KR0140492B1

KR0140492B1 - 방출억제성 오피오이드 제형

Info

Publication number: KR0140492B1
Application number: KR1019940015803A
Authority: KR
Inventors: 새클러 리처드; 카이코 로버트; 오실릭 벤자민; 골든하임 폴; 췌신 마크; 쥬니어 프랭크 패디
Original assignee: 마틴 그리네; 유로셀티크, 에스. 에이
Priority date: 1993-07-01
Filing date: 1994-07-01
Publication date: 1998-06-01
Also published as: JP4712099B2; PL175814B1; EP2263673A1; SK283081B6; NO942477D0; FI943168A; CZ284382B6; EP1430897A3; JP2005162750A; CA2126611C; US6143322A; NZ260825A; IL110014A; HUT75164A; NO942477L; EP1430897A2; ZA944773B; JP4405372B2; PL304060A1; TW450814B

Abstract

본 발명은 약 24시간 정도의 연장된 통증제거 기간을 제공하는 치료 유효량의 오피오이드 진통제 또는 그의 염을 포함하는 고형 방출억제성 경구투여용 적량형태로서, 상기 적량 형태는 37℃ 900㎖ 수성버퍼(pH 1.6 및 7.2 사이)에서 100rpm으로 USP 패들법에 의해 측정할 때, 1시간 후에 약 12.5 내지 약 42.5%(중량)의 오피오이드 방출, 2시간 후에 약 25% 내지 약 55%(중량)의 오피오이드 방출, 4시간 후에 약 45% 내지 약 75%(중량)의 오피오이드 방출 및, 8시간 후에 60%(중량)를 초과하는 오피오이드 방출의 적량 형태 시험관내 용해도를 제공하고, 상기 시험관내 방출 속도는 실질적으로 pH에 좌우되지 않고 적량 형태의 투여 후 약 2시간 내지 8시간대에 오피오이드의 최고 혈장 수준을 생체내에서 수득하도록 선택되는 것임을 특징으로 하는 적량 형태를 제공하는 것이다.

Description

방출억제성 오피오이드 제형

제 1 도는 4㎎인 Dilaudid 정제 2정을 투여한 경우의 혈장 수준을 나타낸 그래프도,

제 2 도는 실시예 5에서 수득되는 혈장 수준의 그래프도,

제 3 도는 실시예 6에서 수득되는 혈장 수준의 그래프도,

제 4 도는 실시예 7에서 수득되는 혈장 수준의 그래프도,

제 5 도는 실시예 8에서 수득되는 혈장 수준의 그래프도,

제 6 도는 실시예 5 및 비교예 A에 의해서 수득되는 혈장 수준을 비교하여 나타낸 그래프도,

제 7 도는 비교예 B 및 C에서 수득되는 혈장 수준을 나타내는 그래프도,

제 8 도는 실시예 9 및 10에서 수득되는 혈장 수준을 나타낸 그래프도,

제 9 도는 실시예 11 및 12와 비교예 D에서 수득되는 혈장 수준을 비교하여 나타낸 그래프도,

제 10 도는 실시예 11 및 12에 의해서 수득되는 혈장 수준을 비교예 D에 대한 골수준(trough level)과 대비하여 나타낸 그래프도,

제 11 도는 실시예 13에서 수득되는 혈장수준과 비교예 E에서 수득되는 혈장 수준을 비교하여 나타낸 그래프도이다.

본 발명은 통증 처치에 유용한 고형 방출 억제성 경구투여용 적량 형태에 관한 것이다.

모든 방출억제성(서방성) 제형의 목적은 즉시 방출성 적량 형태의 튜여후에 통상적으로 수득되는 것보다 긴 약제 투여후의 약물 작용 기간을 제공하는 것이다. 그러한 장기간의 반응기간은 단기 작용, 즉시 방출성 조제에 의해서는 얻을 수 없는 많은 치료상의 이점을 제공한다. 따라서, 치료과정이 환자의 수면을 방해하지 않고 지속될 수 있는데, 이것은 예를 들어 환자의 극심한 통증(일례로, 수술후의 환자, 암환자등)을 완화하기 위한 처치시 또는 수면이 필수적인 쇠약해진 환자는 물론 각성시에 편두통을 경험하는 환자에 대해서 특히 중요하다.

종래의 신속 작용성 약물요법에 있어서는 약물의 고정상태 혈장수준을 효과적으로 유지하기 위해서 잦은 빈도로 약물을 주의하여 투여하지 않으면 화합물의 신속한 흡수, 체계적 배설 및 대사적 불활성화로 인해서 활성 약물의 혈장 수준이 최고에 이르거나 최저에 다다르게 되어, 환자의 유지요법(maintenance therapy)에 있어서 특수한 문제를 야기한다. 장기작용 약물 조제의 다른 일반적인 장점은 환자의 망각으로 인한 약물의 미복용을 피할 수 있도록 환자의 순응을 개선하는 것이다.

모르핀은 원형 오피오이드 진통제(prototypic opioid analgesic)으로 간주되는 것으로, 12시간 방출억제성 제형으로 공식화 되어왔다.(즉, Purdue Frederick 사로부터 상업적으로 수득가능한 MS Contin정제).

오피오이드 또는 그의 염의 방출억제성 조성물이 적합한 메트릭스내에서 제조될 수 있다는 것은 동업계에 전부터 알려져 있었다. 예를 들면 본 발명의 양수인에게 역시 양도된 미국특허 4, 990,341호 및 4,844,909호(골디등)는 하이드로모르폰 조성물을 밝히고 있는데, 여기에서 조제형태의 시험관내 용해율은 37℃ 900㎖ 수성 버퍼(pH 1.6∼7.2)내에서 100rpm으로 USP 패들 또는 배스팃 방법에 따라 측정할때 1시간후 12.5 내지 42.5%(중량) 하이드로모르폰 용해, 2시간후 25 내지 55%(중량) 용해, 4시간후 45 내지 75%(중량) 용해 및 6시간후 55 내지 85%(중량) 용해율을 보였다. 시험관내 용해율은 pH 1.6 및 7.2 사이의 pH에는 무관하고 생체내에서 수득되는 하이드로모르폰의 최고 혈장수준이 적량 형태의 투여 후 2 및 4시간 사이에 나타나도록 선택된다. 이러한 하이드로모르폰 제형에 의해 12시간 이상의 통증 제거 효과가 수득된다.

약물 효과의 지속 시간이 12시간 이상이 되어 일례로 하루에 1회만 투여될 수 있는 약물 제형을 개발하는 것은 동업계의 다른 목표가 되어 왔다.

현재 널리 이용되고 있는 진통제보다 덜 빈번하게 투여될 수 있는 편리하고 신뢰성 있는 오피오이드계 진통제의 적량 제형이 요청되고 있다. 가장 폭넓게 사용되고 있는 경구투여용 오피오이드 진통제 제형은 12시간 보다 덜 빈번한 투여량을 갖도록 제형되고 선택되어 4시간 내지 6시간 마다 투여되고 있다. 1일 1회투여 제형의 명백한 이점은 덜 빈번한 투여에 대한 요구가 충족되는 많은 약물제형에 대해서 상세히 보도된 바와 같이 편리성 및 순응성이 증가하는 것이다.

현재까지 투여 빈도가 낮은 오피오이드 진통제 제형이(a) 동일한 일일 총 투여량일때 전통적인 즉시방출성 경구투여용 제형의 형태로 투여되는 동일한 화학적 화합물에 비해 약물 역반응의 발생 및/또는 거동에 영향을 미치거나 (b)주어진 시간에 대해 요구되는 투여량의 견지에서 단기 작용 경구투여용 오피오이드 진통제 제형과 장기 작용 제형의 진통제 효능에 차이가 있다는 점에 대해 의견이 일치되지는 않고 있다. 많은 적절하고 잘제어된 이중-블라인드, 부작위화된 안전성 및 효능 평가의 결과는 많은 동종 연구에서 확증된바와 같이 장기 및 단기 작용 경구투여용 오피오이드는 동일한 일일 투여량일때 진통 효과와 부작용의 발생, 거동 및 정도가 동일함을 증명해준다.

오피오이드계 약물과 함께 비-오피오이드계 진통제 약물을 동시에 투여하는 것은 비-오피오이드계 진통제의 오피오이드-절감효과를 입증해주어 왔다. 그러나 유일하게 오피오이드 요구를 감소시키는 방법으로 이전에 보고된 것은 요구량에 따라 비경구적으로 투여되는 경우(PRN)에 비하여 오피오이드 진통제의 요구를 감소시키는 환자-제어 진통(patient-controlled analgesia:PCA)의 경우뿐이었다. 이러한 경우(PRN)에는 투여 방법이 일정한 간격으로 이루어지는 것이 아니고 환자를 약물 투여의 일차적 조절자로 하고 PCA와 환자 및 요구 시점을 제어하는 다른 집단을 이용하는 PRN이기 보다는 통상의 방법대로의 PRN 약물치료이다.

본 발명의 목적은 통증 처치에 있어 그 효율성 및 질을 실질적으로 향상시키는 방법 및 오피오이드계 진통제 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 통증 처치에 있어 그 효율성 및 질을 실질적으로 향상시킨 처치 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 종래의 방출억제성 오피오이드 제형에 비해 그효과 지속시간이 현저하게 증가된 방출억제성 오피오이드 제형을 제공하는 것이다.

상술한 목적과 기타는 고형 방출억제성 경구투여용 적량 형태에 관련된 본 발명에 의해 달성되는바, 상기 본 발명의 적량 형태는 치료 유효량의 진통제 바람직하게 오피오이드계 진통제 또는 그의 염을 포함하고 방출억제성 코팅으로 코팅되어 있거나 방출억제성 매트릭스내에 존재한다. 여기서 상기 적량 형태의 시험관내 용해율은 37℃ 900㎖ 수성 버퍼(pH 1.6∼7.2)에서 100rpm으로 USP 패들 또는 배스킷법으로 측정할때 1시간뒤에 12.5내지 42.5%(중량)의 오피오이드 방출, 2시간뒤에 25내지 56%(중량)의 오피오이드 방출, 4시간뒤에 45 내지 85%(중량)의 오피오이드 방출 및 8시간뒤에 약 60%이상의 오피오이드 방출을 보이며, 시험관내 방출은 실질적으로 pH에 관계없고, 생체내에서 수득된 오피오이드의 최고 혈장 수준은 적량형태의 투여뒤 2내지 8시간 사이에 일어난다. 본 발명의 경구투여용 적량 형태는 24시간 동안 통증을 제거하기 때문에 1일-1회 투여될 수 있다.

상술한 대로 상기 적량 형태는 바람직하게 오피오이드계 진통제를 포함한다. 바람직한 오피오이드로는 하이드로모르폰, 옥시코돈, 모르핀, 레보르파놀, 메타돈, 메페리딘, 헤로인, 디하이드로코데인, 코데인, 디하이드로모르핀, 뷰프레노르핀, 그의 염들, 전술한 것들중 임의의 것의 혼합물과 같은 뮤-주동근 오피오이드계 진통제, 뮤-주동근계/길항근계가 혼합된 것, 뮤-주동근계/길항근계가 결합된 것등을 들 수 있다.

USP 패들 또는 배스킷법이란 즉, 미합중국 약전 XXII(1990)에 기재된 패들 및 배스킷법을 말한다.

본 명세서에서 실질적으로 pH에 관계없다는 표현은 어떤 주어진 시간에 어떤 pH에서, 예를 들면 pH1.6에서 방출된 오피오이드의 양과 또 다른 pH에서, 예를 들면 pH 7.2에서 방출된 양사이의 차이가 10%(중량)이내인 것을 의미한다. (이때 측정은 900㎖ 수정버퍼내에서 100rpm으로 USP 패들 또는 배스킷법을 사용하여 시험관내에서 실시함). 방출된 양은 모든 경우에서 적어도 3회의 실험결과의 평균치로 나타낸다.

본 발명은 또한 본 발명의 경구투여용 적량형태를 투여하는 과정을 포함하는 환자의 통증처치방법에도 관계한다.

본 발명의 방출억제성 경구투여용 고형 적량형태는 오피오이드 절감이라는 놀라운 결과를 초래한다. 첫째로, 본 발명의 방출억제성 경구투여용 고형 적량형태는 진통 효과상의 차이없이, 종래의 즉시방출성 제형보다 실질적으로 낮은 1일 투여량으로 투여될 수 있다. 둘째로, 동일한 1일 복용량으로, 본 발명의 방출억제성 경구투여용 고형 적량형태를 투여하는 경우에는 종래의 즉시방출성 제품에 비해 그 효능이 탁월하다.

이하에 첨부한 도면을 참조하여 본 발명을 상세히 설명하고자 하나 첨부도면은 본 발명 실시예의 예시적 사항일뿐 특허청구범위에 포용된 본 발명의 범위를 한정시키는 것은 아니다.

본 발명은 연장된 치료효과 지속시간(예를 들어, 약24시간)을 갖는 오피오이드 진통제의 방출억제성 적량 형태는 투여후 약 2 내지 8시간 뒤에 최고 혈장수준(즉, Tmax)을 제공하고, 바람직하게 투여후 약 4시간 내지 6시간 사이에 최고 혈장수준을 제공하여 통증제거가 12시간 이상, 바람직하게 경구투여후 약 24시간 동안 지속되도록 한다는 놀라운 발견에 기초한다.

또한, 본 발명의 적량 형태에 있어서는 종종 오피오이드의 고혈장수준에 동반되는 구토, 메스꺼움, 또는 졸음과 같은 부작용의 강도 및/또는 정도의 현저한 증가없이 상당한 치료수준을 일반적으로 수득할 수 있다. 또한 본 발명 적량 형태의 사용은 약물 중독의 위험을 감소시킨다는 것을 입증해주는 증거도 있다.

pH(예를 들어 pH 1.6 및 7.2 사이)와는 무관하게 일정 속도로 오피오이드 진통제를 방출하는 본 발명 조성물의 다른 이점은, 그것이 경구 투여시 약물 덤핑(dose dumping)을 방지할 수 있다는 것이다.

첫째로, 경구투여용 오피오이드 진통제는 1일-1회 투여될 수 있도록 진통 작용의 지속 시간이 연장되도록 제형화되었다. 놀랍게도, 이들 제형들은 종래의 즉시방출성 약물의 1일 복용량과 동일한 복용량에서 부작용의 발생이 낮았고, 진통 처치중에 종래의 경구투여용 약물보다 낮은 1일 투여량으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 24시간 투여량 제형은 오피오이드-절감효과를 갖을 수 있다.

상기 본 발명의 경구투여용 적량 형태는 예를들어, 캡슐 또는 기타 적절한 고형 형태내에 과립, 구체 또는 정제 형태로 제공될 수 있다. 특히 바람직한 실시태양에 있어서, 상기 경구투여용 적량 형태는 유효수의 캡슐내에 함유된 구체를 포함한다.

하나의 바람직한 실시태양에 있어서, 본 발명의 방출억제성 오피오이드 경구투여용 적량 형태는 치료활성성분으로 하이드로모르폰 및 바람직하게 약 4내지 64㎎의 하이드로모르폰 히이드로클로라이드를 포함한다. 대안적으로, 상기 적량 형태는 등몰량의 다른 하이드로모르폰염 또는 하이드로모르폰 염기를 포함할 수 있다. 오피오이드 진통제가 하이드로모르폰이외의 것인 다른 바람직한 실시태양에 있어서 상기 적량 형태는 그것을 적정량 함유하여 실질적으로 동등한 치료 효과를 제공한다.

예를들어, 오피오이드 진통제가 모르핀을 함유하는 경우에, 본 발명의 방출억제성 경구투여용 적량 형태는 모르핀을 약 15㎎내지 약 800㎎함유한다.

한편, 오피오이드 진통제가 옥시코돈을 포함하는 경우에, 본 발명의 방출억제성 경구투여용 적량 형태는 옥시코돈을 약 10㎎내지 약 400㎎포함한다.

뮤우-주동근 오피오이드계 진통제의 투여-반응연구 및 상대적 진통제 평가보고서는 그들의 투여반응관계가 평행한 것으로부터 모두 현저한 편차는 없음을 나타내고 있다. 이것은 아주 잘 확립되어 있어서 그 결과 이전의 조제에 관계없이 하나의 뮤우-주동근계 진통제로부터 다른것으로 환자를 전환할때 통상 이용되는 상대적인 진통효력 팩터 및 투여비율을 제공하는 예고이론이 되었다.

본 발명의 하나의 바람직한 실시태양에 있어서, 방출억제성 적량 형태는 방출 억제성 코팅체로 코팅된 활성 성분을 함유하는 구체를 포함한다.

구체라는 용어는 제약기술 분야에 알려져 있는 것으로서, 직경이 0.1㎜ 및 2.5㎜ 사이, 특히 0.5㎜ 및 2㎜ 사이인 구형 과립을 의미한다.

상기 구체는 바람직하게 오피오이드 (또는 염)의 방출이 수성 배지내에서 억제되도록 하는 재료로 필름 코팅된다. 필름 코팅체는 다른 공인된 특성과 함께, 상기 시험관내 방출 속도(투여 1시간 후에 12.5중량 % 및 42.5 중량 % 사이의 방출등)를 수득할 수 있도록 선택된다. 본 발명의 코팅 제형은 유연하고 정밀하여 색소, 및 다른 코팅첨가제를 지지할 수 있고 비독성, 불활성이며 점성이 없는 강력한 연속 필름을 제조할 수 있는 것이어야만 한다.

바람직한 일 실시태양에 있어서, 본 발명은 에틸셀룰로오즈, 아크릴폴리머, 쉘랙, 제인과 같은 알킬 셀룰로오즈로부터 선택된 소수성 재료, 경화 피마자유 또는 경화 식물성유 같은 소수성 밀랍형 제품 및 그들의 혼합물로 코팅된 오피오이드를 포함하는 기질의 고형 방출억제성 적량형태에 관계한다.

바람직한 타 실시태양에 있어서, 코팅체는 소수성 폴리머의 수성 분산 액으로부터 유래된다. 오피오이드를 함유한 코팅되는 기질(일례로, 정제 코어 또는 비활성 약제 비드 또는 구체)은 이어서 그 기질이 안정한 용해거동을 제공하는 경화 종료점에 도달할 때까지 경화된다. 경화 종료점은 촉진된 저장 조건(예를 들어, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 1개월 이상)에 노출시킨 직후에 적량 형태의 용해 거동(커브)을 비교함으로써 결정될 수 있다. 이러한 제형들은 본 양수인의 동시계류중인 미합중국 특허출원 제 07/814.111 및 07/826.084호에 상세하게 기술되어 있다.

본 발명에서 코팅체로 이용되는 소수성 폴리머의 수성 분산액은 바람직한 방출억제성 치료활성제를 수득하기 위하여 정제, 구체(또는 비드), 미소구체, 종자, 환약, 이온교환수지비드, 및 다른 다미립자 시스템과 병용될 수 있다. 본 발명에 의해 제조되는 과립, 구체 또는 정제등은 캡슐 또는 기타 적합한 적량 형태내에 제공될 수 있다. 방출억제성 제형을 수득하기 위해서는, 비록 보호용의 코팅체가 치료활성제의 물리적 특성, 요구되는 방출속도, 수성 분산액내 가소제 함유물 및 그것의 통합 방식에 따라 많아지거나 적어진다고 하더라도, 중량 증가정도가 약 2 내지 25%가 되도록, 치료활성제를 함유하는 기질을 충분한 양의 에틸셀룰로오즈 또는 아크릴 폴리머와 같은 수성분산액으로 코팅하는 것이 항상 필요하다. 에틸셀룰로오즈가 본 발명의 기질을 코팅하는데 이용될 수 있는 하나의 바람직한 소수성 폴리머일지라도, 당업자는 다른 알킬 셀룰로오즈 폴리머들을 포함하는 다른 셀룰로오즈 폴리머들이 본 발명의 소수성 폴리머 코팅체에 포함되는 일부 또는 전부의 에틸 셀룰로오즈를 대체할 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명의 다른 바람직한 실시태양에 있어서, 방출억제성 코팅체를 구성하는 소수성 폴리머는 아크릴산에 한정되지 않고, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에록시에틸 메타크릴레이트, 시나오에틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아마이드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아마이드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 제약학적으로 허용가능한 아크릴 폴리머이다.

임의의 바람직한 실시태양에 있어서, 아크릴 폴리머는 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로 구성된다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 당업계에 주지되어 있는 것으로서, NF XVII에 아크릴 및 메타크릴산 에스테르와 저함량의 4가 암모늄 그룹이 완전히 중합된 공중합체로 개시되어 있다.

바람직한 용해 거동을 수득하기 위하여 4가 암모늄 그룹의 상이한 몰비율과 같은 상이한 물리적 성질을 갖는 두개 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 중성(메트)아크릴산 에스테르에 혼합하는 것이 필요하다.

코팅체가 소수성 폴리머의 수성 분산액을 포함하는 본 발명의 실시태양에 있어서, 소수성 폴리머의 수성분산액에 유효량의 가소제를 포함시키는 것은 필름의 물리적 성질을 더욱더 향상시킬 것이다. 예를 들어, 에틸셀룰로오즈는 상대적으로 높은 유리전이온도를 갖고 통상의 코팅 조건하에서 가요성 필름을 형성하지 않기 때문에, 에틸셀룰로오즈를 코팅 재료로 이용하기 전에 에틸셀룰로오즈를 가소화할 필요가 있다. 일반적으로 코팅용액에 포함되는 가소제의 양은 필름형성제(film-former)의 농도를 기초로 한다. 예를 들어 대부분의 경우에 필름형성제의 약 1내지 50중량%이다. 그러나 가소제의 농도는 특정한 코팅용액 및 적용방법에 대한 면밀한 실험후에만 적절하게 결정될 수 있다.

에틸셀룰로오즈에 대해 적합한 가소제의 예는 디뷰틸 세바세이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 스트레이트, 트리뷰틸 시트레이트, 및 트리아세틴과 같은 불수용성 가소제를 포함하는데, 아세틸화된 모노글리세리드, 프탈레이트 에스테르, 피마자유등과 같은 다른 불수용성 가소제들도 사용될 수 있다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸셀룰로오즈의 수성 분산액에 특히 적합한 가소제이다.

본 발명의 아크릴 폴리머에 대해 적합한 가소제의 예는, 트리에틸 시트레이트 NF XVI, 트리뷰틸 시트레이트, 디뷰틸 프탈레이트와 같은 시트르산 에스테를 포함하지만 이들에 국한되는 것은 아니고, 1,2-프로필렌글리콜도 포함한다. EudragitRL/RS 레커용액과 같은 아크릴 필름으로 부터 형성되는 필름의 유연성을 증대시키는데 적합한 것으로 증명된 다른 가소제들은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 피마자유, 및 트리아세틴을 포함한다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로오즈의 수성분산액에 특히 바람직한 가소제이다.

소량의 탈크를 첨가하는 것은 가공과정중에 수성 분산액의 점착하는 경향을 감소시키고 윤활제와 같이 작용한다는 사실도 발견되었다.

하나의 상업적으로 수득가능한 에틸셀룰로오즈의 수성분산액은 Aquacoat이다(FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A ). Aquacoat는 에틸셀룰로오즈를 물과 혼합될 수 없는 유기용매에 용해시킨후 그것을 계면활성제 및 안정제의 존재하에서 물에 유화시킴으로서 제조될 수 있다. 1μ 이하의 구적이 만들어지도록 균질화한 후에, 그 유기 용매를 진공상태에서 증발시켜 의사라텍스(pseudolatex)를 형성시킨다. 가소제는 제조과정중에는 의사라텍스에 혼합되지 않는다. 따라서 그와 같은 것을 코팅체로 사용하기 이전에, Aquacoat를 적당한 가소제와 혼합할 필요가 있다.

에틸셀룰로오즈의 다른 수성분산액은 Surelease(Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.) 상표명으로 상업적으로 수득할 수 있다. 이 제품은 제조공정중에 수성분산액에 가소제를 혼합함으로써 제조된다. 폴리머의 핫 멜트, 가소제(디뷰틸 세바세이트) 및 안정제 (올레인산)을 균질한 혼합물로 만든다음, 알칼리 용액으로 희석하여 직접적으로 기질에 적용할 수 있는 수성분산액을 수득한다.

하나의 바람직한 실시태양에 있어서, 아크릴 코팅체는 수성분산액 형태로 이용되는 아크릴수지 래커이다. (일례로 Eudragit이라는 상표명으로 Rohm Pharma사로부터 상업적으로 수득할 수 있다.) 다른 바람직한 실시태양에 있어서, 아크릴 코팅체는 Rohm Pharma사로부터 각각 EudragitRL30D 및 EudragitRS30D라는 상표명하에 상업적으로 수득가능한 2종류의 아크릴 수지 레커의 혼합물을 포함한다. EudragitRL30D 및 EudragitRS30D는 저함량의 4가 암모늄 그룹을 포함하는 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 공중합체로서, 잔여 중성(메트)아크릴 에스테르에 대한 암모늄 그룹의 몰비율은 EudragitRL30D 에서는 1:20이고 EudragitRS30D에서는 1:40이다. 평균 분자량은 약 150,000이다. 코드 호칭 RL(고투과성) 및 RS(저투과성)는 이들 시약의 투과성을 나타내는 것이다.

EudragitRL/RS 혼합물은 물 및 소화액에 대해 불용성이다. 그러나 이와같은 것으로부터 제조된 코팅체들은 수용액 및 소화액내에서 팽윤성이고 투과성이다.

본 발명의 EudragitRL/RS분산액은 궁극적으로 바람직한 용해 거동을 갖는 방출억제성 제형을 수득하기 위해 어떤 바람직한 비율로도 혼합될 수 있다. 이를테면, 바람직한 방출억제성 제형은 100% EudragitRL, 50% EudragitRL 및 50% EudragitRS, 및 10% EudragitRL: 90% EudragitRS로 구성된 지연 코팅체로부터 수득될 수 있다. 물론 당업자는 EudragitRL과 같은 일례의 다른 아크릴 폴리머도 이용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

상이한 아크릴 수지 래커의 상대적인 양을 변화시킴으로써 용해거동을 변동시키는 것외에, 최종 제품의 용해 거동은 예를들어 지연 코팅체의 두께를 증가 또는 감소시킴에 의해서도 변동시킬 수 있다.

소수성 폴리머의 수성분산액이 Nu-Pareil 18/20 비드와 같은 불활성인 약제 비드를 코팅하는데 이용되는 경우에, 그 후 복수의 그 결과로서 생긴 안정화된 고형방출억제성 비드들이 젤라틴 캡슐내에, 섭취되어 위액과 접촉될때 효과적인 방출억제성 튜여량을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 안정화된 방출억제성 제형은 섭취되어 위액, 이어서 장액에 노출될 때 치료활성제를 서서히 방출한다. 본 발명 제형의 방출억제성 거동은 소수성 폴리머의 수성분산액을 포함하는 코팅체의 양을 변화시키거나, 소수성 폴리머의 수성 분산액에 가소제가 첨가되는 방법을 바꾸거나, 소수성 폴리며에 대한 가소제의 양을 바꾸거나, 추가적인 성분 또는 부형제를 첨가하거나 제조방법을 변형 시키는 등의 방법에 의해 변동될 수 있다. 치료활성제로 코팅된 구체 또는 비드는, 예를 들어 치료활성제를 물에 용해시킨 후에 그 용액을 기질(일례로 Wurster 인서트를 이용한 Nu-Pareil 18/20 비드)위에 분무함에 의하여 제조된다. 선택적으로 하이드로모르폰의 비드에의 결합을 보조하고/거나 용액을 착색하기 위해서 비드의 코팅전에 부가적인 성분들이 첨가된다.

예를들어, 착색제를 포함하거나 포함하지 않는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈등을 함유하는 제품이 용액에 첨가되고, 비드에 적용되기 전에 혼합될 수 있다. (예를들어, 약 1 시간동안). 상기예의 비드에서 그 결과로서 생긴 코팅된 기질은 이어서 치료활성제를 소수성 방출 억제성코팅체로부터 분리시키기 위해 방벽제(barrier agent)로 선택적으로 코팅될 수 있다. 적합한 방벽제의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 포함하는 것이다. 그러나, 동업계에 알려진 어떠한 도막형성제(film-former)라도 이용될 수 있다. 방벽제가 최종 제품의 용해 속도에 영향을 미치지 않는 것이 바람직하다.

하이드로모르폰, HPMC 코팅된(선택적으로) 비드는 이어서 소수성 폴리머의 수성 분산액으로 코팅될 수 있다. 소수성 폴리머의 수성 분산액은 추가로 유효량의 가소제(예를들어, 트리에틸 시트레이트)를 포함한다. Aquacoat또는 Surelease와 같은 에틸셀룰로오즈의 예비-제형된 수성 분산액이 이용될 수 있다. Surelease가 이용된다면, 가소제를 따로 첨가할 필요가 없다. 대안적으로, Eudragit과 같은 아크릴 수지의 예비-제형된 수성 분산액이 이용될 수 있다.

본 발명의 코팅 용액은 바람직하게, 도막형성제, 가소제, 및 용매 시스템(즉, 물)외에 제품의 품위와 우수성을 향상시키기 위해 착색제를 포함한다. 소수성 폴리머의 수성 분산액 대신에 혹은 그에 부가하여 착색제가 치료활성제의 용액에 첨가될 수 있다. 예를들어, 착색제는 알콜 또는 프로필렌 글리콜 기초 착색제 분산액, 제분된 알루미늄 레이크 및 이산화티탄과 같은 오퍼시파이어(opacifier)를 이용하고, 착색제를 전단응력을 이용하여 수용성 폴리머 용액에 첨가하고나서 가소화된 Aquacoat에 대해 낮은 전단응력을 이용하여 Aquacoat에 첨가된다. 대안적으로, 본 발명의 제형을 착색하기 위해서는 어떠한 방법이라도 사용될 수 있다. 아크릴 폴리머의 수성 분산액이 이용되는 경우에, 제형에 착색제를 부여하기 위한 성분으로 적합한 것은 이산화티탄과 산화철 안료와 같은 착색제 안료등이다. 그러나 안료의 결합은 코팅의 지연 효과를 증가시킨다.

소수성 폴리머의 가소화된 수성 분산액은 동업계에 알려져 있는 어떤 적합한 분무기를 이용해서 분무함으로써 치료활성제를 함유한 기질위에 적용될 수 있다. 바람직한 방법에 있어서, Wurster 유동화-베드시스템이 이용되는데, 상기 시스템에서는 아크릴 폴리머 코팅체가 분무되는 동안에 공기가 하부로부터 주입되어 코어 재료를 유동화하고 건조시킨다.

코팅된 기질이 위액과 같은 수용액에 노출되는 경우에, 상기 치료활성제의 예정된 방출 억제성을 수득하기 위해 충분한 양의 소수성폴리머의 수성 분산액을 상기 치료활성제의 물리적 성질, 가소제의 혼합 방법등을 고려하여 코팅한다. 소수성 폴리머로의 코팅 후에 Opadry와 같은 도막형성제인 코팅체가 선택적으로 비드에 적용된다. 이러한 코팅체는 적어도 비드의 응집을 상당히 감소시키기 위해 제공된다.

그 다음에, 코팅된 비드를 경화시켜 치료활성제의 안정화된 방출 속도를 수득한다.

현재까지, 소수성 폴리머의 수성 분산액을 이용하는 안정한 방출억제성 약제 제형의 제조를 위한 시도는 안정성의 문제 때문에 성공을 거두지 못하였다. 특히, 수성 폴리머 분산액을 이용하여 약제 형태를 코팅하여 수시간 이상의 활성 약물의 바람직한 방출억제성 거동을 수득하고자 하는 경우에, 용해 방출 거동이 시간의 경과에 따라 변화된다는 사실이 당업자에게 알려져 있다.

이러한 문제점은 본 발명에 의하여 해결될 수 있는데, 본 발명에서는 에틸셀룰로오즈의 수성 분산액이 방출억제성 코팅체로 이용되고, 경화 단계는 경화 종료점에 도달할 때까지 코팅된 기질을 코팅 용액(즉, 에틸셀룰로오즈)의 유리전이온도 이상의 온도 및 약 60% 내지 약 100%의 상대습도에 방치함으로써 이루어진다.

본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 에틸셀룰로오즈의 수성 분산액으로부터 파생된 안정화된 제품은 코팅되는 기질을 요구되는 시간 동안 상승된 온도 및 습도에서 오븐 경화시켜 수득되는데, 이 때 개개의 제형을 만들기 위한 온도, 습도 및 시간의 최적치는 실험적으로 결정된다. 본 발명의 특정한 실시예에 있어서, 에틸셀룰로오즈의 수성 분산액으로 코팅된 안정화된 제품은 약 60℃의 온도, 약 60% 내지 약 100%의 습도에서 약 48시간 내지 72시간 동안 수행되는 오븐 경화에 의해 수득된다. 이것은 하기 실시예에 기술될 하이드로모르폰 비드의 경우이다. 그러나 당업자라면 안정화된 제형을 수득하는데 요구되는 경화조건은 다소 변경될 수 있고, 개개의 제형에 따라 상술한 온도, 습도 및 시간 범위보다 사실상 더 넓다는 것을 이해할 것이다.

전통적으로, Eudragit코팅된 제형의 경화는 적용후 2시간 동안 45℃에서 유동화 베드를 통해 수행되었다. 이러한 표준적인 경화는 Rohm Pharma에 의해 추천되는데, 그것은 상기 조건이 트리에틸 시트레리트에 의해 20% 고체수준으로 가소화된 EudragitRS 30 D 의 유리전이온도(Tg)이상이기 때문이다. 이러한 추천된 경화는 저장시에 제형의 방출거동을 안정화하지 못하는데 이 사실은 하기 실시예에 의해 증명될 것이다.

이러한 문제점은 본 발명에 의하여 극복될 수 있는데, 본 발명에서 소수성 폴리머의 수성 분산액은 Eudragit과 같은 아크릴 폴리머의 수성 분산액을 포함하고, 안정화된 제품은 코팅 제형의 유리전이온도 보다 높은 온도에서 실시되고, 코팅된 제형이 상승된 온도 및/또는 습도의 저장 조건에 노출되어도 실질적으로 영향을 받지 않는 용해 거동을 수득하는 종료점에 도달할 때까지 지속되는 오븐 경화에 의해 수득된다.

일반적으로, 경화시간은 예를 들어 약 24시간 이상이 되고, 경화 온도는 예를 들어 약 45℃가 될 수 있다. 안정화된 최종 제품을 얻기 위하여 코팅된 기질을 경화 공정중에 대기 조건 이상의 습도 수준에 방치할 필요가 없다는 사실도 추가로 발견되었다.

아크릴 코팅인 본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 안정화된 제품은 코팅되는 기질을 가소화된 아크릴 폴리머의 유리전이온도(Tg)이상의 온도에서 요구되는 시간 동안 오븐 경화시킴으로써 수득되는데, 개개의 제형에 대한 최적의 온도 및 시간은 실험적으로 결정된다. 본 발명의 특정한 실시태양에 있어서, 안정화된 제품은 약 45℃의 온도에서 약 24시간 내지 48시간 동안 수행된 오븐 경화에 의해 수득된다.

본 발명의 방출억제성 코팅체로 코팅된 특정한 제품에 있어서는 24시간 이상(예를 들어 약 24시간 내지 48시간, 또는 60시간 이상)의 경화 시간이 요구될 수도 있다는 사실도 예상할 수 있다.

본 발명의 방출억제성 제형으로부터의 치료활성제의 방출은 하나 이상의 방출-변경제(release-modifying agent)를 첨가함에 의하여, 또는 코팅체를 통해 하나이상의 통로를 제공함으로써 바람직한 속도로 조절될 수 있다. 수용성 재료에 대한 소수성 폴리머의 비는 다른 요소들 중에서 요구되는 방출속도 및 선정된 재료의 용해 특성에 의해 결정된다. 구멍-형성제(pore-former)로 기능하는 방출-변경제는 유기물 또는 무기물일수 있고, 사용 환경에서 코팅체로부터 여과되고 추출되며 그 코팅체에 용해될 수 있는 재료를 포함할 수 있다. 상기 구멍 형성제는 하이드록시 프로필메틸셀룰로오즈와 같은 소수성 폴리머를 하나 이상 포함할 수 있다.

본 발명의 방출억제성 코팅체는 녹말 및 검(gum)과 같은 부식촉진제(erosion-promoting agent)도 포함할 수 있다.

본 발명의 방출억제성 코팅체는 또한 사용 환경에서 미세공층(microporous lamina)을 형성하는데 유용한 재료를 포함할 수 있는데, 이와 같은 것으로는 폴리머 체인내에 탄산염 그룹이 반복해서 나타나는 탄산의 선형 폴리에스테르로 구성된 폴리 카보네이트가 있다.

상기 방출-변경제는 또한 반투과성 폴리머를 포함할 수 있다. 특정한 바람직한 실시태양에 있어서, 방출-변경제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 락토즈, 메탈 스테아레이트, 및 상기한 것중 임의의 것의 혼합물들로부터 선택된다.

본 발명의 방출억제성 코팅체는 하나 이상의 통로, 구멍등을 포함하는 배출 수단을 포함할 수도 있다. 상기 통로는 미국 특허 3,845,770:3,916,889: 4,063,064 및 4,088,864에 개시된 것과 같은 방법에 의해 형성될 수 있다. 상기 통로는 구형, 삼각형, 장방형, 타원형, 불규칙한 형태등과 같이 어떠한 형태라도 취할 수 있다.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명은(방출억제성 코팅체 대신에 혹은 그에 부가하여) 요구되는 좁은 범위내의 오피오이드의 시험관내 용해율을 제공하고 pH에 관계없이 오피오이드를 방출하게 하는 방출억제성 매트릭스를 이용할 수 있다. 방출억제성 매트릭스내에 산입시키기 위한 적합한 재료는

(a) 검, 셀룰로오즈에테르, 아크릴수지 및 단백질 유도재료와 같은 친수성 폴리머, 이들 폴리머중 셀룰로오즈에테르, 특히 하이드록시 알킬셀룰로오즈와 카복시아킬셀룰로오즈가 바람직하다. 경구투여용 적량 형태는 하나 이상의 친수성 또는 소수성 폴리머를 1 내지 80중량%로 포함할 수 있다.

(b) 지방산, 지방알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 광물 및 식물섬유 및 밀랍과 같은 소화가능한 장쇄(C₈-C₅₀, 특히 C₁₂-C₄₀)이며, 치환 또는 비치환 탄화수소, 25°와 90℃ 사이의 융점을 갖는 탄화수소가 바람직하다. 이들 장쇄탄화수소 재료 중 지방(지방족) 알콜이 바람직하다. 경구투여용 적량형태는 60%(중량) 까지의 하나 이상의 소화가능한 장쇄탄화수소를 포함할 수 있다.

(c) 폴리알킬렌 글리콜, 경구투여용 적량형태는 60 중량%까지 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 포함할 수 있다.

하나의 특별히 적합한 매트릭스는 하나 이상의 수용성 하이드록시알킬셀룰로오즈, 하나 이상의 C₁₂-C₃₆, 바람직하게 C₁₄-C₂₂, 지방족알콜 및 선택적으로 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다. 상기한 하나 이상의 하이드록시알킬 셀룰로오즈란 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 및, 특히 하이드록시 에틸셀룰로오즈와 같은 하이드록시(C₁내지 C₆)알킬셀룰로오즈가 바람직하다.

본 발명의 경구투여용 적량형태에서 하나 이상의 하이드록시알킬셀룰로오즈의 양은 특히 요구되는 오피오이드의 정확한 방출속도에 의해 결정된다. 상기한 하나 이상의 지방족알콜은 예를들면 라우릴알콜, 미리스틸알콜 또는 스테아릴알콜일 수 있다. 그러나 본 발명의 경구투여용 적량형태의 특히 바람직한 실시태양에 있어서, 하나 이상의 지방족 알콜은 세틸알콜 또는 세토스테아릴알콜이다. 본 발명의 경구투여용 적량 형태에 있어서 상기한 하나 이상의 지방족알콜의 양은 상술한 바대로 요구되는 오피오이드의 정확한 방출속도에 의해 결정된다. 그것은 또한 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜이 경구투여용 적량형태내에 존재하는지 또는 존재하지 않는지의 여부에 좌우된다. 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜이 존재하지 않을 경우 경구투여용 적량형태는 20% 및 50%(중량) 사이의 하나 이상의 지방족알콜을 포함한다. 경구투여용 적량형태내에 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜이 존재하는 경우에 하나 이상의 지방족 알콜과 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 중량의 합은 총적량의 20% 및 50%(중량) 사이를 구성한다.

본 발명의 바람직한 적량형태에 있어서, 예를들면 하나 이상의 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 하나 이상의 하이드록시 알킬셀룰로오즈 또는 아크릴수지의 비는 제형으로부터 오피오이드의 방출속도를 상당한 정도까지 결정하게 된다. 하나 이상의 지방족알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 하나 이상의 하이드록시 알킬셀룰로오즈의 비는 1:2 및 1:4 사이가 좋고, 더욱 좋기로는 1:3 및 1:4 사이이다.

하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜은 예를들면 폴리프로필렌 글리콜, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 수평균 분자량은 1000 및 15000 사이, 특히 1500 및 12000사이가 바람직하다.

다른 적합한 방출억제성 매트릭스는 알킬셀룰로오즈(특히 에틸셀룰로오즈), C₁₂내지 C₃₆의 지방족알콜 및 선택적으로 폴리알킬렌 글리콜을 포함할 수 있다.

상기한 성분에 더하여 방출억제성 매트릭스는 예를들면 제약기술 분야에 통상적으로 알려진 희석제, 윤활제, 결합제, 입상조제, 색소, 방향제 및 활제와 같은 다른 재료를 적합한 양으로 또는 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 고형 방출억제성 경구투여용 적량형태의 제조를 용이하게 하기 위하여 방출억제성 매트릭스내에 오피오이드 또는 그의 염을 포함시키는 것을 특징으로 한 본 발명에 따른 고형 방출억제성 경구투여용 적량형태를 제조하는 방법이 본 발명의 또다른 양상으로 제공된다. 매트릭스내에 포함시키는 과정은 예를들면

(a) 하나 이상의 수용성 하이드록시알킬 셀룰로오즈 및 오피오이드 혹은 오피오이드염을 포함하는 과립을 형성하고,

(b) 하나 이상의 하이드록시알킬 셀룰로오즈 함유 과립을 하나 이상의 C₁₂-C₃₆지방족알콜과 혼합하고, 및

(c) 선택적으로 과립을 압착하고 형상화하는 것에 의해 달성될 수 있다. 바람직하게 과립은 하이드록시알킬 셀룰로오즈/오피오이드를 물과 습식과립화하여 형성된다. 이 방법의 특히 바람직한 태양에 있어, 습식과립화 단계에서 가해지는 물의 양은 오피오이드의 건조중량의 1.5 배와 5 배 사이, 특히 좋기로는 1.75 배와 3.5 배 사이이다.

또 다른 실시태양에 있어서, 활성 성분과 함께 구상조제(Spheronizing agent) 가 구체를 형성하도록 구상화될 수 있다. 미결정 셀룰로오즈가 바람직하다. 적합한 미결정 셀룰로오즈는 예를들면 Avicel PH 101(상표, FMC Corporation)로 판매되는 재료이다. 이러한 실시태양에서 구체는 활성성분 및 구상조제외에, 결합제를 또한 포함할 수 있다. 저점도, 수용성 폴리머와 같이 적합한 결합제는 제약기술분야의 통상의 지식을 가진자에게 잘 알려질 것이다. 그러나 하이드록시프로필 셀룰로오즈와 같은 수용성 하이드록시 저알킬셀룰로오즈가 바람직하다. 추가로(또는 대체하여) 구체는 불수용성폴리머, 특히 아크릴폴리머, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체와 같은 아크릴공중합체, 또는 에틸 셀룰로오즈를 포함할 수 있다. 이러한 실시태양에 있어서, 방출억제성 코팅체는 일반적으로

(a) 왁스, 단독 혹은 지방알콜과 혼합

(b) 쉘랙(Shellac) 또는 제인(Zein)

과 같은 수불용성 재료를 포함한다.

본 발명의 방출억제성 오피오이드 제형은 이하에 실시예에 따라 상술된다.

하기 실시예는 본 발명의 여러가지 양상을 예시하는 것이다. 어떤 방법에서건 이것이 특허청구범위를 한정시키지 않는 것임을 밝혀둔다.

실시예 1

방출억제성 하이드로모르폰

Hcl 8mg 제형-아크릴 폴리머 코팅체

실시예 1은 다음과 같이 조제되었다 :

1. 약물 로딩(Drug Loading)

하이드로모르폰 Hcl을 물에 용해시키고, Opadry Y5-1442(Colorcon, West Point, PA로부터 상업적으로 수득가능한, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 이산화티탄, 폴리에틸렌 글리콜 및 D C Red No. 30 알루미늄 레이크를 포함하는 밝은 핑크색 제품)을 첨가한 다음, 약 1시간 동안 20% w/w 현탁액이 수득되도록 혼합하여 하이드로모르폰 비드를 조제하였다. 이어서 이 현탁액을 Wurster 인서트를 이용하여 Nu-Pareil 18/20 메쉬 비드상에 분무하였다.

2. 1차 코팅

적층된 하이드로모르폰 비드를 Wurster 인서트를 이용하여 Opadry Light Pink로 5% w/w 증가되도록 코팅하였다. 이러한 코팅체는 보호 코팅체로 적용되었다.

3. 지연 코팅체의 코팅

1차 코팅후에, 상기 하이드로모르폰을 Eudragit RS 30D 및 Eudragit RL 30D의 지연 코팅 혼합물(RS:RL=90:10)로 5% 중량 증가되도록 코팅하였다. 트리에틸 시트레이트(가소제) 및 탈크(점착방지제)도 Eudragit 현탁액에 포함되어 있도록 하였다. 코팅 현탁액을 적용하는 때에는 Wurster 인서트를 이용하였다.

4. 2차 코팅

지연 코팅체의 코팅이 종료되면, 상기 하이드로모르폰 비드를 Wurster 인서트를 사용하여 Opadry Light Pink로 5% 중량 증가되도록 코팅하였다. 이 코팅체 역시 보호 코팅체로 적용되었다.

5. 경화

최종 코팅이 종료된 후, 상기 하이드로폰을 2일간 45℃ 오븐으로 경화시켰다. 이어서 경화된 비드를 8mg 하이드로모르폰 농도로 젤라틴 캡슐내에 충진하였다. 실시예 1에 의해 제조된 비드의 완전한 조성은 하기 표 1에 나타내었다.

실시예 1의 Eudragit 코팅된 하이드로모르폰 비드의 최초 제형 및 28일 경과후의 제형 모두에 대해 용해 시험을 실시하고 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

상기 표 2에서 나타나는 바와 같이 Eudragit-코팅된 하이드로모르폰 비드의 안정성 시험은 상기 비드의 초기 용해는 37℃/80% RH 조건에 놓여진 샘플에 대해 수행된 용해와 같음을 보여준다.

실시예 2-4

방출억제성 하이드로모르폰

Hcl 8mg 제형-에틸셀룰로오즈 코팅체

실시예 2-4는 다음과 같이 조제되었다 :

1. 약물 로딩

하이드로모르폰 Hcl을 물에 용해시킨후, Opadry Y5-1442, Light Pink(하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 이산화티탄, 폴리에틸렌 글리콜, 및 D C Red No. 30 알루미늄 레이크를 포함하고 Colorcon, West Point, PA로부터 상업적으로 수득가능한 제품)를 첨가한 다음 1시간 동안 20% w/w 현탁액이 수득되도록 혼합하여 하이드로모르폰 비디를 제조하였다. 이어서 이 현탁액을 Wurster 인서트를 사용하여 Nu-Pareil 18/20 메쉬 비드상에 분무하였다.

2. 1차 코팅

적층된 하이드로모르폰 비드를 Wurster 인서트를 사용하여 Opadry Light Pink로 5% w/w 증가되도록 코팅하였다. 이러한 코팅체는 보호 코팅체로 적용되었고 즉시방출성 하이드로모르폰 비드를 제공한다. 하기 표 3 참조 :

3. 지연 코팅체의 코팅

1차 코팅후에, 상기 하이드로모르폰 비드를 Aquacoat ECD 30 및 트리에틸 시트레이트(가소제)로 구성된 지연 코팅체로 Aquacoat의 건조 중량을 기초로 할 때 5%(실시예 2), 10%(실시예 3), 및 15%(실시예 4) 중량 증가되도록 코팅하였다.

코팅 현탁액을 Wurster 인서트를 사용하여 코팅하였다.

4. 경화

지연 코팅체를 코팅한 후에, 상기 비드를 85%의 상대습도를 유지하기 위해 수반을 구비하는 60℃ 오븐에 넣고 72시간 동안 경화시켰다.

5. 2차 코팅

경화된 비드를 가습 오븐으로부터 꺼내어, 약 1시간 동안 유동화 배드 건조기내에서 건조시켰다. 건조된 경화 비드를 Wurster 인서트를 사용하여 Opadry Light Pink로 5% w/w 증가되도록 코팅하였다. 이 코팅체는 보호 코팅체로 코팅된 것이다.

각각 5%, 10% 및 15%의 Aquacoat 코팅체를 갖는 비드의 최종 조성을 하기 표4, 5 및 6에 각각 나타내었다.

7. 캡슐화(encapsulation)

상기 하이드로모르폰 비드를 다음과 같은 조성을 사용하여 캡슐당 하이드로모르폰 Hcl의 총량이 8mg이 되도록 경질 젤라틴 캡슐내에 충진하였다 :

실시예 2 : 모든 비드가 5% Aquacoat 코팅체 보유 ;

실시예 3 : 10% Aquacoat 코팅체를 갖는 것이 75%이고 나머지 25%는 즉시방출성 비드 ;

실시예 4 : 75%의 비드는 15% Aquacoat 코팅체를 보유하고 25%는 즉시 방출성 비드.

실시예 2-4의 Aquacoat 코팅된 하이드로모르폰 비드의 최초 제형 및 28일 경과후의 제형 모두에 대해 용해 시험을 실시하고 그 결과를 하기 표 7-9에 나타내었다.

실시예2-4의 Aquacoat-코팅된 하이드로모르폰 비드의 안정성 실험은, 상술된 바와 같이, 최초의 용해가 37℃/80% RH 조건에서 수행된 용해와 같음을 보여준다.

실시예 5-8

실시예 5-8에서, 12명의 환자에 대해서 1회 투여량 무작위 교차 시험(1주일 유실)을 6가지 방법으로 실시하였고 즉시방출성 조제의 동등한 투여량에 대하여 수득되는 결과와 비교하였다. 혈액 샘플을 투여후 즉시 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 30, 36 및 48시간 후에 채취하여 혈장 수준을 측정하였다. 비교예A는 8mg의 하이드로모르폰 즉시방출성 제형(Knoll로부터 상업적으로 수득가능한 Dilaudid^R4mg 정제 2정)이다. 실시예 5는 실시예 1의 캡슐화된 하이드로모르폰 비드의 8mg 투여량이다. 실시예 6은 실시예 2의 캡슐화된 하이드로모르폰 비드의 8mg 투여량이다. 실시예 7은 실시예 3의 캡슐화된 하이드로모르폰 비드의 8mg 투여량이다. 실시예 8은 실시예 4의 캡슐화된 하이드로모르폰 비드의 8mg 투여량이다.

비교예 A에 대해서 수득된 결과는 제1도에 나타내었다. 실시예 5에 대하여 수득된 결과는 제2도에 나타내었다. 실시예 6에 대하여 수득된 결과는 제3도에 나타내었다. 실시예 7에 대하여 수득된 결과는 제4도에 나타내었다. 실시예 8에 대하여 수득된 결과는 제5도에 나타내었다. 제6도는 비교예 A에 대한 결과와 실시예 5의 혈장 수준을 대비하여 나타낸 것이다. 실시예 5-8에 대한 결과는 하기 표10 및 11에 나타내었다. 이들은 커브 하부 면적(생체이용률), 최고 혈장 농도(C_max), 및 최고 혈장 수준에의 도달 시간(T_max)에 대한 데이타를 제공해 준다.

실시예 7과 관련하여 다음과 같은 결론을 내릴 수 있다. 실시예 7의 생체이용율은 88%로 U.S. FDA와 같은 관리국의 허용가능한 수준이다 :

실시예 7은 비교예 A의 1/2에 상당하는 감소된 C_max를 갖고; 및

비교예 A에 대해 1.1 시간의 T_max와 대조되는 2.39시간의 T_max를 갖는다. Dilaudid는 약 6시간 동안 유효한 것으로 알려져 있다. 제1도를 통해 확인되는 바와 같이, 6시간에 8mg Dilaudid의 혈장 수준은 약 300pg/ml 하이드로모르폰 이었다. 따라서, 약 300pg/ml의 순환 농도는 혈장에서 효과적인 진통제 농도이다.

이와 대조적으로, 실시예 5에 대하여 수득된 결과는 투여후 12시간째 하이드로모르폰의 혈장 수준이 500pg/ml 하이드로모르폰을 초과하였고, 투여 24시간 후에는 혈장 수준이 300pg/ml을 초과하였음을 보여준다. 따라서, 이 제품은 1일 1회 투여용으로 적합하고 오피오이드-절감 제형임을 알 수 있다.

한편, 실시예7은 투여 12시간 후에 300pg/ml의 혈장 수준을 제공하고, 투여 24시간 후에 250pg/ml의 혈장 수준을 제공한다. 그러나 실시예 7에서 투여된 하이드로모르폰의 투여량은 단지 매 24시간 마다 8㎎ 이었다. 이와 반대로, 즉시방출성 제형을 이용하여 진통 효과를 유지하여 위한, 같은 기간에 대한 총 투여량은 16㎎(매 6시간마다 4㎎)일 것이다.

제 4도에 도시된 바와 같이, 실시예 7의 2캡슐이 투여되면 최저 또는 골농도(trough concentration)는 24시간내내 300pg/㎖수준을 상회할 것이 분명하다. 실시예 7의 정제 2개는 24시간 동안에 즉시방출성 제형과 같은 투여량이 된다. 그러나, 최종 제형에 포함된 비드의 양은 같은 기간 중에 즉시방출성 제형보다 실질적으로 적은 24시간 투여량을 갖는 최종 제형을 제공하도록 조절될 수 있다. 따라서 실시예 7은 오피오이드 절감 제형으로 간주된다. 따라서 이 제품은 1일 1회 투여용으로 적합하다.

실시예 9-10

실시예 9-10에서 10대상에 대해 1회 투여량 무작위 교차 시험이 4가지 방법으로 실시되었다. 실시예 9는 공복시-실시예 5의 하이드로모르폰 비드의 8㎎ 투여량이었다; 반면에 실시예 10은 식후-실시예 5의 하이드로모르폰(2 Dilaudid 4㎎ 정제)이 공복상태에서 투여되었다. 비교예 C에서의 8㎎의 즉시방출성 하이드로모르폰(2 Dilaudid 4㎎ 정제)이 식후에 투여되었다.

비교예 B 및 C의 혈장수준은 제 7도에 나타내었고, 실시예 9 및 10에 대한 혈장수준은 제 8도에 나타내었다. 실시예 9-10 및 B 및 C의 결과는 표 12에 나타내었다. 표 12는 커브 하부 면적, 및 즉시방출성 비교되는 흡수 퍼센트(생체이용률), 최고 혈장 농도(C_max),및 최고 혈장농도 도달시 시간(T_max)에 대한 데이터를 제공한다.

[표12]

그룹AUC%IRT_maxC_max

실시예 9210591014.91259

실시예 10258331064.61721

비교예 B209091000.853816

비교예 C244601001.153766

실시예 9-10 및 비교예 B 및 C 에 의해 제공되는 결과로부터 확인되는 바와 같이, 즉시방출성 정제 및 실시예 9 및 10의 방출억제성 비드 모두에 대해 최소한의 음식 효과가 있었고, 실시예 9 및 10의 방출억제성 비드에 대한 생체이용률은 약간 증가하였다. 상기 혈장 수준으로부터 이 제품이 1일 1회 투여 및 1일 2회 투여용으로 적합함을 다시 한번 확인할 수 있다. 24시간 째에, 방출억제성 제품은 거의 600pg/㎖의 혈장 수준을 제공하였고, 12시간 째에는 700pg/㎖를 초과하는 혈장수준을 제공하였다.

실시예 11 - 12

실시예 11-12에서, 고정 상태 교차 시험을 4일간 3가지 방법으로 수행하였다. 비교예 D에서는 8㎎ 즉시방출성 하이드로모르폰(2 Dilaudid 4㎎ 정제)을 매 6시간 마다 대상에게 투여하였다. 실시예 11에서는 실시예 5의 하이드로모르폰 비드 82㎎을 매 12시간 마다 투여하였다. 실시예 12에서는 실시예 5의 하이드로모르폰 비드 8㎎을 매 24시간 마다 투여하였다. 제 4일에 혈액 샘플을 채취하였다.

실시예 11 및 12에서의 혈장 수준에 대한 비교예 D에서의 혈장수준을 제 9도에 나타내었다. 실시예 11 및 12에서의 혈장 수준에 대한 비교예 D의 골 수준(trough level)은 제 10도에 나타내었다. 제 10도에서 실시예 12에 대한 수치는 2배로 하였다. 실시예 11-12 및 비교예 D에 대한 결과는 하기 표 13에 나타내었다. 표 13은 커브하부 면적과 즉시 방출성과 비교되는 흡수 퍼센트(생체 이용률), 최고 혈장 농도(C_max), 및 최고 혈장 농도 도달시 시간(T_max)에 관한 데이타를 제공해 준다.

[표13]

그룹AUCAUC*T_maxC_maxC_max ^*

실시예 1162223275955.534752232

실시예 1239233288794.827302189

비교예 D47835222361.031242163

AUC* = Q12H에 대해 0-12시간 Q24H에 대해 0-24시간 및 Q6H에 대해 0-12시간

C_max ^*= C_max-0시 수치

생체이용률의 척도인 커브 면적(AUC)과 관련하여 표 13의 데이타로부터 비교예 D, 실시예 11 및 12는 모두 투여 간격중에 동일한 AUC 증가를 나타냄을 확인할 수 있는데, 이것은 모든 적량 형태가 생체이용성임을 나타내주는 것이다.

더우기, 이 시험에서, 매 14시간 마다 8㎎으로 투여되는 실시예 12를 통해서 비드의 양을 2배로하여 1일 16㎎의 투여량(이 양은 즉시방출성 제형을 매 6시간마다 4㎎씩 투여하는 경우의 하이드로모르폰의 양과 동일)을 제공한다면 이 제형은 탁월한 24기간 조제임을 확인할 수 있다. 실시예 12에 대해 제 10도에 도시된 최저 및 골 농도는 이 제품이 4㎎ 즉시방출성 제형(매 6시간마다 투여됨)과 동등하여 탁월한 1일 1회 투여 제품이 됨을 보여준다.

실시예 13

방출억제성 모르핀 설페이트

30㎎ 제형 - 아크릴 폴리머 코팅체

실시예 13은 실시예 1과 동일한 방법으로 제조되었다. 실시예 13비드의 전체 조성은 하기 표 14에 나타내었다.

[표14]

약물로딩

성분양/단일체

모르핀 설페이트 분말 30.0 ㎎

무수락토즈 42.5 ㎎

포비돈 2.5 ㎎

Nupareil PG 18/20 25.0 ㎎

순수 qs

Opadry Red YS-1-1841 10.5 ㎎

순수 qs

지연코팅체

Eudragit RS30D 10.3 ㎎

Eudragit RS30D 0.2 ㎎

트링에틸시트레이트 2.1 ㎎

탈크 2.9 ㎎

순수 qs

2차코팅

Opadry Red Ys-1-1841 12.0 ㎎

순수 qs

합계 239.3 ㎎

Eudragit RL30D 에 대한 Eudragit RS30D의 비율은 98:2이다. 최종 코팅의 종료후에 모르핀 비드를 2일간 45℃ 오븐으로 경화시켰다. 이어서 상기 경화된 비드를 젤라틴 캡슐내에 30㎎ 농도로 충진하였다.

실시예 13의 Eudragit 코팅된 모르핀에 대한 용해 시험을 최초에 및 촉진된 저장 조건하에서 3개월 후에 각각 실시하고 그 결과를 하기 표 15에 나타내었다.

[표15]

저장조건 Dissolution 용해

용해된% 용해시간(시)

시험시기 1 2 4 8 12

최초2.624.760.589.498.8

1개월후 40℃/75%RH5.827.362.089.889.1

3개월후 40℃/75%RH6.826.565.387.695.1

표 15에 나타난 실시예 13의 용해 거동은 실시예 13이 안정함을 보여준다.

이어서 비교예 E의 표준 제형에 대비하여 실시예 13의 적량 형태에 관하여 12 대상에 대해 이중맹검 1회 투여량 교차 시험을 실시하였다.

비교예 E 에서는 상업적으로 수득가능한 방출억제성 모르핀 설페이트 정제(Purdue Frederick 사로부터 수득가능한 MS Contin^R)를 투여하였다.

그 결과는 제 11도에 실시예 13의 2배 투여량의 혈장수준을 비교예 E 에 의해 수득되는 혈장 수준에 대비 도시하여 나타내었다.

상기한 실시예들은 배타적인 것을 의미하는 것은 아니다. 본 발명의 많은 변형들은 제약업계의 전문가들에게 자명할 것이고, 첨부된 특허청구범위의 범주내에서 예측가능한 것들이다.

Claims

방출억제성 코팅체로 코팅되거나 방출억제성 매트릭스내에 분산시킨 진통 유효량의 오피오이드 진통제 또는 그의 염을 포함하는 고형 방출억제성 경구투여용 적량형태로서, 상기 적량형태는 39℃ 900㎖ 수성 버퍼(pH 1.6 및 7.2 사이)에서 100 rpm으로 USP 패들법에 의해 측정할 때, 1시간 후에 약 12.5 내지 약 42.5%(중량)의 오피오이드 방출, 2시간 후에 약 25% 내지 약 65%(중량)의 오피오이드 방출, 4시간 후에 약 45% 내지 약 85%(중량)의 오피오이드 방출 및 8시간 후에 60%(중량)를 초과하는 오피오이드 방출의 적량형태 시험관내 용해도를 재공하고, 상기 시험관내 방출속도는 실질적으로 pH에 좌우되지 않고 적량형태의 투여후 약 2시간 내지 8시간대에 오피오이드의 최고혈장수준을 행체내에서 수득하도록 선택되는 것임을 특징으로 하는 고형 방출억제성 경구투여용 적량형태.
제 1항에 있어서,

상기 오피오이드 진통제가 하이드로모르폰, 옥시코돈, 모르핀, 레보르파놀, 메타돈, 메페리딘, 헤로인, 디하이드로코데인, 코데인, 디하이드로모르핀, 뷰트레노르핀, 그의 염 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적량형태.
제 1항에 있어서,

상기 적량형태가 상기 오피오이드 진통제 또는 그의 염을 포함하고 방출억제성 코팅체로 코팅된 유효량의 구체를 함유하는 것을 특징으로 하는 적량형태.
상기 구체가 알킬셀룰로오즈, 아크릴 폴리머, 쉘랙, 제인, 경화피마자유, 경화식물성유 및 상기한 것들 중 임의의 것의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 제약학적으로 허용가능한 소수성 재료로 코팅된 것을 특징으로 하는 적량형태.
제 4항에 있어서,

상기 소수성 재료가 상기 구체에 수성 분산액으로 피막되는 것을 특징으로 하는 적량형태.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 오피오이드 진통제가 약 4㎎ 내지 약 64㎎의 하이드로모르폰으로 구성되는 것을 특징으로 하는 적량형태.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 오피오이드 진통제가 약 15㎎ 내지 약 800㎎의 모르핀으로 구성되는 것을 특징으로 하는 적량형태.
제 7항에 있어서,

상기 소수성 재료가 알킬셀룰로오즈, 아크릴 폴리머, 쉘랙, 제인, 경화피마자유, 경화식물성유 및 이들 중 임의의 것의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적량형태.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 오피오이드 진통제가 약 10㎎ 내지 400㎎의 옥시코돈으로 구성되는 것을 특징으로 하는 적량형태.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 적량형태가 투여후 약 4시간 내지 6시간 사이에 상기 오피오이드의 생체내 최고혈장수준을 제공하는것을 특징으로 하는 적량형태.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,

상기 적량형태가 방출억제성 매트릭스 형태인 것을 특징으로 하는 적량형태.