamintojo aprašomoje literatūroje apie Avicel konstatuojama, kad produkto privalumas yra tas, kad jis gali būti naudojamas be tokių įprastų agentų. Mikrokristalinės celiuliozės naudojimo ekstruzijoje ir sferizacijoje aprašymą bei mikrokristalinės celiuliozės turinčią kompoziciją ir hidrokoloidą galima rasti JAV patente Nr. 5725886, prisklausančiame FMC korporacijai.
Net ir minimalų kontaktą su vandeniu turinčių ekstruzijos ir sferizacijos metodų naudojimas nėra idealus pailginto veikimo dozuotoms stavudino formoms dėl jo polinkio hidrolizuotis esant drėgmės. Tačiau šiame išradime buvo rasta, kad stavudinas gali būti sukomponuotas į ekstruzijai ir sferizacijai tinkantį granuliatą, kuris nepatiria degradacijos, įterpiant į kompoziciją magnio stearato. Šis rezultatas yra laikomas nelauktu dėl dviejų priežasčių. Pirma, dėl tokiems granuliatams gauti naudojamų pagalbinių medžiagų, konkrečiau mikrokristalinės celiuliozės, savybių ir pačio metodo prigimties, paprastai specialistams neturėtų atrodyti pagrįsta pridėti įprasto tabletavimo tepalo į šią kompoziciją. Antra, magnio stearatas efektyviai stabilizuoja stavudiną granuliate, tuo tarpu kai kiti panašūs tabletavimo tepalai arba apdorojimą palengvinančios medžiagos, tokios kaip talkas ir koloidinis amorfinis silicis, neduoda stabilizuojančio efekto. Paprastai stabilizuojančiam efektui pagal šį išradimą pasiekti pakanka nuo maždaug 0,5 iki 3,0 procentų pagal masę, geriau nuo maždaug 1,4 iki 1,7 procentų pagal masę, skaičiuojant pagal stavudiną, magnio stearato. Magnio stearatas turi netikėtą dar ir tokį privalumą, kad jis apsaugo granules nuo pageltonavimo/parudavimo, t.y. granulės, pagamintos iš magnio stearato turinčios kompozicijos, yra žymiai baltesnės, nei granulės, pagamintos iš jo neturinčių kompozicijų arba kompozicijų su kitais įprastais tabletavimo tepalais.
Bendrai imant, pagal šį išradimą stavudino yra nuo maždaug 33 iki maždaug 67 procentų, imant nuo granulių, gautų ekstruzijos ir sferizacijos metu, masę. Būdas turi tokį privalumą, kad jis suteikia galimybę gauti didelę vaisto įkrovą granulėse. Galutinėse dozuotose formose bus įvairios stavudino dozės priklausomai nuo numatomo terapinio režimo. Paprastai numatoma gaminti atitinkamai 37,5 mg, 50 mg, 75 mg ir 100 mg stavudino dozes turinčias granules vienoje kietoje želatinos kapsulėje. Reikiamas stavudino kiekis yra sumaišomas su mikrokristaline celiulioze, kruopščiai sumaišoma su tinkamu skiedikliu, tokiu kaip laktozė, geriau Lactose Hydrous NF, ir stabilizuojančiu magnio stearato kiekiu ir drėgnai granuliuojama su minimaliu kiekiu vandens, gaunant reikiamą granuliatą. Skiediklis yra reikalingas tam, kad būtų gaunama priimtina granulių masė taip, kad jos būtų supilstomos į įprastas želatinos kapsules, naudojant įprastus užpildymo aparatus. Farmacinio komponavimo specialistai turėtų suprasti, kad tinkamiausia kompozicijoje esanti laktozė gali būti pakeista kitais panašiais ingredientais. Tokiais kitais skiedikliais yra, pavyzdžiui, dikalcio fosfatas, manitolis ir kukurūzų krakmolas. Granuliatas yra paruošiamas įprastame maišytuve ir po to išspaudžiamas naudojant Nica, Luwa arba kitą įprastą ekstruzijos įrangą, gaunant išspaudas, kurios po to apdorojamos įprastoje sferizacijos įrangoje, tokioje kaip Caleva, Nica, Luwa arba kitokio tipo, paverčiant išspaudas norimų dydžių granulėmis. Pagal šį išradimą numatoma, kad granulės turėtų būti, pavyzdžiui, nuo maždaug 0,7 iki maždaug 1 mm skersmens.
Taip gautos granulės gali būti džiovinamos lėkštiniu būdu tinkamoje krosnyje arba pseudoverdančio sluoksnio būdu. Pagamintos granulės yra dengiamos apsaugine danga, naudojant įprastas plėveles sudarančias medžiagas, tokias kaip hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC), hidroksipropilceliuliozė (HPC) ir panašios, derinyje su agentu nuo sukibimo, kad būtų sumažinta granulių aglomeracijos problema padengimo operacijos metu. Nors tinkamiausias yra talkas, agentais nuo sukibimo gali tarnauti ir mikrokristalinė celiuliozė bei magnio stearatas. Bendru atveju plėvelę sudarančio agento santykis su agentu nuo sukibimo dengimo kompozicijoje bus nuo maždaug 4:1 iki 2:1. Apsauganti danga padeda suapvalinti granules ir izoliuoja granulėse esantį stavudiną nuo kontakto su modifikuoto išsiskyrimo danga. Tada granulės yra dengiamos barjerine arba modifikuoto išsiskyrimo danga, kad būtų gaunamas pailgintas ištirpimas ir absorbcija per tokį laiką, kad reikiami stavudino kiekiai kraujyje būtų pateikiami 24 valandas. Paprastai modifikuoto išsiskyrimo dangos sudaro nuo maždaug 4 iki maždaug 6 procentų galutinai apdorotų granulių masės. į modifikuoto išsiskyrimo dangą įeina polimerinė barjerinė medžiaga ir tinkamas plastifikatorius. Polimerine barjerine medžiaga gali būti tinkamas polimetakrilatas, bet tinkamiausias yra prekyboje esanti etilceliuliozės vandeninio latekso dispersija. Tinkamais prekybiniais etilceliuliozės preparatais yra, pvz., Surelease, gaunama iš Colorcon, kuri yra gaunama derinyje su plastifikatoriumi, ir Aųuacoat®, gaunama iš FMC korporacijos, kuri paprastai yra sumaišyta su tinkamu plastifikatoriumi. Tinkamiausiais plastifikatoriais yra acetilintų monogliceridų mišinys, dibutilsebacatas, trietilcitratas ir panašūs. Tada tam tikri kiekiai modifikuoto išsiskyrimo danga padengtų granulių supilstomi į atitinkamo dydžio kietas želatinos kapsules. Paprastai padengtose granulėse bus nuo maždaug 50 iki maždaug 67 procentų pagal masę, geriau apie 55 procentai pagal masę, stavudino.
Kitas šio išradimo granulių pranašumas yra tas, kad jos gali būti sumaišomos aprašytose kietose želatinos kapsulėse su kitais vaistais, tinkančiais retrovirusinėms infekcijoms gydyti tokiu būdu, kad reikiami jų kiekiai kraujyje bus gaunami 24 valandų laikotarpyje iš vienos dozės. Tokia kombinuota terapija yra laikoma geriausia AIDS gydyti. Tokiais terapiniais agentais yra, pavyzdžiui, didanozinas (2’,3’-dioksiinozinas), [3S(3R*,8R*,9R‘, 12R*)]-3,12-bis( 1,1 -d i metiletil )-8-h idroks i-4,11 -diokso-9(fenilmetil)-6-{[4-(2-piridinil)fenil]metil}-2,3,6,10,13-pentaazartetradekandioinės rūgšties dimetilo esteris, indinaviras, lodenozinas ir kiti, kurie yra arba bus vėliau gauti retrovirusinių infekcijų gydymui. Tokie agentai bus naudojami deriniuose po du arba tris, kaip terapiškai tinkami, ir jie gali būti komponuojami atitinkamo dydžio kietose želatinos kapsulėse. I šį išradimą įeina tokių priešretrovirusinių tinkamų dozių sukomponavimas taip, kad derinio efektyvių dozių sudarymui reikės dviejų kapsulių vieną kartą per dieną geriamą dozę sujungti į efektyvią derinio dozę. Galimybė sukurti stabilią stavudino vaisto formą pagal šį išradimą padaro galimą tokią kombinuotą terapiją kad derinio efektyvūs kiekiai kraujyje bus gaunami panaudojant vienkartinę dozę.
Suprantama, kad specialistams bus suprantami ir jie galės nesunkiai padaryti kitus įgyvendinimo variantus ir modifikacijas, nenukrypstant nuo šio išradimo sferos ir prasmės, kaip aprašyta aukščiau. Taigi, nelaikoma, kad pridedamos apibrėžties apimtį apriboja aukščiau duotas aprašymas, bet laikoma, kad apibrėžtis apima visus patentuojamo naujumo bruožus, kurie yra šiame išradime, įskaitant visas ypatybes ir įgyvendinimo variantus, kuriuos
šios srities specialistai turėtų laikyti jo ekvivalentais, aprašomas remiantis tokiu eksperimentiniu darbu. Toliau išradimas
1 pavyzdys
Prolonguoto išsiskyrimo granulės buvo pagamintos iš tokios
kompozicijos:
Inared ientas ma/kaosulei
Šerdies granulės
Stavudinas 37,5
Laktozė Hydrous, NF 8,8
Mikrokristalinė celiuliozė, NF 5,6
Magnio stearatas 0,6
Apsauginė danga
Hidroksipropilmetilceliuliozė, USP 1,9
Talkas, USP 0,9
Modifikuoto išsiskyrimo danga
Etilceliuliozės vandeninė dispersija, NF (sausa masė) 2,2
Distiliuoti acetilinti monogliceridai 0,9
įkapsuliavimas
Kietos želatinos kapsulės - užpildya masė 68,4
Etilceliuliozės vandenine dispersija, NF, naudojama kaip Aquacoat ECD iš PMC korporacijos, susideda iš etilceliuliozės, cetilo alkoholio, natrio laurilsulfato ir vandens. Distiliuotus acetilintus monogliceridus gamina Eastman chemijos kompanija ir jie susideda iš distiliuotų acetilintų monogliceridų, propilenglikolio, propilgalato ir citrinų rūgšties.
Šerdies ingredientai kruopščiai sumaišomi ir po to suminkomi planetiniame maišytuve su pakankamu kiekiu drėgmės, kad būtų gaunama drėgna masė. Ši drėgna masė perleidžiama per Nica E140 ekstruderį, gaunant maždaug 0,8 mm skersmens išspaudas. Tada šios išspaudos perleidžiamos per Caleva sferizatorių, gaunant granules, kurios džiovinamos 65 °C temperatūroje džiovykloje su pseudoverdančiu sluoksniu. Po to išdžiovintos granulės dengiamos apsaugine danga apipurškiant vandeniniu hidroksipropilmetilceliuliozės tirpalu, į kurį pridėta talko, kad būtų suspensija. Suspensiją būtina maišyti, kad talkas nenusėstų. Tada granulės dengiamos barjerine danga, susidedančia iš vandeninės etilceliuliozės dispersijos su plastifikatoriumi, susidedančiu iš aukščiau aprašytų distiliuotų acetilintų monogliceridų, ir džiovinama dvi valandas krosnyje. Išdžiovintos granulės supilstomos į želatinos kapsules. Granulių analizė parodė, kad nėra pastebimų stavudino veikliosios medžiagos kiekio nuostolių dėl gamybos metu atsiradusios hidrolizės.
pavyzdys
Prolonguoto išsiskyrimo granulės buvo pagamintos pagal 1 pavyzdį iš tokios kompozicijos:
Ingredientas šerdies granulės
Stavudinas
Laktozė Hydrous, NF Mikrokristalinė celiuliozė, NF Magnio stearatas
Apsauginė danga
Hidroksipropilmetilceliuliozė, USP Talkas, USP mg/kapsulei
100,0
23,3
41.7
1.7
5,0
2,5
Modifikuoto išsiskyrimo danga
Etilceliuliozės vandeninė dispersija, NF (sausa masė) 5,8 Distiliuoti acetilinti monogliceridai 2,3
Įkapsuliavimas
Kietos želatinos kapsulės - užpildya masė 182,3
Analizė parodė, kad nėra pastebimų stavudino veikliosios medžiagos kiekio nuostolių dėl gamybos.
pavyzdys
Stavudino granulių, pagamintų pagal 1 ir 2 pavyzdžiuose aprašytas metodikas, ir panašių granulių, turinčių priešretrovirusinių vaistų didanozino (2’,3’-dioksiinozino) ir [3S-(3R*,8R*,9R*,12R*)]-3,12-bis(1,1-dimetiletil)-8hidroksi-4,11 -diokso-9-(fenilmetil)-6-{[4-(2-piridinil)fenil]metil}-2,3,6,10,13pentaazartetradekandioinės rūgšties dimetilo esterio, mišiniai buvo supilstyti į kietas želatinos kapsules. Pastarųjų granulių kompozicija ir jų pagaminimo būdas buvo pagrindinai toks, kaip aprašyta 1 ir 2 pavyzdžiuose. Granulės ir jų kiekis yra duotas 1 lentelėje. Kiekvienos kolonėlės reikšmės reiškia atitinkamų granulių užpildo masę, o skliausteliuose duotas vaisto veikliosios medžiagos kiekis. Taigi, pirmoji stavudino granulėms duota reikšmė 61 mg yra užpildo masė, kurioje stavudino yra 33 mg, o likęs kiekis yra pagalbinės medžiagos. Bendra užpildo masė, duota dešiniojoje kolonėlėje, reiškia vaistą plius pagalbines medžiagas.
lentelė
Kapsulės dydis Stavudino granulės (veikliosios medžiagos kiekis) Didanozino granulės (veikliosios medžiagos kiekis) 3 pavyzdžio granulės (veikliosios medžiagos kiekis) Bendra užpildo masė, mg
0 61 (33) 178(133) 249 (133) 488
00 61 (33) 178 (133) 360 (133) 599
1 91 (50) 267 (200) - 358
0 137 (75) 334 (250) - 471
0 91(50) - 360 (200) 451
pavyzdys
Pagal 1 ir 2 pavyzdžiuose aprašytas metodikas buvo pagamintos granulės, turinčios kiekvienu atveju 67 % pagal masę stavudino ir 10 % pagal masę mikrokristalinės celiuliozės. Naudojant pripažintus “geltonumo (ASTM D1925) ir “baltumo” (Berger 59) standartus, buvo ištirtos toliau duotos kompozicijos. Rezultatai pateikti 2 lentelėje.
lentelė
Pagalbinės medžiagos (pagal masę) Geltonumas Baltumas
Laktozė 22 % Talkas 1 % 17,2 6,5
Laktozė 21 % Silicio dioksidas 2 % 17,3 5,9
Laktozė 20 % Silicio dioksidas 1 % Talkas 2 % 23,5 3,8
Laktozė 22 % Silicio dioksidas 1 % 12,7 8,2
Laktozė 23 % 15,6 6,50
Laktozė 22 % Magnio stearatas 1 % 8,5 11,5
lentelės duomenys aiškiai rodo, kad iš šio išradimo kompozicijos pagamintos granulės turi geriausią spalvą tiek pagal baltumą tiek ir pagal geltonumo nebuvimą.
pavyzdys
Pagal 1 ir 2 pavyzdžiuose aprašytą metodiką buvo pagamintos granulės, turinčios 60 % pagal masę stavudino, 25 % pagal masę mikrokristalinės celiuliozės ir 15 % pagal masę laktozės. Panašios granulės buvo pagamintos pagal šį išradimą kuriose 1 % pagal masę laktozės buvo pakeistas magnio stearatu. Apsauginė danga buvo Opadry (Colorcon), kuri susidėjo iš hidroksipropilmetilceliuliozės ir polietilenglikolio. Modifikuoto išsiskyrimo danga buvo tokia, kaip aprašyta 1 ir 2 pavyzdžiuose. Granulės buvo laikomos kontroliuojamomis 40 °C ir 75 % santykinės drėgmės sąlygomis. Vienodais intervalais granulių mėginiuose buvo analizuojamas timinas. Pripažinta, kad stavudino degradacijos mechanizmas yra βglikozidinio ryšio tarp N-1 pirimidino bazės azoto ir nesočiosios pentozės liekanos anglies hidrolizė, susidarant timinui ir nesočiajam cukrui. Todėl timino nustaymas HPLC metodu yra patikimas būdas stavudino degradacijai laikui bėgant susekti, nes aptikto timidino kiekis tiesiogiai koreliuojasi su degraduoto stavudino kiekiu. Rezultatai parodyti 3 lentelėje.
lentelė
Kompozicija be magnio stearato Kompozicija su magnio stearatu
Laikas, esant 40 °C ir 75 % santykinei drėgmei Aptikto timino procentai Aptikto timino procentai
Pradinis 0,24 0,14
1 mėn. 0,37 0,20
2 mėn. 0,43 0,31
3 mėn. 0,52 0,27
6 mėn. 0,88 0,38
lentelės duomenys aiškiai rodo nelauktą stabilizuojantį magnio stearato poveikį šio išradimo kompozicijose apsaugant nuo stavudino degradacijos.

Claims (34)

1. Išspaustos-suapvalintos granulės, besiskiriančios tuo, kad į jas įeina stavudinas, sferizacijos agentas ir toks magnio stearato kiekis, kad jo pakaktų stavudinui stabilizuoti nuo degradacijos ekstruzijos-sferizacijos proceso metu.
2. Granulės pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad turi maždaug nuo 0,5 iki 3,0 procentų pagal masę magnio stearato, skaičiuojant pagal jose esančio stavudino masę.
3. Granulės pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad turi maždaug nuo 1,4 iki 1,7 procentų pagal masę magnio stearato, skaičiuojant pagal jose esančio stavudino masę.
4. Granulės pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad sferizacijos agentas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš mikrokristalinės celiuliozės, natrio karboksimetilceliuliozės ir kukurūzų krakmolo.
5. Granulės pagal 4 punktą, besiskiriančios tuo, kad sferizacijos agentas yra mikrokristalinė celiuliozė.
6. Granulės pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad į jas įeina dar ir skiediklis.
7. Granulės pagal 6 punktą, besiskiriančios tuo, kad minėtas skiediklis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš laktozės, dikalcio fosfato, manitolio ir kukurūzų krakmolo.
8. Granulės pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad turi dar ir apsauginę dangą bei modifikuoto išsiskyrimo dangą.
9. Granulės pagal 8 punktą, besiskiriančios tuo, kad minėta apsauginė danga susideda iš plėvelę sudarančios medžiagos ir sukibimą sumažinančios medžiagos, o modifikuoto išsiskyrimo danga susideda iš polimerinės barjerinės medžiagos ir jos plastifikatoriaus.
10. Granulės pagal 9 punktą, besiskiriančios tuo, kad plėvelę sudaranti medžiaga yra pasirinkta iš grupės, susidedančios iš hidroksipropilmetilceliuliozės ir hidroksipropilceliuliozės.
11. Granulės pagal 9 punktą, besiskiriančios tuo, kad sukibimą sumažinanti medžiaga yra pasirinkta iš grupės, susidedančios iš talko, mikrokristalinės celiuliozės ir magnio stearato.
12. Granulės pagal 9 punktą, besiskiriančios tuo, kad polimerinė barjerinė medžiaga yra polimetakrilatas.
13. Granulės pagal 9 punktą, besiskiriančios tuo, kad polimerinė barjerinė medžiaga yra etilceliuliozė.
14. Granulės pagal 9 punktą, besiskiriančios tuo, kad plastifikatorius yra acetilinti monogliceridai.
15. Prolonguotos-suapvalintos granulės, besiskiriančios tuo, kad susideda iš:
a) stavudino;
b) sferizacijos agento;
c) skiediklio;
d) magnio stearato, kurio kiekis yra toks, kad jo pakaktų stavudinui stabilizuoti nuo degradacijos ekstruzijos-sferizacijos proceso metu;
e) apsauginės dangos; ir
f) modifikuoto išsiskyrimo dangos.
16. Granulės pagal 15 punktą, besiskiriančios tuo, kad turi maždaug nuo 33 iki 67 procentų pagal masę stavudino.
17. Granulės pagal 15 punktą, besiskiriančios tuo, kad sferizacijos agentas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš mikrokristalinės celiuliozės, natrio karboksimetilceliuliozės ir kururūzų krakmolo.
18. Granulės pagal 15 punktą, besiskiriančios tuo, kad skiediklis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš laktozės, dikalcio fosfato, manitolio ir kukurūzų krakmolo.
19. Granulės pagal 15 punktą, besiskiriančios tuo, kad:
a) sferizacijos agentas yra mikrokristalinė celiuliozė;
b) skiediklis yra laktozė;
c) apsauginė danga susideda iš plėvelę sudarančios medžiagos ir sukibimą sumažinančios medžiagos; ir
d) modifikuoto išsiskyrimo danga susideda iš polimerinės barjerinės medžiagos ir plastifikatoriaus.
20. Granulės pagal 19 punktą, besiskiriančios tuo, kad minėta plėvelę sudaranti medžiaga yra hidroksipropilmetilceliuliozė, minėta sukibimą sumažinanti medžiaga yra talkas, minėta polimerinė barjerinė medžiaga yra etilceliuliozė ir minėtas plastifikatorius yra distiliuoti acetilinti monogliceridai.
21. Farmacinė dozuota forma, besiskirianti tuo, kad apima kietą želatinos kapsulę, turinčią pakankamą kiekį granulių pagal 1,15 arba 19 punktą galinti pateikti veiksmingą stavudino dozę maždaug 24 valandas.
22. Farmacinė dozuota forma pagal 21 punktą besiskirianti tuo, kad minėtoje kapsulėje yra dar ir granulių, turinčių bent vieno kito vaisto, tinkančio retrovirusinėms infekcijoms gydyti, taip, kad minėto bent vieno kito vaisto kiekiai kraujyje yra pateikiami maždaug 24 valandas.
23. Farmacinė dozuota forma pagal 22 punktą, besiskirianti tuo, kad minėti kiti vaistai yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš didanozino, [3S(3R*,8R*,9R*,12R*)]-3,12-bis(1,1-dimetiletil)-8-hidroksi-4,11-diokso-9(fenilmetil)-6-{[4-(2-pirid inil )fenil]metil}-2,3,6,10,13-pentaazartetradekandioinės rūgšties dimetilo esterio, indinaviro ir lodenozino.
24. Farmacinė dozuota forma pagal 23 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas bent vienas kitas vaistas yra didanozinas.
25. Farmacinė dozuota forma pagal 24 punktą besiskirianti tuo, kad minėti kiti vaistai apima
a) [3S-(3R*,8R*,9R*,12R*)]-3,12-bis(1,1-dimetiletil)-8-hidroksi-4,11diokso-9-(fenilmetil)-6-{[4-(2-piridinil)fenil]metil}-2,3,6,10,13pentaazartetradekan-dioinės rūgšties dimetilo esterį; ir
b) esant reikalui, kitą vaistą pasirinktą iš grupės, susidedančios iš didanozino ir [3S-(3R*,8R*,9R*,12R*)]-3,12-bis(1,1-dimetiletil)-8hidroksi-4,11-diokso-9-(fenilmetil)-6-{[4-(2-piridinil)fenil]metil}2,3,6,10,13-pentaazartetradekandioinės rūgšties dimetilo esterio.
26. Farmacinė dozuota forma, susidedanti iš kietos želatinos kapsulės, turinčios pakankamą kiekį granulių pagal 1, 15 arba 19 punktą pateikiančių efektyvią stavudino dozę ir tokiu būdu užtikrinančių minėtą gydymą maždaug 24 valandas, skirta panaudoti paciento, kuriam yra reikalinga gydyti retrovirusinę infekciją gydymui.
27. Farmacinė dozuota forma pagal 26 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtoje kapsulėje yra dar ir granulių, turinčių bent vieno kito vaisto, tinkančio retrovirusinei infekcijai gydyti, taip, kad gydymas minėtu bent vienu kitu vaistu yra užtikrinamas maždaug 24 valandas.
28. Farmacinė dozuota forma pagal 27 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas bent vienas kitas vaistas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš didanozino, [3S-(3R*,8R*,9R*. 12R*)]-3,12-bis( 1,1 -dimetiletil)-8-hidroksi4,11-diokso-9-(fenilmetil)-6-{[4-(2-piridinil)fenil]metil}-2,3,6,10,13pentaazartetra-dekandioinės rūgšties dimetilo esterio, indinaviro ir lodenozino.
29. Farmacinė dozuota forma pagal 28 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas kitas vaistas yra bent vienas iš didanozino ir [3S(3R*,8R*,9R*, 12R*)]-3,12-bis( 1,1 -dimetiletil)-8-hidroksi-4,11 -diokso-9(fenilmetil)-6-{[4-(2-piridinil)fenil]metil}-2,3,6,10,13-pentaazartetradekandioinės rūgšties dimetilo esterio.
30. Farmacinė dozuota forma pagal 29 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas kitas vaistas yra didanozinas.
31. Stavudino turinčių granulių pagaminimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima:
(a) sudarymą drėgnos masės iš stavudino, sferizacijos agento, esant reikalui, skiediklio, tokio magnio stearato kiekio, kad jo pakaktų stavudinui stabilizuoti nuo degradacijos minėto proceso metu, ir vandens, kad jo pakaktų ekstruzijai tinkamai masei sudaryti;
(b) minėtos masės ekstruziją, gaunant išspaudas;
(c) minėtų išspaudų sferizaciją, gaunant granules ir minėtų granulių džiovinimą.
32. Būdas pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad Į jį įeina dar ir apsauginės dangos ant minėtų granulių uždėjimo ir modifikuoto išsiskyrimo dangos uždėjimo ant minėtos apsauginės dangos stadijos.
33. Būdas pagal 32 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas sferizacijos agentas yra mikrokristalinė celiuliozė, minėtas skiediklis yra laktozė, minėta apsauginė danga susideda iš plėvelę sudarančios medžiagos ir sukibimą sumažinančios medžiagos, o minėta modifikuoto išsiskyrimo danga susideda iš polimerinės barjerinės medžiagos ir jos plastifikatoriaus.
34. Būdas pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina dar ir stavudino, sferizacijos agento, esant reikalui, skiediklio ir magnio stearato sumaišymo prieš drėgnos masės suformavimą stadija.
LT2002099A 2000-03-30 2002-09-06 Prolonguoto išsiskyrimo granulės, turinčios stavudino LT5045B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19358800P 2000-03-30 2000-03-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2002099A LT2002099A (lt) 2003-04-25
LT5045B true LT5045B (lt) 2003-08-25

Family

ID=22714247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2002099A LT5045B (lt) 2000-03-30 2002-09-06 Prolonguoto išsiskyrimo granulės, turinčios stavudino

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7135465B2 (lt)
EP (1) EP1267879A2 (lt)
JP (1) JP2003528905A (lt)
KR (1) KR20030011805A (lt)
CN (1) CN1187052C (lt)
AR (1) AR027748A1 (lt)
AU (1) AU2001249591A1 (lt)
BG (1) BG107157A (lt)
BR (1) BR0109602A (lt)
CA (1) CA2404687A1 (lt)
CZ (1) CZ20023003A3 (lt)
EE (1) EE200200564A (lt)
GE (1) GEP20043285B (lt)
HU (1) HUP0302631A2 (lt)
IL (1) IL151475A0 (lt)
LT (1) LT5045B (lt)
LV (1) LV12939B (lt)
MX (1) MXPA02009534A (lt)
NO (1) NO20024645L (lt)
NZ (1) NZ522250A (lt)
PE (1) PE20011179A1 (lt)
PL (1) PL366089A1 (lt)
RU (1) RU2239435C2 (lt)
SK (1) SK12822002A3 (lt)
WO (1) WO2001074329A2 (lt)
ZA (1) ZA200207760B (lt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
BR0312206A (pt) * 2002-06-27 2005-04-12 Cilag Ag Formulações de pélete esférico
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024361A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
CN100548309C (zh) * 2004-11-24 2009-10-14 东北制药总厂 司他夫定缓释片剂
TWI457136B (zh) 2005-04-04 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
EA013474B1 (ru) * 2005-06-16 2010-04-30 Форест Лэборэтериз, Инк. Композиция в виде гранул с модифицированным и немедленным высвобождением мемантина
WO2007026156A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Cipla Limited Pharmaceutical combinations containing lamivudine, stavudine and nevirapine
GB0525461D0 (en) 2005-12-15 2006-01-25 Archimedes Dev Ltd Pharmaceutical compositions
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US9561188B2 (en) 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US20190083399A9 (en) * 2006-04-03 2019-03-21 Isa Odidi Drug delivery composition
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
AR065720A1 (es) 2007-03-14 2009-06-24 Tibotec Pharm Ltd Polvos para reconstitucion que comprenden rilpivirina dispersos en ciertos polimeros. uso. proceso.
CN102319181B (zh) * 2011-09-08 2014-07-16 广东大华农动物保健品股份有限公司 一种微囊型动物药品的包被工艺
US20140271893A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Mcneil-Ppc, Inc. Coated phenylephrine particles and use thereof in pharmaceutical formulations
JP2017522321A (ja) * 2014-07-17 2017-08-10 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー エチルセルロース分散系とフィルム
CN105511174A (zh) * 2016-01-05 2016-04-20 深圳市华星光电技术有限公司 液晶显示面板和显示装置

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978655A (en) 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4671963A (en) 1983-10-28 1987-06-09 Germino Felix J Stearate treated food products
US4670270A (en) 1984-05-07 1987-06-02 Germino Felix J Stearate treated food products
US4940556A (en) 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
GB8707421D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
WO1993012768A1 (en) 1991-12-30 1993-07-08 Fmc Corporation Microcrystalline cellulose spheronization composition
US5472711A (en) 1992-07-30 1995-12-05 Edward Mendell Co., Inc. Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics
US5723490A (en) 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
GB9403449D0 (en) 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
DE69512220T2 (de) 1994-03-07 2000-03-16 Vertex Pharmaceuticals Inc. Sulfonamidderivate als aspartylprotease-inhibitoren
EP0814806A1 (en) 1995-02-23 1998-01-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of fused benzothiazoles as neuroprotectants
US6177460B1 (en) 1995-04-12 2001-01-23 The Procter & Gamble Company Method of treatment for cancer or viral infections
US5691372A (en) 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
WO1997022248A1 (en) 1995-12-15 1997-06-26 Cryopreservation Technologies Cc Composition for organ cryopreservation and treatment of viral and bacterial infections
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
US5883252A (en) 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5766623A (en) 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5780055A (en) 1996-09-06 1998-07-14 University Of Maryland, Baltimore Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension
US5905068A (en) 1996-09-24 1999-05-18 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ATE314054T1 (de) 1996-10-25 2006-01-15 Shire Lab Inc Osmotisches verabreichungssystem für lösliche dosen
US5962462A (en) 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
US5919776A (en) 1996-12-20 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
US6124319A (en) 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6136827A (en) 1997-07-25 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulations of chemokine receptor activity
PT1003476E (pt) 1997-08-11 2005-05-31 Alza Corp Forma de dosagem de agente activo de libertacao prolongada adaptada para retencao gastrica
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
JP2002522354A (ja) * 1997-09-19 2002-07-23 シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 固溶体ビードレット
US5904937A (en) 1997-10-03 1999-05-18 Fmc Corporation Taste masked pharmaceutical compositions
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
US6013644A (en) 1997-12-12 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
BR9813691A (pt) 1997-12-19 2000-10-10 Takeda Chemical Industries Ltd Composição farmacêutica para antagonizar o ccr5, uso do composto ou um sal deste em combinação com um inibidor de protease e/ou um inibidor da transcriptase reversa, e, processo para antagonizar o ccr5.
US6140349A (en) 1998-02-02 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US7122207B2 (en) * 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
US6093743A (en) 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
CA2335617C (en) 1998-06-24 2009-12-15 Emory University Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine in combination with further anti-hiv drugs for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv
US6194430B1 (en) 1999-03-31 2001-02-27 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US6136835A (en) 1999-05-17 2000-10-24 The Procter & Gamble Company Methods of treatment for viral infections

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978655A (en) 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERTIL ABRAHAMSSON ET AL.: "Gastro-intestinal transit of a multiple-unit formulation (metoprolol CR/ZOK) and a non-disintegrating tablet with the emphasis on colon", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, 1996, pages 229 - 235

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024645D0 (no) 2002-09-27
EP1267879A2 (en) 2003-01-02
EE200200564A (et) 2004-06-15
WO2001074329A2 (en) 2001-10-11
NO20024645L (no) 2002-09-27
SK12822002A3 (sk) 2003-02-04
CN1187052C (zh) 2005-02-02
PE20011179A1 (es) 2001-12-06
MXPA02009534A (es) 2003-05-14
ZA200207760B (en) 2004-01-30
LT2002099A (lt) 2003-04-25
LV12939B (en) 2003-04-20
RU2239435C2 (ru) 2004-11-10
AR027748A1 (es) 2003-04-09
HUP0302631A2 (hu) 2003-11-28
AU2001249591A1 (en) 2001-10-15
KR20030011805A (ko) 2003-02-11
RU2002126540A (ru) 2004-03-27
PL366089A1 (en) 2005-01-24
BR0109602A (pt) 2004-06-29
GEP20043285B (en) 2004-07-26
NZ522250A (en) 2004-09-24
CN1420774A (zh) 2003-05-28
WO2001074329A3 (en) 2002-05-10
CA2404687A1 (en) 2001-10-11
CZ20023003A3 (cs) 2002-11-13
US7135465B2 (en) 2006-11-14
US20020002147A1 (en) 2002-01-03
IL151475A0 (en) 2003-04-10
JP2003528905A (ja) 2003-09-30
BG107157A (en) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1123087B1 (en) Oral pulsed dose drug delivery system
LT5045B (lt) Prolonguoto išsiskyrimo granulės, turinčios stavudino
US8968777B2 (en) Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
US5158777A (en) Captopril formulation providing increased duration of activity
EP1562573B1 (en) Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same
DK2204168T3 (en) Tetracycline for administration once a day
HU196708B (en) Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system
NZ205894A (en) Pharmaceutical compositions containing mopidamol(2,6-bis(diethanolamino)-4-piperidino-pyrimido(5,4-d)pyrimidine)
US8460702B2 (en) Pharmaceutical compositions
AU1456999A (en) Novel oral dosage form for carvedilol
AU2004251439A1 (en) Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
CZ146494A3 (en) Ipsapirone healing preparation
AU2004200325B2 (en) Oral Pulsed Dose Drug Delivery System
AU2006236052B2 (en) Oral pulsed dose drug delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20060329