MXPA05000018A

MXPA05000018A - Formulaciones de pellas esfericas.

Info

Publication number: MXPA05000018A
Application number: MXPA05000018A
Authority: MX
Inventors: Martin Kloemkes
Original assignee: Cilag Ag
Priority date: 2002-06-27
Filing date: 2003-06-25
Publication date: 2005-04-08
Also published as: US20060153908A1; BR0312206A; IL165610A0; RU2005101878A; AU2003257425A1; WO2004002398A3; CA2489295A1; WO2004002398A2; EP1519704A2; KR20050047507A; JP2005537240A; RU2336863C2; CN1662223A; PL373148A1

Abstract

Se describe un procedimiento para preparar pellas esfericas, que comprende (a) un ingrediente activo soluble en agua soluble, libremente soluble o muy soluble en agua; y en particular teniendo una solubilidad en agua = 0.5 g/ml; (b) un agente esferonizante; (c) un lubricante seco, dicho metodo comprendiendo preparar una mezcla del ingrediente activo, el agente esferonizante, el lubricante seco; y una cantidad de agua que sea menor de 5% en p/p respecto al peso total de la mezcla; extruir dicha mezcla para obtener un material extruido; y esferonizar el material extruido para formar pellas esfericas; la invencion se refiere ademas a pellas obtenidas mediante este procedimiento, y formas de dosificacion oral de liberacion sostenida que contienen dichas pellas.

Description

FORMULACIONES DE PELLAS ESFERICAS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar pellas esféricas que contienen un fármaco soluble en agua, cuyas pellas pueden ser revestidas, y a pellas obtenidas mediante este procedimiento. Se refiere además a formas de dosificación oral que contienen dichas pellas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Muchas formulaciones farmacéuticas vienen en formas de unidad de dosificación individuales, que permiten la administración de cantidades discretas del ingrediente activo. Sin duda, la forma de dosificación unitaria que se usa con más frecuencia, es una tableta. En muchos casos, existe la necesidad de dosis mayores o menores que la cantidad estándar que se libera tras la administración de una dosis de unidad individual. En el caso de dosis mayores, varias de las unidades de dosis pueden administrarse o, si se requieren dosis menores, la forma de dosificación unitaria puede ser dividida, por ejemplo, una tableta puede ser partida a la mitad. En muchos casos, puede requerirse administrar el ingrediente activo en dosis variables que no se ajustan en este patrón. Esto puede ser necesario, por ejemplo, para ingredientes activos que tienen que administrarse en cantidades muy específicas, por ejemplo, cantidades que son altamente dependientes de la población de pacientes a la cual están destinadas, o cantidades que tienen que ajustarse en términos de peso, sexo o edad del paciente. En dichos casos, puede ser adecuado usar formas de dosificación variables o formas de dosificación de unidades múltiples tales como cápsulas o sachets. Estas formas de dosificación contienen las cantidades requeridas del ingrediente activo formuladas en un vehículo adecuado. Formulaciones obvias para su uso en cápsulas o sachets, son formulaciones en polvo. Sin embargo, no siempre es posible o deseable usar formulaciones en polvo para este propósito. El ingrediente activo puede ser, por ejemplo, demasiado agresivo para el estómago u otras partes del sistema gastrointestinal, o puede estar propenso a descomposición por jugos gástricos. En dichos casos, el ingrediente activo necesita mantenerse separado de factores ambientales mediante una técnica adecuada tal como revestimiento, por ejemplo, revistiendo los granulos, o incorporación en pellas o perlas. Las últimas pueden revestirse también a su vez, por ejemplo, para proveer protección adicional, para enmascarar el sabor, o para afectar la liberación del ingrediente activo. Muchos ingredientes activos requieren cinética de liberación específica o liberación prolongada. En dichos casos, se hace uso de las denominadas formulaciones de liberación sostenida o controlada.

Se han introducido formulaciones de liberación controlada para ingredientes activos que requieren un patrón de liberación específico tal como una liberación constante durante un cierto período, es decir, una liberación del ingrediente activo que carezca de picos o valles. Una variedad de formulaciones de liberación controlada está ahora disponible, que evita la dosificación temporal excesiva o deficiente del ingrediente activo. Se han desarrollado formulaciones de liberación sostenida en las cuales la liberación de la sustancia activa se prolonga de alguna manera para mantener la actividad terapéutica durante un período más largo. Las formulaciones de liberación sostenida se aplican típicamente para fármacos que tienen una vida media corta, o para ingredientes activos que requieren niveles activos en plasma sanguíneo durante largos períodos. En el primer caso, pueden evitarse regímenes de dosis diarias múltiples tales como regímenes dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día, los cuales llevan con frecuencia a problemas causados por falta de cumplimiento por el paciente. Las formulaciones de liberación sostenida se aplican también para pacientes bajo medicación crónica, en donde una administración es suficiente para mantener los niveles activos en plasma sanguíneo durante períodos más largos, tales como varios días o incluso semanas. Sin embargo, el término "liberación sostenida" se usa también con frecuencia para formulaciones que muestran liberación controlada durante un período prolongado.

Asimismo, en el caso de formulaciones de liberación sostenida o controlada, el ingrediente activo puede incorporarse en pellas, las cuales pueden revestirse con un material de revestimiento adecuado que afecte el patrón de liberación del ingrediente activo. Para tener una liberación regular y controlable, se requiere que las pellas vengan en formas regulares, más en particular como esferas de forma regular. Un factor importante que determina la liberación de un ingrediente activo de una pella, es la cantidad de la superficie que está en contacto con el medio al cual el ingrediente activo es liberado. Las pellas de forma irregular tienen superficies irregulares, que resultan en irregularidades en la liberación del ingrediente activo. La liberación del ingrediente activo se controla mejor con pellas de forma regular. Otra ventaja de las pellas de forma esférica, es que son revestidas más fácilmente y, además, el espesor del revestimiento es más uniforme cuando las pellas tienen formas redondas regulares. Este es aún más el caso cuando la granulometría de las pellas es estrecha. Otra ventaja asociada con las pellas de forma esférica, es su facilidad de manejo y llenado en cápsulas, sachets u otras formas de aplicación tales como botellas. Otra razón para preferir las formas de dosificación de unidades múltiples revestidas sobre las formas de dosificación de unidades individuales revestidas tales como tabletas revestidas, es el riesgo de vaciadura de la dosis. Este fenómeno ocurre cuando existen aberturas no deseadas en el revestimiento, las cuales pueden ser causadas durante la fabricación o por el paciente mientras maneja la forma de dosificación, o mediante masticación no voluntaria de la misma. Pequeñas aberturas o grietas en el manto de revestimiento, causan contacto del interior con los fluidos corporales, ajustando la liberación del ingrediente activo en movimiento. La cantidad de ingrediente activo liberado en el caso de una dosis unitaria individual, evidentemente será mucho mayor que con una forma de dosificación de unidades múltiples, tal como una pella. Las pellas de forma esférica se producen usualmente añadiendo agua a una mezcla seca de ingrediente activo y un agente esferonizante adecuado y otros ingredientes opcionales, y extruyendo la masa húmeda formada de esta manera a través de un pequeño orificio (típicamente de alrededor de 1 mm). El agua actúa como un lubricante durante este procedimiento, y reduce la fricción y el calor generado durante la extrusión. Entonces, el material extruido se coloca en un esferonizador, en donde se hace girar a alta velocidad. Durante este paso, los materiales extruidos se rompen y se redondean en pellas, el tamaño siendo determinado por el tamaño del orificio de extrusión. Los materiales extruidos necesitan ser suficientemente húmedos para extruirlos, suficientemente secos para romperse, y suficientemente húmedos para redondearse, sin ser demasiado húmedos, lo cual resulta en congelación y adherencia de las pellas. En este paso del procedimiento, el contenido de humedad de la masa humedecida es crítico.

La cantidad de agua que se requiere para permitir la extrusión de la mezcla seca, es típicamente bastante alta. Después de la esferonización, ocurre una densificación de las pellas, y el exceso de agua en el material extruido migra hacia la superficie de la pella, en donde causa adherencia de las pellas a las paredes del esferonizador y la placa. Cuando se usa esta metodología, muchos ingredientes activos después de la extrusión producen una masa pegajosa, la cual no puede romperse cuando se hace girar a alta velocidad. Este parece ser el caso cuando se usan ingredientes activos solubles en agua. Aparentemente, dichos ingredientes activos solubles en agua se comportan como un aglutinante adicional en la mezcla, y evitan que el material extruido se rompa y se redondee después de ponerlo en un esferonizador. El material extruido en este caso se redondea en pellas de tamaño heterogéneo. Un ejemplo particular de un ingrediente activo que es soluble en agua y produce una masa pegajosa cuando se somete a un procedimiento de extrusión en húmedo es el analgésico tramadol, el cual se usa típicamente en su forma de sal clorhidrato. El clorhidrato de tramadol es muy soluble en agua, y tras la disolución produce una solución pegajosa. Este ingrediente se comporta en particular como un aglutinante adicional en la mezcla de extrusión, y evita que el material extruido se rompa cuando se hace girar a alta velocidad, y se redondea en pellas de tamaño heterogéneo. Uno de los problemas asociados con el tramadol, es que tiene una vida media relativamente corta, requiriendo de esta manera un régimen de dosis múltiples. La dosificación excesiva inicial durante el período inicial después de la administración puede resultar en efectos secundarios, mientras que la dosificación deficiente resulta en ineficacia, de modo que puede surgir de nuevo sensación de dolor. Pueden ocurrir problemas de dosificación excesiva, debido a que el clorhidrato de tramadol es un analgésico opioide agonista puro oralmente activo. Los opioides se han usado por muchos años como analgésicos para tratar ei dolor severo. Sin embargo, producen efectos secundarios no deseables y, como resultado, no pueden administrarse siempre repetidamente o a altas dosis. Sin embargo, la experiencia clínica indica que el tramadol carece de muchos de los efectos secundarios típicos de los agonistas opioides, por ejemplo, depresión respiratoria, constipación, tolerancia y posibilidad de incurrir en abuso. La combinación "atípica" de actividad opioide y no opioide del tramadol, lo hace un fármaco muy único. Por lo tanto, se han desarrollado formulaciones de tramadol de liberación sostenida, tales como las que se describen en el documento EP-A-624366. Sin embargo, existe la necesidad de formulaciones de tramadol de liberación sostenida con propiedades mejoradas, y las formulaciones de pellas esféricas son una opción atractiva para dichas formulaciones. Más en general, existe la necesidad de formulaciones de pellas esféricas de ingredientes activos solubles en agua, así como procedimientos convenientes para preparar las mismas.

Un objetivo de esta invención, es proveer un procedimiento para producir pellas esféricas que contengan fármacos solubles en agua que superen las dificultades y los problemas mencionados anteriormente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un procedimiento para fabricar pellas esféricas, que comprende: (a) un ingrediente activo soluble en agua siendo soluble, libremente soluble o muy soluble en agua; (b) un agente esferonizante; (c) un lubricante seco, dicho método comprendiendo preparar una mezcla del ingrediente activo, el agente esferonizante, el lubricante seco; y una cantidad de agua que sea menor de 5% en p/p respecto al peso total de la mezcla; extruir dicha mezcla para obtener un material extruido; y esferonizar el material extruido para formar pellas esféricas. Preferido es un procedimiento para fabricar pellas esféricas como se especifica en la presente, en donde el ingrediente activo tiene una solubilidad en agua > 0.5 g/ml. En una modalidad preferida del procedimiento, las pellas se revisten subsecuentemente con un revestimiento adecuado.

En otro aspecto, la invención se refiere a pellas esféricas obtenibles u obtenidas mediante el procedimiento descrito anteriormente o más adelante. En otro aspecto, esta invención se refiere a pellas esféricas, que comprende: (a) un ingrediente activo soluble en agua siendo soluble, libremente soluble o muy soluble en agua, teniendo una solubilidad en agua > 0.5 g/ml; (b) un agente esferonizante; (c) un lubricante seco. Preferidas son pellas esféricas como se especifica en la presente, en donde el ingrediente activo tiene una solubilidad en agua > 0.5 g/ml. Modalidades específicas, son pellas esféricas de conformidad con la presente invención que son revestidas. Las pellas de la invención pueden ser para aplicación en productos de liberación inmediata o, en particular, para productos de liberación sostenida. En otro aspecto, esta invención se refiere a pellas esféricas, que comprende un ingrediente activo soluble en agua, dichas pellas teniendo un bajo contenido de agua. En otro aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que contiene pellas esféricas, o a pellas esféricas revestidas como se describe en la presente. Dicha forma de dosificación preferida, es una cápsula llena con dichas pellas o pellas revestidas. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral farmacéutica de liberación sostenida que contiene una cantidad efectiva de un ingrediente activo soluble en agua, en donde el ingrediente activo se formula en una pella esférica como se describe en la presente. En un aspecto preferido de esta invención, el ingrediente activo en las pellas es tramadol, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad más preferida, la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral de liberación sostenida que contiene una cantidad efectiva de tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, formulada en una pella esférica, la cual ha sido revestida con un revestimiento adecuado de liberación sostenida. De interés particular, son cápsulas que contienen pellas como se define en la presente. Las formas de dosificación oral de liberación sostenida de esta invención son para administración a un paciente humano sobre una base de dos veces al día, y en particular sobre una base de una vez al día. En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para fabricar una forma de dosificación farmacéutica, dicho método comprendiendo llenar las pellas en un contenedor adecuado. En un aspecto preferido, el contenedor es una cápsula.

Además, la invención se refiere a un método para tratar a un animal de sangre caliente que sufre de analgesia, dicho método comprendiendo la administración de una forma de dosificación oral que contiene una cantidad efectiva de tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dicha forma de dosificación siendo como se describe en la presente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A menos que se indique de otra manera, cualquier porcentaje es en peso en peso (p/p) respecto al peso total de la composición o al peso total de la pella. Siempre que se use, un singular incluye un plural y, viceversa, un plural incluye un singular. El término "pella esférica" significa que comprende pellas, perlas o esferoides que son de forma más o menos regular. En modalidades particulares de la invención, la forma es redonda o casi redonda, es decir, teniendo o aproximándose a la forma de una pequeña esfera. El tamaño promedio de las pellas puede variar, pero de preferencia el diámetro está en la escala de alrededor de 0.1 mm a aproximadamente 3 mm, en particular de alrededor de 0.5 mm a aproximadamente 12 mm, más preferiblemente alrededor de 1 mm. La granulometría de las pellas puede variar, pero en general, se prefiere que tenga variación limitada. Puede variar dentro de una escala de 10 a 20%. La granulometría puede variar en una forma estadística, es decir, en una curva en forma de campana en donde, por ejemplo, 90% o, por ejemplo, 95% del número de pellas puede estar dentro de una escala de tamaño que varía entre alrededor de 10% a aproximadamente 20% de los tamaños promedio mencionados anteriormente. Los ingredientes activos incorporados en las pellas de esta invención son solubles, libremente solubles o muy solubles en agua. Los términos solubles, libremente solubles o muy solubles en particular, son como se definen en la farmacopea europea. La última especifica "solubles" como la solubilidad de un ingrediente activo en agua, estando en la escala de 10 a 30 mi por gramo de soluto; el término "libremente solubles" la solubilidad de un ingrediente activo en agua, estando en la escala de 1 a 10 mi por gramo de soluto; el término "muy solubles" la solubilidad de un ingrediente activo en agua, siendo menor de 1 por gramo de soluto. Ingredientes activos preferidos en las pellas esféricas de conformidad con la presente invención, así como en el procedimiento para preparar dichas pellas esféricas, las formas de dosificación de conformidad con la invención, el procedimiento para preparar dichas formas de dosificación, los métodos de tratamiento o cualquier otro rasgo o aspecto de conformidad con esta invención, son aquellos ingredientes activos que son libremente solubles o muy solubles. De interés particular, son aquellos ingredientes activos que tienen una solubilidad en agua > 0.5 g/ml. Ingredientes activos particulares, son aquellos que forman una masa pegajosa tras el contacto con agua y/o los otros excipientes usados en la mezcla de material extruido. Más en particular, los ingredientes activos usados en las pellas de conformidad con esta invención, son aquellos que actúan como un aglutinante adicional en la mezcla que es extruida y esferonizada. Ejemplos de ingredientes activos solubles en agua son clorhidrato de tramadol, clorhidrato de cloropromazina, clorhidrato de difenhidramina, metamizol sódico, nitrato de econazol, rabeprazol sódico, bromhidrato de galantamina, nitrato de terconazol, y similares. El ingrediente activo está presente en una cantidad, la cual está en la escala de alrededor de 0.1 a aproximadamente 50%, en particular de alrededor de 1 a aproximadamente 45%, más en particular de alrededor de 10 a aproximadamente 40%, o de alrededor de 20% a aproximadamente 40%, o de alrededor de 30% a aproximadamente 35% en p/p, respecto al peso total de la pella. Las pellas de la invención comprenden además un agente esferonizante que puede ser cualquier material farmacéuticamente aceptable adecuado que sea capaz de formar, junto con el ingrediente activo, pellas esféricas. Un agente esferonizante preferido es celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina usada puede ser convenientemente, por ejemplo, el producto comercializado bajo la marca comercial "Avicel™". El agente esferonizante está presente en una cantidad, la cual está en la escala de alrededor de 15% a aproximadamente 90%, en particular de alrededor de 20% a aproximadamente 70% en p/p, más en particular de alrededor de 30% a aproximadamente 50%, o de alrededor de 35% a aproximadamente 45%, respecto al peso total de la pella. Opcionalmente, las pellas pueden contener otros vehículos o ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como aglutinantes, agentes de abultamiento y colorantes. Aglutinantes adecuados, algunos de los cuales pueden favorecer también las propiedades de liberación controlada de ¡as pellas, incluyen polímeros solubles en agua, por ejemplo, hidroxialquilcelulosas solubles en agua tales como hidroxipropilcelulosa, o polímeros insolubles en agua tales como polímeros o copolímeros acrílicos, o aiquilceluiosas tales como, por ejemplo, etilcelulosa. Agentes de abultamiento adecuados incluyen lactosa o dióxido de silicio coloidal. La cantidad de estos otros ingredientes en las pellas será relativamente pequeña, por ejemplo, menor de alrededor de 30% o aproximadamente 20%, o menor de alrededor de 10% o aproximadamente 5% en p/p, respecto al peso total de la pella. Las pellas contienen también un lubricante seco. Además de proveer lubricación, el lubricante seco permite también que el material sea extruido a un contenido de humedad mucho menor, reduciendo de esta manera la adherencia observada en el esferonizador. El lubricante seco en particular es un monoglicérido, diglicérido o triglicérido, o cualquier mezcla de los mismos. Monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos adecuados, son los monoésteres, diésteres o triésteres de glicerina, y uno o más ácidos grasos. Los monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos pueden contener los mismos o diferentes residuos de ácido graso, o mezclas de los mismos, por ejemplo, mezclas técnicas obtenidas de la saponificación de aceites naturales. De interés particular, son triglicéridos de ácido graso en donde el residuo de ácido graso tiene de 12 a 30 átomos de carbono y es saturado o parcialmente insaturado, y en donde el residuo de ácido graso puede ser sustituido, por ejemplo, con una o más funciones hidroxi. Preferidos son monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos derivados de ácidos grasos de Ci8-3o, en particular derivados de ácidos grasos de C-22-26- De interés particularmente preferido, son monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos de ácido behénico. Mezclas de monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos particularmente adecuadas, son aquellas en donde el componente de diglicérido está predominantemente presente, por ejemplo, a > 50% en p/p, o incluso a > 70% de la mezcla de glicéridos. El lubricante seco es de preferencia sólido a temperatura ambiente, y tiene un punto de fusión o escala de fusión que está en la escala de alrededor de 60°C a aproximadamente 90°C, en particular en la escala de alrededor de 70°C a 80°C. Un lubricante seco particularmente adecuado, es la mezcla de glicéridos comercializada bajo la marca comercial "Compritoí™ 888ATO", que es una mezcla de monobehenato, dibehenato y tribehenato de gticerilo, la fracción de dibehenato siendo predominante y teniendo una escala de fusión de alrededor de 69-74°C. De preferencia, el lubricante seco se selecciona de modo que no tenga impacto sobre el comportamiento de disolución del ingrediente activo.

El lubricante seco está presente en una cantidad que está en la escala de alrededor de 2% a aproximadamente 50%, en particular entre alrededor de 10% y aproximadamente 40%, más en particular entre alrededor de 20% y aproximadamente 40% en p/p, o de alrededor de 30% a aproximadamente 35%, respecto al peso total de la pella. Las pellas de conformidad con la invención tienen un bajo contenido de agua. En modalidades particulares, el contenido de agua en las pellas es menor de 5%, más en particular menor de 3%, aún más en particular menor de 2% en p/p, respecto al peso total de la pella. Modalidades particulares de la presente invención, son pellas esféricas que comprenden: (a) de alrededor de 0.1 a aproximadamente 50% de un ingrediente activo soluble en agua que es soluble, libremente soluble o muy soluble en agua, y que tiene de preferencia una solubilidad en agua > 0.5 g/ml; (b) de alrededor de 15% a aproximadamente 90% de un agente esferonizante; (c) de alrededor de 2% a aproximadamente 50% de un lubricante seco. Otras modalidades particulares de la presente invención, son pellas esféricas que comprenden: (a) de alrededor de 1 a aproximadamente 40% de un ingrediente activo soluble en agua que es soluble, libremente soluble o muy soluble en agua, y que tiene de preferencia una solubilidad en agua > 0.5 g/ml; (b) de alrededor de 20% a aproximadamente 70% de un agente esferonizante; (c) de alrededor de 10% a aproximadamente 35% de un lubricante seco. Otras modalidades particulares de la presente invención, son pellas esféricas que comprenden: (a) de alrededor de 1% a aproximadamente 50% de tramadol, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular clorhidrato de tramadol; (b) de alrededor de 15% a aproximadamente 90% de celulosa microcristalina; (c) de alrededor de 10% a aproximadamente 40% de un éster graso de glicerilo, en particular monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos de ácido graso de C22-26- Más modalidades particulares de la presente invención, son pellas esféricas que comprenden: (a) de alrededor de 0% a aproximadamente 40% de clorhidrato de tramadol; (b) de alrededor de 20% a aproximadamente 70% de celulosa microcristalina; (c) de alrededor de 20% a aproximadamente 40% de un éster graso de glicerilo, en particular monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos de ácido graso de C22-26- Otras modalidades particulares de la presente invención, son pellas esféricas que comprenden: (a) de alrededor de 20% a aproximadamente 40% de clorhidrato de tramadol; (b) de alrededor de 20% a aproximadamente 40% de celulosa microcristalina; (c) de alrededor de 20% a aproximadamente 35% de un éster graso de glicerilo, en particular monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos de ácido graso de C22-26; (d) menos de aproximadamente 5% de agua. Las pellas de conformidad con la invención pueden obtenerse mediante un procedimiento de extrusión, seguido de esferonización. De esta manera, en otro aspecto, la presente invención provee un procedimiento para producir pellas de forma esférica que contienen un ingrediente activo soluble en agua como se define en la presente, dicho procedimiento comprendiendo extrusión de una mezcla adecuada que contiene al ingrediente activo, el agente esferonizante y un lubricante seco, seguida de un paso de esferonización. La mezcla usada en el procedimiento de extrusión puede comprender también, además del ingrediente activo, esferonizante y lubricante seco mencionados anteriormente, uno o más materiales de vehículo adecuados y otros ingredientes opcionales. Las cantidades de cada uno de los ingredientes en la mezcla de extrusión concuerdan con las cantidades en el producto final como se especifica en la presente. Una pequeña cantidad de agua puede añadirse a la mezcla. El contenido de agua se mantiene de preferencia a un bajo nivel, en particular, el contenido de agua se reduce, de modo que la mezcla de extrusión sea seca o casi seca. En lugar de agua, la mezcla de extrusión contiene un lubricante seco como se describió anteriormente, que permite que el material sea extruido a un contenido de humedad mucho menor, reduciendo de esta manera la adherencia observada en el esferonizador. En una modalidad particular, la cantidad de agua es de aproximadamente 5% o menos, o de alrededor de 3% o menos, o de aproximadamente 1.5% o menos, en p/p, respecto al peso total de la mezcla para extrusión. Los ingredientes en la mezcla de extrusión pueden mezclarse juntos en cualquier secuencia determinada. En un tipo de modalidad, el lubricante seco se añade a una mezcla del ingrediente activo y el material esferonizante con una pequeña cantidad de agua, a temperatura ambiente. La mezcla se extruye después a través de un pequeño orificio. El diámetro del último está en relación con el tamaño de las pellas que se producen finalmente a partir del material extruido. En ciertas modalidades, el diámetro del orificio está en la escala de alrededor de 0.5 mm a 2.0 mm. La extrusión puede llevarse a cabo a temperatura ligeramente elevada, pero se lleva a cabo de preferencia sin calentamiento aplicado. El material extruido se coloca después en un esferonizador, en donde se hace girar a alta velocidad. En modalidades específicas de la invención, las pellas se revisten subsecuentemente con un revestimiento adecuado usando métodos conocidos en la técnica. El revestimiento puede ser un revestimiento funcional o un revestimiento para el control de la difusión. Puede aplicarse un revestimiento funcional, por ejemplo, para enmascaramiento del sabor, protección de las pellas, para tener estabilidad (vida de almacenamiento) mejorada, o para identificación (por ejemplo, mediante coloración). El revestimiento funcional será con frecuencia revestimiento de película, usando cualquier material de revestimiento de película convencional en la técnica farmacéutica. De preferencia, se usa un revestimiento de película acuoso. Los revestimientos para el control de la difusión están diseñados para lograr un perfil de liberación objetivo, tal como liberación controlada o sostenida. Materiales de revestimiento adecuados para liberación controlada o sostenida, incluyen ceras insolubles en agua y polímeros tales como polimetacrilatos, por ejemplo, los polímeros Eudragit™, o celulosas insolubles en agua, en particular alquilcelulosas tales como etilcelulosa. Opcionalmente, pueden incluirse polímeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua tales como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa. Otros componentes que pueden añadirse, son agentes solubles en agua tales como polisorbato. De interés particular, es etilcelulosa ('EC'). De preferencia, se añade un plastificador adecuado. Un material de revestimiento que es particularmente adecuado, es el material de revestimiento comercializado bajo la marca comercial Surelease™ (Colorcon), que es una dispersión de etilcelulosa. En modalidades particulares, el ingrediente activo para su uso en las pellas de conformidad con la presente invención es tramadol, que es el compuesto (1 R.2R o 1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol que pertenece a una clase de ásteres de fenol sustituidos con cicloalcanol analgésicos que tienen un grupo amina básico en el anillo de cicloalquilo, descritos en la patente de E.U.A. No. 3,652,589. De preferencia, el tramadol se usa como una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en particular como su sal clorhidrato. El tramadol está disponible comercialmente de Gruenenthal, o puede obtenerse mediante el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 3,652,589. Debido al sabor amargo del ingrediente activo del tramadol, las pellas pueden revestirse para propósitos de enmascaramiento del sabor, aunque esto puede ser de menor importancia si las pellas se usan en una forma de dosificación de cápsula. Las pellas de la presente invención pueden administrarse como tales, si se desea como formulaciones de liberación controlada o sostenida, pero se incorporan más preferiblemente en formas de dosificación oral adecuadas. Por lo tanto, en otro aspecto, la invención provee formas de dosificación oral unitarias que comprenden pellas como se describen en la presente, en una cantidad que es tal que la forma de dosificación contiene una cantidad efectiva del ingrediente activo incorporado en las pellas. Ejemplos de dichas formas de dosificación son sachets. Una forma de dosificación preferida, es una cápsula. En otro aspecto, la presente invención provee un procedimiento para fabricar una forma de dosificación oral que comprende pellas esféricas como se especifica en la presente, dicho procedimiento comprendiendo llenar las pellas esféricas en un contenedor adecuado, por ejemplo, en un sachet o cápsula. En modalidades particulares, la invención provee formas de dosificación unitaria, que comprenden pellas de clorhidrato de tramadol como se describe en la presente, en una cantidad que es tal que la forma de dosificación contiene una cantidad efectiva de clorhidrato de tramadol. Modalidades particulares de dichas formas de dosificación, pueden contener de alrededor de 10 mg a aproximadamente 100 mg de clorhidrato de tramadol por unidad, de preferencia de 15 mg a aproximadamente 75 mg de clorhidrato de tramadol por unidad, o de alrededor de 25 mg a aproximadamente 65 mg de clorhidrato de tramadol por unidad. Las pellas esféricas de la invención, y en particular las formas de dosificación oral en las cuales se incorporan, tienen una velocidad de disolución particular in vitro, dichas formas de dosificación proveyendo un efecto terapéutico efectivo durante un período suficientemente largo, en particular durante por lo menos 12 horas, más en particular durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral. Más específicamente, este es el caso con pellas esféricas y formas de dosificación que contienen clorhidrato de tramadol. Las formas de dosificación oral de la invención, y más en particular las formas de dosificación que contienen clorhidrato de tramadol, pueden ser adecuadas para dosificación cada 12 o cada 24 horas. La presente invención provee pellas que son de homogeneidad esférica suficiente, de modo que puedan revestirse convenientemente, resultando en pellas revestidas que pueden usarse en aplicaciones de liberación sostenida o controlada. Además, las pellas de esta invención tienen una granulometría estrecha, y son tales que pueden tener un revestimiento de espesor homogéneo. Las pellas de esta invención y las formas de dosificación derivadas de las mismas, son formulaciones de liberación sostenida que liberan el ingrediente activo, y en particular tramadol, en una forma controlada, es decir, sin picos o valles en su patrón de liberación. En un aspecto específico, la presente invención provee un método para tratar condiciones de dolor, en particular dolor severo en mamíferos, dicho método comprendiendo administrar pellas esféricas, en donde el ingrediente activo es tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular clorhidrato de tramadol, dichas pellas siendo como se especifica en la presente, dichas pellas siendo administradas en una cantidad efectiva para tratar dichas condiciones de dolor o dolor severo. De preferencia, dicho método comprende administrar las pellas en forma de dosificación oral adecuadas, por ejemplo, en cápsulas, que comprenden una cantidad efectiva de pellas esféricas de conformidad con la presente invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Una mezcla seca de 1400 g de clorhidrato de tramadol, 1400 mg de celulosa microcristalina y 1200 g de behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO™, Gattefosse) se amasa en húmedo con aproximadamente 60 g de agua, y se extruye a través de un pequeño orificio (de aproximadamente 1 mm). El material extruido se coloca en un esferonizador, en donde se hace girar a alta velocidad (velocidad de la pella entre 5 y 20 ms"1). Durante este paso, el material extruido se rompe y se redondea en pellas, el tamaño siendo determinado por el tamaño del orificio de extrusión. El material extruido se rompe fácilmente, y produce pellas redondas de tamaño uniforme a un nivel de humedad muy reducido, y no se observa adherencia en el esferonizador. Las pellas se revisten uniformemente con 120 g de Opadry II™ (una mezcla seca de polímeros y polisacáridos, disponible de Colorcon), seguido de 2400 g de Sureiease™, Las pellas esféricas preparadas de esta manera se llenan en cápsulas usando equipo de llenado estándar.

EJEMPLO 2 Velocidad de disolución Se midió la velocidad de disolución in vitro de la preparación del ejemplo 1 , de acuerdo al método de paletas de la farmacopea europea (USP (farmacopea de los Estados Unidos), ap. 2) a 75 rpm. Las pruebas de disolución se llevaron a cabo en las cápsulas en 900 mi de regulador de pH de fosfato a 0.05 M, con un valor de pH de 6.8 (USP) a 37°C. Se usó un dispositivo sumergidor para evitar la flotación de las cápsulas en el recipiente. La detección se llevó a cabo usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento (CLAR) con un detector de índice de refracción para la detección del compuesto activo. Para una medición in situ de la velocidad de liberación, se usó un sistema de disolución de fibra óptica, usando el método de corrección de segunda derivada a la escala de longitud de onda de 283 a 289 nm. El perfil de disolución puede describirse de la manera siguiente: Aproximadamente 0% de tramadol liberado después de 1 hora, alrededor de 25% de tramadol liberado después de 2 horas, aproximadamente 45% de tramadol liberado después de 4 horas, alrededor de 67% de tramadol liberado después de 8 horas, aproximadamente 80% de tramadol liberado después de 12 horas, alrededor de 90% de tramadol liberado después de 18 horas, aproximadamente 100% de tramadol liberado después de horas, en peso.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para fabricar pellas esféricas, que comprende: (a) un ingrediente activo soluble en agua que es soluble, libremente soluble o muy soluble en agua, y teniendo de preferencia una solubilidad en agua > 0.5 g/ml; (b) un agente esferonizante; (c) un lubricante seco, dicho método comprendiendo preparar una mezcla del ingrediente activo, el agente esferonizante, el lubricante seco; y una cantidad de agua que sea menor de 5% en p/p respecto al peso total de la mezcla; extruir dicha mezcla para obtener un material extruido; y esferonizar el material extruido para formar pellas esféricas. 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque las pellas se revisten subsecuentemente con un revestimiento adecuado. 3. - Una pella esférica, que comprende: (a) un ingrediente activo soluble en agua que es soluble, libremente soluble o muy soluble en agua, y teniendo de preferencia una solubilidad en agua > 0.5 g/ml; (b) un agente esferonizante; (c) un lubricante seco. 4 - La pella esférica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque comprende: (a) de alrededor de 0.1 a aproximadamente 50% de un ingrediente activo soluble en agua que es soluble, libremente soluble o muy soluble en agua, y que tiene de preferencia una solubilidad en agua > 0.5 g/ml; (b) de alrededor de 25% a aproximadamente 90% de un agente esferon izante; (c) de alrededor de 2% a aproximadamente 50% de un lubricante seco. 5.- La pella esférica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque comprende: (a) de alrededor de 1 % a aproximadamente 40% de un ingrediente activo soluble en agua que es soluble, libremente soluble o muy soluble en agua, y que tiene de preferencia una solubilidad en agua > 0.5 g/ml; (b) de alrededor de 20% a aproximadamente 70% de un agente esferonizante; (c) de alrededor de 10% a aproximadamente 35% de un lubricante seco. 6.- La pella esférica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque comprende: (a) de alrededor de 1 % a aproximadamente 50% de tramadol, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular clorhidrato de tramadol; (b) de alrededor de 15% a aproximadamente 90% de celulosa microcristalina; (c) de alrededor de 10% a aproximadámente 35% de un éster graso de glicerilo, en particular una mezcla de monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos de ácido graso de C22-26- 7.- La pella esférica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizada además porque la pella tiene un bajo contenido de agua. 8.- La pella esférica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizada además porque el ingrediente activo en las pellas es tramadol, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. 9.- La pella esférica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, caracterizada además porque es revestida. 10.- Una forma de dosificación farmacéutica que contiene pellas esféricas o pellas esféricas revestidas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9. 11.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque es una cápsula llena con pellas o pellas revestidas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9. 12.- Un procedimiento para fabricar una forma de dosificación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 11 ó 12, dicho procedimiento comprendiendo llenar las pellas en un contenedor adecuado, o en particular en una cápsula.