CZ284382B6

CZ284382B6 - Pevná léková forma s řízeným uvolňováním účinné látky

Info

Publication number: CZ284382B6
Application number: CZ941601A
Authority: CZ
Inventors: Richard Sackler; Robert Kaiko; Benjamin Oshlack; Paul Goldenheim; Mark Chasin; Frank Pedi Jr.
Original assignee: Euroceltique, S.A.
Priority date: 1993-07-01
Filing date: 1994-07-01
Publication date: 1998-11-11
Also published as: CN1103289A; HUT75164A; EP1430897A3; EG20650A; SK78694A3; AU6605894A; IL110014A; NO942477D0; JPH07145056A; JP4712099B2; CA2126611A1; PL304060A1; TW450814B; HU9401858D0; EP1243269A2; ZA944599B; US6103261A; FI943168A; ZA944773B; SK283081B6

Abstract

Pevná léková forma obsahuje analgeticky účinné množství opioidního analgetika nebo jeho soli, potaženého povlakem řídícím uvolňování účinné látky nebo uloženého v matrici řídící uvolňování účinné látky, přičemž rychlost rozpouštění lékové formy in vitro, při měření podle USP Paddle Method při 100 otáčkách za minutu v 900 ml vodného pufru (pH mezi 1,6 a 7,2) při 37.sup.o.n.C, je mezi 12,5 a 42,5 % (hmotnostními) opioidní látky uvolněné po 1 hodině, mezi 25 a 65 % (hmotnostními) opiodní látky uvolněné po 2 hodinách, mezi 45 a 85 % (hmotnostními) opioidní látky uvolněné po 4 hodinách a více než 60 % (hmotnostními) opioidní látky uvolněné po 8 hodinách, přičemž rychlost uvolňování in vitro je v podstatě nezávislá na pH a vybrána tak, že maximální úroveň opioidní látky v plazmě získaná in vivo nastává mezi 2 až 6 hodinami po podání lékové formy.ŕ

Description

(57) Anotace:

Podstatu řešení tvoří pevná léková forma s řízeným uvolňováním účinné látky pro perorální podání, která obsahuje sferoidy s obsahem opioidního analgetika ze skupiny hydromorfon, oxykodon, moříte, levorfanol, methadon, meperidin, heroin, dihydrokodein, kodein, dihydromorfin, buprenorfin. Jejich solí a Jejich směsí, sferoidy Jsou potaženy povlakem řídícím uvolňování účinné látky nebo uloženy v matrici, řídící uvolňování řídicí látky z farmaceuticky přijatelných hydrofobních materiálů ze skupiny alkylcelulóza, akrylový polymer, šelak, zein, hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný rostlinný olej, a směsi těchto látek.

Pevná léková forma s řízeným uvolňováním účinné látky

Oblast techniky

Vynález se týká pevné lékové formy, která je podávána perorálně, s řízeným uvolňováním účinné látky, pro použití při ošetření bolesti.

Dosavadní stav techniky

Cílem všech lékových forem s řízeným (pomalým) uvolňováním je zajistit delší periodu farmakologického působení po podání než jaká je běžně dosahována po podání lékových forem s bezprostředním uvolňováním. Takové delší periody účinnosti zajišťují mnoho terapeutických výhod, které nejsou dosaženy při krátkém působení bezprostředně se uvolňujících přípravků. Tak, například, může terapie pokračovat bez přerušení spánku pacienta, což je zvláště důležité, například, při mírných až velkých bolestech pacienta (například, po operaci, při rakovině, atd.) nebo pro pacienty, kteří při častějším buzení trpí migrénou, a také pro pacienty; kteří jsou vyčerpaní a pro které je spánek naprosto nezbytný.

Pokud při běžné terapii s rychle působícími léky nejsou léky pečlivé podáván; v častých intervalech pro udržení účinných stálých úrovní léku v krvi, vznikají v krvi vysoké a nízké úrovně působícího léku, způsobené rychlou absorpcí, systémovým vyměšováním léku a metabolickou inaktivací, přičemž vznikají zvláštní problémy s udržením terapie pacienta. Další obecnou výhodou delšího působení léčivých přípravků je zvýšená pohoda pacienta vyplývající z vyloučení nedostatku léku způsobeného pacientovou zapomnětlivostí.

Morfin, který je považován za vzorové opioidní analgetikum, byl uspořádán do lékových forem s 12 hodinovým řízeným uvolňováním (tj. MS Contin® tablety, komerčně dosažitelné od firmy Purdue Frederick Company).

V oboru bylo již dříve známo, že řízené uvolňování směsí opioidních látek nebo jejich solí může být vytvořeno vhodnou matricí. Například v US patentové spisy č. 4990341 a č. 4844909 (Goldie a kol.), které byly oba předány přihlašovateli předmětné přihlášky, popisují prostředky s obsahem hydromorfonu jejichž rychlost rozpouštění lékové formy in vitro, při měření metodou podle USP Paddle or Basket Method při 100 otáčkách za minutu v 900 ml vodného pufru (pH mezi 1,6 a 7,2) při 37 °C. je mezi 12,5 a 42,5 % (hmotnostními) hydromorfonu uvolněného po 1 hodině, mezi 25 a 55 % (hmotnostními) hydromorfonu uvolněného po 2 hodinách, mezi 45 a 75 % (hmotnostními) hydromorfonu uvolněného po 4 hodinách a mezi 55 a 85 % (hmotnostními) hydromorfonu uvolněného po 6 hodinách, přičemž rychlost uvolňováni in vitro je nezávislá na pH mezi 1,6 a 7,2 a vybrána tak, že špičková úroveň hydromorfonu v plazmě získaná in vivo nastává mezi 2 a 4 hodinami po podání lékové formy. Pomocí těchto prostředků s obsahem hydromorfonu je dosaženo alespoň 12 hodinové úlevy od bolesti.

Dalším cílem v oboru bylo vytvořit lék s delší dobou účinnosti než 12 hodin, takže tento lék může byt pacientovi podáván například pouze jednou denně.

V současnosti existuje zcela zřejmá potřeba vhodných a spolehlivých lékových forem opioidních analgetik, které mohou byt podávány méně často než nyní dosažitelné léky. Nejběžnější opioidní analgetika podávaná perorálně je třeba podávat každé čtyři až šest hodin a pouze několik vybraných léků lze podávat po 12 hodinách. Zřejmou výhodou lékových forem podávaných jednou denně by bylo zvýšení pohodlí a bezpečnosti, jak bylo dokumentováno u mnoha lékových forem, u kterých byl zajištěn požadavek méně častého podávání.

- I CZ 284382 B6

Doposud nebylo zjištěno, že opioidní analgetický prostředek podávaný perorálně, který zajišťuje možnost méně častého podávání, (a) má jakýkoliv vliv na profil a/nebo výskyt nepříznivých reakcí ve srovnání se stejnou chemickou entitou podanou běžným bezprostředně se uvolňujícím prostředkem, podávaným perorálně ve stejné denní dávce, nebo (b) existují jakékoliv rozdíly analgetické účinnosti déle působících ve srovnání s méně dlouho působícími opioidními analgetickými prostředky měřeno dávkou nutnou v daném časovém období. Výsledky mnoha přiměřených a dobře řízených dvojitě slepých zkoušek, zkoušek s náhodným výběrem, a vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti demonstrují srovnatelné profily, výskyty a intenzitu vedlejších opioidních účinků a srovnatelnou analgézii při stejných denních dávkách dlouhodobě a krátkodobě působících opioidních látek, podávaných perorálně.

Zatímco při současném podávání neopioidních analgetických léků současně s opioidními léky se dosáhlo úspory opioidních látek pomocí neopioidních analgetik, jediný dříve uváděný způsob snížení požadavků na opioidní látky byl v situaci, kdy pacientem řízení analgezie (PCA) snižuje potřebu opioidních analgetik ve srovnání s podáváním podle potřeby (PRN), obojí podáváno injekčně. V takových situacích není žádný způsob podávání v pevných intervalech, ale užívá se spíše PRN s pacientem jako primární osobou, která ovlivňuje podávání léku při využití PCA. přičemž pacient a současně další osoba kontrolují intervaly podávání PRN podle obvyklého postupu.

Cílem vynálezu je vytvořit pevnou lékovou formu s obsahem opioidních látek tak, aby došlo k podstatnému zvýšení a prodloužení účinnosti této lékové formy a tím i k úspěšnějšímu potlačení bolestivých pocitů.

Vynález si zejména klade za cíl dosáhnout takového uvolnění účinné látky z analgetického prostředku, aby bylo možno prostředek podávat pouze jednou denně. Toho je možno dosáhnout pouze tím, že bude odstraněno příliš velké uvolnění účinné látky v prvních hodinách po podání a tím bude k dispozici dostatečné množství této látky pro její pomalé uvolňování v dalších hodinách.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří pevná léková forma s řízeným uvolňováním účinné látky pro perorální podání, která obsahuje sferoidy s obsahem opioidního analgetika ze skupiny hydromorfon, oxykodon. morfin, levorfanol, methadon, meperidin, heroin, dihydrokodein, kodein. dihydromorfin, buprenorfm, jejich solí a jejich směsí, sferoidy jsou potaženy povlakem řídícím uvolňování účinné látky nebo uloženy v matrici, řídícím uvolňování řídicí látky z farmaceuticky přijatelných hydrofobních materiálů ze skupiny alkylcelulóza, akry lový polymer, šelak, zein. hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný rostlinný olej, a směsi těchto látek.

Při podávání takové lékové formy je rychlost uvolňování v podstatě nezávislá na pH a maximální koncentrace účinné látky v plazmě se dosahuje mezi 2 až 6 hodinami po podání lékové formy. Léková forma zajistí potlačení bolestivých pocitů na dobu 24 hodin a je tedy možno ji podávat pouze jednou denně.

Jak je uvedeno výše, léková forma výhodně obsahuje opioidní analgetikum. Výhodná analgetika zahrnují mu-agonistická opioidní analgetika jako hydromorfon, oxykodon, morfin, levorfanol. methadon, meperidin, heroin, dihydrokodein, kodein, dihydromorfin, buprenorfm, jejich soli ajejich směsi, směsi mu-agonistů a antagonistů, kombinace mu-agonistů a antagonistů a podobně.

. 7 .

USP Paddle or Basket Method je USP Paddle and Basket Method popsaná, například v US Pharmacopoenia XXII (1990).

V tomto popisu „v podstatě nezávislá na pH“ znamená, že rozdíl, v jakémkoliv daném čase, mezi množstvím opioidní látky uvolněné, například, při pH 1,6, a množstvím uvolněném při jakémkoliv jiném pH, například při pH 7,2 (při měření podle USP Paddle or Basket Method při 100 otáčkách za minutu v 900 ml vodného pufru), je 10 % (hmotnostních) nebo menší. Uvolněná množství jsou, ve všech případech, průměrem z alespoň tří experimentů.

Vynález se týká způsobu ošetření bolesti u lidských pacientů, zahrnujícího perorální podání lékové formy podle vynálezu.

Pevné lékové formy s řízeným uvolňováním účinné látky, pro perorální podání, podle vynálezu vytváří překvapivý účinek spočívající v tom, že tyto prostředky mohou uspořit opioidní látky. Za prvé je bez rozdílných analgetických účinků možné, aby pevné lékové formy s řízeným uvolňováním účinné látky, pro perorální podání, podle vynálezu mohly být dávkovány s podstatně nižšími denními dávkami ve srovnání s běžnými výrobky s bezprostředním uvolňováním účinné látky. Za druhé může být, při srovnatelných denních dávkách, dosaženo větší účinnosti s použitím pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky, pro perorální podání, podle vy nálezu ve srovnání s běžnými výrobky s bezprostředním uvolňováním účinné látky.

Připojené výkresy ilustrují provedení vynálezu a neomezují rozsah vynálezu, který' je dán patentovými nároky.

Stručnv popis obrázků na výkresech

Obr. 1 je grafické vyjádření koncentrací v plazmě, získaných při podání dvou 4 mg tablet prostředku Dilaudid®;

Obr. 2 je grafické vyjádření koncentrací v plazmě, získaných pro příklad 5;

Obr. 3 je grafické vyjádření koncentrací v plazmě, získaných pro příklad 6;

Obr. 4 je grafické vyjádření koncentrací v plazmě, získaných pro příklad 7;

Obr. 5 je grafické vyjádření koncentrací v plazmě, získaných pro příklad 8;

Obr. 6 je grafické vyjádření koncentrací v plazmě, získaných pro příklad 5, zakreslených s výsledky srovnávacího příkladu A;

Obr. 7 je grafické vyjádření koncentraci v plazmě, získaných pro srovnávací příklady B a C;

Obr. 8 je grafické vyjádření koncentrací v plazmě, získaných pro příklady 9 a 10;

Obr. 9 je grafické vyjádření koncentrací v plazmě, získaných pro příklady 11 a 12. zakreslených s výsledky srovnávacího příkladu D;

Obr. 10 je grafické vyjádření koncentrací v plazmě, získaných pro příklady 11 a 12;

Obr. 11 je grafické vyjádření koncentrací v plazmě, získaných pro příklad 13, zakreslených s výsledky srovnávacího příkladu E;

-3 CZ 284382 B6

Příklady provedení vynálezu

Vynález je částečně založen na překvapivém zjištění, že lékové formy s řízeným uvolňováním účinné látky obsahující opioidní analgetika mají prodloužené trvání terapeutického účinku, například 24 hodin, přičemž zajišťují maximální koncentraci účinné látky v plazmě (to jest T_ma._x) v rozmezí od 2 do 8 hodin po podání, a výhodně zajišťují maximální koncentraci účinné látky v plazmě v rozmezí od 4 do 6 hodin po podání, čímž zabezpečují ulehčení od bolesti daleko přes 12 hodin, a výhodně po dobu 24 hodin po perorálním podání.

Navíc, u lékové formy podle vynálezu, jsou terapeutické koncentrace dosahovány v podstatě bez zjevného zvýšení výskytu a intenzity průvodních vedlejších účinků, jako je nausea, zvracení nebo spavost, které se často vyskytují při vysokých koncentracích opioidních látek v krvi. Lze také konstatovat, že použití lékových forem podle vynálezu vede ke snížení rizika závislosti na lécích.

Další výhodou prostředku podle vynálezu, který uvolňuje opioidní analgetikum s rychlostí, která je nezávislá na pH, například při pH mezi 1,6 a 7,2, je to, že zamezuje „nedostatečnému dávkování při perorálním podávání.

Nejprve byly vytvořena perorální opioidní analgetika pro zajištění prodlouženého účinku analgetického působení umožňujícího dávkování jednou denně. Při srovnatelných denních dávkách s běžnými léky s bezprostředním uvolňováním, mají překvapivé tylo prostředky nižší výskyt nepříznivých reakcí na lék a mohou být také podávány s nižší denní dávkou než běžné perorální léky, přičemž zachovají ulehčení od bolesti. Tak prostředky podle vynálezu pro 24 hodinové dávkování mohou uspořit opioidní látky.

Perorální léková forma podle vynálezu může být provedena jako, například, granule, sferoidy nebo pelety v kapsli nebo v jakékoliv jiné vhodné pevné formě. V jednom zvláště výhodném provedení, obsahuje perorální léková forma účinné množství sferoidů obsažených v kapsli.

V jednom výhodném provedení, obsahuje perorální léková forma s řízeným uvolňováním opioidní látky, podle vynálezu, jako terapeuticky aktivní složku hydromorfon, a výhodně obsahuje od 4 do 64 mg hydromorfonhydrochloridu. Alternativně může léková forma obsahovat molámě ekvivalentní množství jiné soli hydromorfonu nebo báze hydromorfonu. V jiných výhodných provedeních, kde opioidní analgetikum je jiné než hydromorfon, obsahuje léková forma vhodné množství analgetika pro zajištění v podstatě stejného terapeutického účinku.

Když například opioidní analgetikum zahrnuje morfin, obsahuje perorální léková forma s řízeným uvolňováním, podle vynálezu, od 15 mg do 800 mg morfinu.

Na druhé straně, když opioidní analgetikum zahrnuje oxykodon, obsahuje perorální léková forma s řízeným uvolňováním, podle vynálezu, od 10 mg do 400 mg oxykodonu.

Přehled studií dávkové citlivosti a srovnatelných analgetických zkoušek mu-agonistických opioidních analgetik ve všech případech vykázal nevýznamnou odchylku od shody v poměrech jejich dávkových citlivostí. To je prokázáno tak dobře, že je to základem pro stanovení faktorů určujících relativní analgetickou účinnost a poměry dávek, který je obecně používán při převedení pacientů z jednoho mu-agonistického analgetika na jiné bez ohledu na původní dávkování.

V jednom výhodném provedení vynálezu, obsahuje léková forma s řízeným uvolňováním účinné látky sferoidy, které obsahují aktivní složku potaženou potahem řídícím uvolňování. Termín

-4CZ 284382 B6 sferoid je běžný v farmaceutickém oboru a znamená, například, kulovité granule s průměrem mezi 0,1 mm a 2,5 mm, zejména mezi 0,5 mm a 2 mm.

Sferoidy jsou výhodně potaženy filmem z materiálu, který· umožňuje uvolňování opioidní látky (nebo její soli) řízenou rychlostí ve vodném prostředí. Povlak je vybrán tak, aby dosahoval, v kombinaci s jinými stanovenými vlastnostmi, výše uvedenou rychlost uvolňování in vitro (mezi 12,5 % a 42,5 % (hmotnostními) uvolněné účinné látky po 1 hodině, atd.). Potahovací prostředky podle vynálezu by měly být schopné vytvořit silný, kontinuální film, který je hladký a atraktivního vzhledu, schopný obsahovat pigmenty a další příměsi, netoxický, inertní a nelepivý.

V jednom výhodném provedení se vynález týká pevné lékové formy s řízeným uvolňováním účinné látky, která je tvořena substrátem obsahujícím opioidní prostředek potažený hydrofobním materiálem vybraným z alkylcelulózy, jako je ethylcelulóza, akrylový polymer, šelak, zein, produkty typu hydrofobních vosků, jako je hydrogenovaný ricinový olej nebo hydrogenovaný rostlinný olej, ajejich směsi.

V dalším výhodném provedení je povlak odvozenou formou vodné disperze hydrofobního polymeru. Potažený substrát (například jádro tablety, nebo inertní farmaceutické kuličky nebo sferoidy) obsahující opioidní prostředek (prostředky) je poté vytvrzován do dosažení konečného bodu, ve kterém substrát zajišťuje stabilní rozpouštění. Koncový bod vytvrzováni může být stanoven srovnáním rozpouštěcího profilu (křivky) lékové formy bezprostředně po vytvrzování s rozpouštěcím profilem (křivkou) lékové formy po vystavení podmínkám zrychleného stárnutí, například alespoň jeden měsíc při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %. Tyto prostředky jsou podrobně popsány v současně projednávané US patentových přihláškách č. 07/814,111 a 07/826.084 téhož přihlašovatele, které jsou zde uvedeny za účelem odkazu.

Vodné disperze hydrofobních polymerů, používané jako potahy v tomto vynálezu mohou být použity ve spojení s tabletami, sferoidy (nebo kuličkami), mikrokuličkami, krystaly, peletami, kuličkami iontoměničové pryskyřice, a dalšími mnohačásticovými systémy, za účelem získání požadovaného řízeného uvolňování terapeuticky aktivního činidla. Granule, sferoidy, pelety, atd.. připravené podle vynálezu mohou být obsaženy v kapsli nebo v jakékoliv jiné lékové formě.

Za účelem získání prostředku s řízeným uvolňováním, je obvykle nezbytné potáhnout substrát obsahující terapeuticky aktivní činidlo dostatečným množstvím vodné disperze například ethylcelulózy nebo akry lového polymeru, pro dosažení přírůstku hmotnosti od 2 do 25 procent, ačkoliv potah může být menší nebo větší v závislosti, například, na fyzikálních vlastnostech terapeuticky aktivního činidla a požadované rychlosti uvolňování, obsahu změkčovadla ve vodné disperzi a způsobu začlenění změkčovadla.

Ačkoliv ethylcelulóza je jedním výhodným hydrofobním poly merem, který může být použit pro potažení substrátů podle vynálezu, osoby zběhlé v oboru nahlédnou, že jiné celulózové polymery, včetně jiných alkylcelulózových polymerů, mohou nahradit částečně nebo zcela ethylcelulózu obsaženou v hydrofobních polymerových potazích podle vynálezu.

V dalším výhodném provedení vynálezu, je hydrofobním poly merem, který je obsažen v povlaku řídícím uvolňování, farmaceuticky přijatelný akrylový polymer, například včetně kopolymerů kyseliny akrylové a methakrylové, kopolymerů kyseliny methakrylové, kopolymerů methylmethakrylátu, kopolymerů ethoxyethylmethakrylátu, cynaoethylmethakrylátu, methyl methakrylátu, kopolymerů aminoalky Imethakrylátu, kyseliny (poly)akrylové, kyseliny polymethakrylové. kopolymerů alkylamidu kyseliny methakrylové, polymethylmethakrylátu, anhydridu kyseliny polymethakrylové, methylmethakrylátu, polymethylakrylátu, kopolymerů methylmethakrylátu, polymethylmethakrylátu, kopolymerů polymethylmethakrylátu, polyakrylamidu, kopolymerů

-5 CZ 284382 B6 aminoalkylmethakrylátu, anhydridu kyseliny polymethakrylové, a kopolymerů glycidylmethakrylátu.

V určitých výhodných provedeních je akrylový polymer zahrnut v jednom nebo více kopolymerech methakrylátu s obsahem amoniových skupin. Kopolymery methakrylátu s obsahem amoniových skupin jsou v oboru dobře známé, a jsou popsány v NF XVII jako plně polymerizované kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartemích amoniových skupin.

Za účelem získání žádoucího rozpouštěcího profilu, může být nezbytné použít dva nebo více kopolymerů methakrylátu s obsahem amoniových skupin s různými fyzikálními vlastnostmi, jako jsou různé molámí poměr* kvartemích amoniových skupin a neutrálních esterů kyseliny (meth)akrylové.

V provedeních podle vynálezu, ve kterých potah obsahuje vodnou disperzi hydrofobního polymeru, obsah účinného množství změkčovadla ve vodné disperzi hydrofobního polymeru dále zlepší fyzikální vlastnosti potahu. Například, protože ethylcelulóza má relativně vysokou teplotu skelného přechodu a nevytváří pružné filmy za normálních potahových podmínek, je nezbytné změkčit ethylcelulózu před jejím použitím jako potahového materiálu. Obecně je množství změkčovadla obsaženého v potahovém roztoku založeno na koncentraci látky vytvářející film, například, nejčastěji od i do 50 procent hmotnostních látky vytvářející film. Koncentrace změkčovadla může být ovšem přesně určena po pečlivém provedení experimentů s určitým potahovým roztokem a způsobem použití.

Příklady vhodných změkčovadel pro ethylcelulózu zahrnují změkčovadla nerozpustná ve vodě, jako je dibutylsebakát, diethylftalát, triethylcitrát, tributylcitrát, a triacetin, ačkoliv je možné použít další změkčovadla nerozpustná ve vodě (jako jsou acetylované monoglyceridy, ftaláty. ricinový olej, atd.). Triethylcitrát je zvláště výhodné změkčovadlo pro vodné disperze ethylcelulózy podle vynálezu.

Příklady vhodných změkčovadel pro akrylové polymery zahrnují, například včetně ester* kyseliny citrónové jako je triethylcitrát NF XVI, tributylcitrát, dibutylftalát, a případné 1,2propylenglykol. Další změkčovadla, která byla vyzkoušena jako vhodná pro zlepšení pružnosti filmů tvořených akrylovými filmy, jako jsou roztoky laku Eudragit® RL/RS, zahrnuji polyethylenglykoly, propy lenglykol, diethylftalát, ricinový olej, a triacetin. Triethylcitrát je zvláště vhodné změkčovadlo pro vodné disperze ethylcelulózy podle vynálezu.

Bylo dále zjištěno, že přidání malého množství mastku snižuje tendenci vodné disperze lepit se během zpracování, a působí jako leštící prostředek.

Jednou komerční vodnou disperzí ethylcelulózy je Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Aquacoat® je připravována rozpuštěním ethylcelulózy v s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem a s tímto roztokem je pak vytvořena emulze ve vodě za přítomnosti povrchově aktivního činidla a stabilizačního činidla. Po homogenizaci, kterou jsou vytvořeny kapky s průměrem menším než 1 pm, je organické rozpouštědlo vakuově odpařování, čímž je vytvořen pseudolatex. Změkčovadlo není do pseudolatexu přidáno v průběhu výrobní fáze. Před použitím pseudolatexu jako potahu je tedy nezbytné Aquacoat® dokonale smíchat s vhodným změkčovadlem.

Jinou vodnou disperzí ethylcelulózy je komerčně dostupná Surelease® (Colorcon, lne, West Point, Pennsylvania, USA). Tento výrobek je připravován přidáním změkčovadla do disperze v průběhu výrobního procesu. Horká tavenina polymeru, změkčovadla (dibutylsebakát). a stabilizačního činidla (kyselina olejová) je připravena jako homogenní směs, která je pak

-6CZ 284382 B6 zředěna alkalickým roztokem, čímž se získá vodná disperze, která může být přímo použita na substráty.

V jednom výhodném provedení, je akrylovým potahem lak na bázi akrylové pryskyřice použitý ve formě vodné disperze, jako je komerčně dostupný od firmy Rohm Pharma pod obchodním názvem Eudragit®. V dalších výhodných provedeních, zahrnuje akrylový potah směs dvou laků na bázi akrylové pryskyřice komerčně dostupných od firmy Rohm Pharma pod obchodními názvy Eudragit® RL 30 D a Eudragit® RS 30 D. Eudragit® RL 30 D a Eudragit® RS 30 D jsou kopolymery esterů kyselin akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartemích amoniových skupin, molámí poměr amoniových skupin ke zbývajícím neutrálním esterům kyseliny (meth)akrylové je 1:20 u prostředku Eudragit® RL 30 D a 1:40 u prostředku Eudragit® RS 30 D. Průměr molekulární hmotnosti je 150 000. Kódové označení RL (vysoká permeabilita) a RS (nízká permeabilita) označují permeabilitu těchto prostředků. Směsi Eudragit® RL/RS jsou nerozpustné ve vodě a v trávicích tekutinách. Potahy z nich vytvořené jsou ovšem bobtnavé a permeabilní ve vodných roztocích a trávicích tekutinách.

Disperze Eudragit® RL/RS podle vynálezu mohou být vzájemně míchány v jakémkoliv požadovaném poměru, za účelem definitivního získání prostředku s řízeným uvolňováním s požadovaným rozpouštěcím profilem. Žádoucí prostředky s řízeným uvolňováním mohou byt získány, například, zpomalujícím potahem odvozeným od 100 % prostředku Eudragit® RL. 50 % prostředku Eudragit® RL a 50% prostředku Eudragit® RS, a 10% prostředku Eudragit® RL s 90 % prostředku Eudragit® RS. Osoby v oboru znalé samozřejmě shledají, že mohou byt použity také jiné akrylové polymery .jako je, například. Eudragit® L.

Změna rozpouštěcího profilu může být, vedle změny způsobené měněním vzájemných množství různých laků na bázi akrylové pryskyřice, dosahována také, například, zvětšením nebo zmenšením tloušťky zpomalovacího potahu.

Když je použita vodná disperze hydrofobního polymeru pro potažení inertních farmaceutických kuliček, jako jsou kuličky Nu-pareilu 18/20, může být množství výsledných stabilizovaných pevných kuliček s řízeným uvolňováním účinné látky vloženo do želatinové kapsle, v dostatečném množství pro zajištění účinné řízeně uvolňované dávky, při požití a kontaktu s žaludeční šťávou.

Stabilizované prostředky s řízeným uvolňováním, podle vynálezu, pomalu uvolňují terapeuticky aktivní činidlo, například, při požití a vystavení žaludečním šťávám a poté střevním šťávám. Profil řízeného uvolňování prostředků podle vynálezu může být měněn, například změnou množství potahu s vodnou disperzí hydrofobního polymeru, změnou způsobu přidávání změkčovadla do vodné disperze hydrofobního polymeru, obsahem přídavných ingrediencí nebo pomocných látek, změnou způsobu výroby, atd.

Sferoidy nebo kuličky potažené terapeuticky aktivním činidlem jsou připravovány, například rozpuštěním terapeuticky aktivního činidla ve vodě a pak nastříkáním tohoto roztoku na substrát, například, na kuličky Nu-pareilu 18/20, použitím Wusterova postupu. Před potažením kuliček jsou případně také přidány přídavné ingredience, aby se usnadnila vazba hydromorfonu na kuličky, a/nebo aby se obarvil roztok, atd. Do roztoku může být například přidán výrobek, který obsahuje hydroxypropyImethylcelulózu, atd., s nebo bez barviva, a tento roztok může před jeho aplikací na kuličky míchán (například 1 hodinu). Výsledný potažený substrát, v tomto příkladu kuličky, může pak být případně potažen bariérovou látkou, za účelem oddělení terapeuticky aktivního činidla od hydrofobního potahu s řízeným uvolňováním. Vhodnou bariérovou látkou je například ta, která obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu. Může být ovšem použita jakákoliv látka pro tvorbu filmu, která je v oboru známá. Je výhodné, aby bariérová látka neovlivňovala rychlost rozpouštění výsledného výrobku.

-7CZ 284382 B6

Hydromorfonem, případně hydroxypropylmethylcelulózou potažené kuličky mohou být poté potaženy vodnou disperzí hydrofobního polymeru. Vodná disperze hydrofobního polymeru dále výhodně obsahuje účinné množství změkčovadla, například triethylcitrátu. Mohou být použity předpřipravené vodné disperze ethylcelulózy, jako je Aquacoat® nebo Surelease®. Pokud je použito prostředku Surelease®, není nezbytné samostatně přidávat změkčovadlo. Alternativně mohou být použity předpřipravené vodné disperze akrylových polymerů, jako je Eudragit®.

Potahovací roztoky podle vynálezu výhodně obsahují vedle látky tvořící film, změkčovadla a systému rozpouštědel (to jest vody), také barvivo pro zajištění atraktivního vzhledu a rozlišení výrobků. Barva může být přidána do roztoku terapeuticky aktivního činidla namísto nebo současně s vodnou disperzí hydrofobního polymeru. Barva může být, například, přidána do prostředku Aquacoat® použitím barevných disperzí s bází alkoholu nebo propylenglykolu. laků s mletým hliníkem, a látek způsobujících zakalení, jako je oxid titaničitý, přidáním barvy za střihového namáhání do polymerového roztoku rozpustného ve vodě a poté aplikací nízkého střihového namáhání na změkčený Aquacoat®. Alternativně může být použita jakákoliv jiná vhodná metoda obarvení prostředku podle vynálezu. Vhodné ingredience pro obarvení prostředku, při použití vodné disperze akrylového polymeru, zahrnují oxid titaničitý' a barevné pigmenty, jako jsou pigmenty na bázi oxidu železitého. Přidání pigmentů může, ovšem, zvětšit zpomalovací účinek potahu.

Na substrát obsahující terapeuticky účinnou látku může být postřikem nanesena změkčená vodná disperze hydrofobního polymeru, za využití jakéhokoliv vhodného postřikového zařízení známého v oboru. Ve výhodném způsobu je použit Wursterův systém s vířivou vrstvou, ve kterém vzduchová tryska, umístěná vespod, víří substrátovým materiálem a způsobuje sušení, zatímco je vstřikován potah akrylového polymeru. Výhodně je použito dostatečné množství vodné disperze hydrofobního polymeru pro získání předem stanoveného řízeného uvolňování terapeuticky aktivního činidla, když je potažený substrát vystaven vodnému roztoku, například žaludeční šťávě, přičemž jsou vzaty v úvahu fyzikální vlastnosti terapeuticky aktivního činidla, způsob přidávání změkčovadla, atd. Po potažení hydrofobním polymerem, je na kuličky případně nanesen další potah látky tvořící film, jako je Opadry®. Tento potah má za účel podstatně snížit shlukování kuliček.

Dále jsou potažené kuličky vytvrzovány, za účelem získání stabilizované rychlosti uvolňování terapeuticky aktivního činidla.

Až doposud byly pokusy o připravení stabilních farmaceutických prostředků používajících vodné disperze hydrofobních polymerů neúspěšné z důvodů problémů se stabilitou. Zvláště při potahování těchto farmaceutických prostředků s použitím vodných polymemích disperzí, pro získání požadovaného profilu uvolňování aktivního léku (léků) po několik hodin nebo dále, je v oboru známé, že profil uvolňování se mění při stárnutí.

Tento problém byl překonán v provedení podle vynálezu, ve kterém je jako potahu s řízeným uvolňováním použito vodné disperze ethylcelulózy, přičemž vytvrzování je provedeno vystavením potaženého substrátu teplotě větší než je teplota skelného přechodu potahového roztoku (to jest ethylcelulózy) a relativní vlhkosti od 60% do 100%, dokud není dosaženo koncového bodu vytvrzování.

Ve výhodných provedeních vynálezu je získán stabilizovaný produkt, odvozený od vodné disperze ethylcelulózy, vložením potaženého substrátu do vytvrzovací pece při zvýšených úrovních teploty/vlhkosti na nutnou časovou periodu, optimální hodnoty teploty, vlhkosti a časové periody pro určitý prostředek jsou určovány experimentálně. V určitých provedeních podle vynálezu je stabilizovaný produkt potažený vodnou disperzí ethylcelulózy získán

-8CZ 284382 B6 vytvrzováním v peci prováděném při teplotě 60 °C a relativní vlhkosti od 60 % do 100 % po časovou periodu od 48 hodin do 72 hodin. Toto je případ, například, hydromorfonových kuliček popsaných v příkladech uvedených níže. Osoba v oboru znalá ovšem sezná, že potřebné vytvrzovací podmínky mohou být za účelem získání stabilizovaného produktu do určité míry měněny, a ve skutečnosti mohou být širší než rozsahy výše uvedené teploty vlhkosti a časové periody, v závislosti na určitém prostředku.

Pro prostředky potažené Eudragitem® bylo vytvrzování běžně prováděno ve vířivé vrstvě při 45 °C po dobu 2 hodin po nanesení. Toto standardní vytvrzování je doporučováno firmou Rohm Pharma, protože jeho teplota je nad teplotou skelného přechodu (tg) prostředku Eudragit® RS 30 D změkčeného triethylcitrátem při 20% hladině pevných látek. Toto doporučené vytvrzování nestabilizuje rozpouštěci profil prostředku při skladování, jak bude prokázáno v příkladech uvedených níže.

Tento problém je překonán provedením podle vynálezu, ve kterém vodný roztok hydrofobního polymeru zahrnuje vodnou disperzi akrylového polymeru, jako je Eudragit®, přičemž stabilizovaný produkt je získán vytvrzováním v peci prováděném při teplotě větší než Tg potahového prostředku a pokračováním ve vytvrzování až do koncového bodu, ve kterém potahový prostředek získá rozpouštěci profil, který je v podstatě neovlivnitelný vystavením skladovacím podmínkám se zvýšenou teplotou a/nebo vlhkostí. Vytvrzovací perioda je obvy kle, například, 24 hodin nebo více, a vytvrzovací teplota může být, například, 45 °C. Bylo dále zjištěno, že, během vytvrzování, není nezbytné, za účelem dosažení stabilizovaného výsledného produktu, vystavit potaženy substrát úrovním vlhkosti vyšším než okolního prostředí.

Ve výhodných provedeních vynálezu týkajících se akry lových potahů, je stabilizovaný produkt získán vložením potaženého substrátu do vytvrzovací pece při teplotě nad Tg změkčeného akrylového polymeru po nutnou časovou periodu, optimální hodnoty teploty a časové periody pro určitý prostředek se stanoví experimentálně. V určitých provedeních vynálezu je stabilizovaný produkt získán vytvrzováním v peci prováděném při teplotě 45 °C po časovou periodu od 24 hodin do 48 hodin. Bylo také zjištěno, že určité produkty, potažené potahem s řízeným uvolňováním podle vynálezu, mohou vyžadovat vytvrzovací časovou periodu delší než 24 hodin, například, od 24 do 48 hodin, nebo dokonce 60 hodin nebo více.

Uvolňování terapeuticky aktivního činidla z prostředku s řízeným uvolňováním podle vy nálezu může být dále ovlivněno, to jest nastaveno na požadovanou rychlost, přidáním jednoho nebo více činidel měnících uvolňování, nebo vytvořením jednoho nebo více průchodů v potahu. Poměr hydrofobního polymeru a ve vodě rozpustného materiálu je určen, mezi jinými faktory, požadovanou rychlostí uvolňování a rozpouštěcími vlastnostmi vybraných materiálů.

Činidla měnící rychlost uvolňování, která působí jako látky pro tvorbu pórů, mohou být organická nebo anorganická, a zahrnují materiály, které mohou být rozpuštěny, extrahovány nebo vyluhovány z potahu v prostředí ve kterém jsou použity. Látky pro tvorbu pórů mohou zahrnovat jeden nebo více hydrofilních polymerů, jako je hydroxypropylmethylcelulóza.

Potahy s řízeným uvolňováním podle vynálezu mohou také obsahovat látky vyvolávající erozi, jako jsou škroby a gumy.

Potahy s řízeným uvolňováním podle vynálezu mohou také obsahovat materiály podporující tvorbu mikroporézního laminátu v prostředí použití, jako jsou polykarbonáty zahrnující lineární polyestery kyseliny uhličité u kterých se karbonátové skupiny znovu zařadí do polymemího řetězce.

Činidlo měnící rychlost uvolňování může také zahrnovat semipermeabilní polymer.

-9CZ 284382 B6

V určitých výhodných provedeních je činidlo měnící rychlost uvolňování vybráno z hydroxypropylmethylcelulózy, laktózy, stearátů kovů, a směsí kterýchkoliv těchto látek.

Potahy s řízeným uvolňováním podle vynálezu mohou také obsahovat výstupní prostředek zahrnující průchod, otvor, nebo podobně. Průchod může být vytvořen způsobem popsaným v US patentových spisech č. 3845770; č. 3916889; č. 4063064; a č. 4088864 (které jsou zde uvedeny za účelem odkazu). Průchod může mít jakýkoliv tvar, jako například kruhový, trojúhelníkový, čtvercový, eliptický, nepravidelný, atd.

V dalších provedeních může vynález využít (spolu s, nebo náhradou za potah s řízeným uvolňováním) matrici s řízeným uvolňováním, která poskytuje rychlosti rozpouštění opioidní látky in vitro v úzkých požadovaných rozmezích a která uvolňuje opioidní látku nezávisle na pH. Vhodné materiály, které mohou být obsaženy v matrici s řízeným uvolňováním, jsou:

(a) Hydrofilní polymery, jako jsou gumy, étery celulózy, akrylové pryskyřice a materiály odvozené od bílkovin. Z těchto polymerů jsou zejména výhodné étery celulózy, zvláště hydroxyalkylcelulózy a karboxyalkvlcelulózy. Perorální léková forma může obsahovat mezi 1 % a 80 % (hmotnostními) alespoň jednoho hydrofilního nebo hydrofobního polymeru.

(b) Poživatelné, substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem (o 8 až 50 atomech uhlíku, zejména o 12 až 40 atomech uhlíku), kyseliny, alifatické alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a vosky. Jsou výhodné uhlovodíky s bodem tání mezi 25 a 90 °C. Z těchto uhlovodíkových materiálů s dlouhým řetězcem jsou výhodné alifatické alkoholy. Perorální léková forma může obsahovat až 60 % (hmotnostních) alespoň jednoho poživatelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem.

(c) Polyalkylenglykoly. Perorální léková forma může obsahovat až 60 % (hmotnostních) alespoň jednoho polyalkylenglykolu.

Jedna zvláště vhodná matrice zahrnuje alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu, alespoň jeden alifatický alkohol s 12 až 36, výhodně se 14 až 22, atomy uhlíku, a případně alespoň jeden polyalkylenglykol. Tato alespoň jedna hydroxyalkylcelulóza je výhodně hydroxyalkylcelulóza s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, jako je hydroxypropylcelulóza. hydroxypropylmethylcelulóza a zejména hydroxyethylcelulóza. Množství této alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy v perorální lékové formě podle vynálezu bude, mimo jiné, stanoveno požadovanou rychlostí uvolňování opioidního prostředku. Tento alespoň jeden alifatický alkohol může být. například, laurylalkohol. myristylalkohol nebo stearylalkohol. Ve zvláště výhodných provedeních perorální lékové formy podle vynálezu, je tímto alespoň jedním alifatickým alkoholem cetylalkohol nebo cetostearylalkohol. Množství tohoto alespoň jednoho alifatického alkoholu v perorální lékové formě podle vynálezu bude, jako výše, stanoveno požadovanou rychlostí uvolňování opioidního prostředku. Toto množství bude také záviset na tom zda v perorální lékové formě je nebo není alespoň jeden polyalkylenglykol. Za nepřítomnosti alespoň jednoho polyalkylenglykolu obsahuje perorální léková forma výhodně mezi 20 % a 50 % (hmotnostními) alespoň jednoho alifatického alkoholu. Pokud je v perorální lékové formě přítomen alespoň jeden polyalkylenglykol, pak kombinovaná hmotnost alespoň jednoho alifatického alkoholu a alespoň jednoho polyalkylenglykolu představuje výhodně mezi 20 % a 50 % (hmotnostními) celkové hmotnosti dávky.

V jednom provedení určuje poměr, například, alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy nebo akrylové pryskyřice a alespoň jednoho alifatického alkoholu/polyalkylenglykolu, do značné míry, rychlost uvolňování opioidního prostředku. Výhodný je poměr alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy' a alespoň jednoho alifatického alkoholu/polyalkylenglykolu mezi 1:2 a 1:4, zvláště výhodný je poměr mezi 1:3 a 1:4.

- 10CZ 284382 B6

Alespoň jedním polyalkylenglykolem může, například být, polypropylenglvkol nebo výhodně polyethylenglykol. Číselná střední molekulová hmotnost tohoto alespoň jednoho polyalkylenglykolu je výhodně mezi 1000 a 15 000, zvláště výhodně mezi 1500 a 12 000.

Další vhodná matrice s řízeným uvolňováním může zahrnovat alkylcelulózu (zejména ethylcelulózu), alifatický alkohol s 12 až 36 atomy uhlíku a případně polyalkylenglykol.

Navíc k výše uvedeným ingrediencím, může matrice s řízeným uvolňováním také obsahovat vhodná množství dalších materiálů, například ředidel, kluzných látek, pojiv. granulačních činidel, barviv a chuťových látek, které jsou v oboru běžné.

Za účelem usnadnění přípravy pevné lékové formy s řízeným uvolňováním účinné látky, pro podávání perorálně, podle vynálezu je podle vynálezu vytvořen způsob přípravy pevné lékové formy s řízeným uvolňováním účinné látky, pro podávání perorálně, podle vynálezu, který zahrnuje začlenění opioidních prostředků nebo jejich solí do matrice s řízeným uvolňováním. Začlenění do matrice může být, například, provedeno:

(a) vytvořením granulí obsahujících alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyaikylceiulózu a opioidní prostředek nebo jeho sůl, (b) smícháním granulí obsahujícím hydroxyaikylceiulózu s alespoň jedním alifatickým alkoholem s 12 až 36 atomy uhlíku, a (c) případně, stlačením a tvarováním granulí.

Výhodně jsou granule vytvářeny granulací za vlhka hydroxyalkylcelulózy/opioidního prostředku s vodou. Ve zvláště výhodném provedení tohoto způsobu, je množství vody přidávané během granulace za vlhka výhodně mezi 1,5 a 5 násobkem, zvláště výhodně mezi 1.75 a 3.5 násobkem, hmotnosti suchého opioidního prostředku.

V ještě dalších výhodných provedeních, může být spolu s aktivní ingrediencí sferonizov áno sferonizační činidlo, za účelem vytvoření sféroidů. Výhodná je mikrokry statická celulóza. Vhodnou mikrokrystalickou celulózou je, například, materiál prodávaný jako Avicel PH 101 (ochranná známka. FMC Corporation). V těchto provedeních, mohou sféroidy. vedle aktivní ingredience a sferonizačního činidla, obsahovat také pojivo. Vhodná pojivá, jako jsou ve vodě rozpustné polymery s nízkou viskozitou, jsou osobám znalým ve farmaceutickém oboru velmi dobře známá. Výhodná je ovšem ve vodě rozpustná hydroxyalkylcelulóza s nižší alkylovou částí, jako je hydroxypropyicelulóza. Navíc (nebo alternativně) mohou sféroidy obsahovat ve vodě nerozpustný polymer, zejména akrylový polymer, akrylový kopolymer. jako je kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu, nebo ethylcelulózu. V takových provedeních bude potah s řízeným uvolňování obecně obsahovat ve vodě nerozpustný materiál, jako je (a) vosk, buď samotný nebo ve směsi s alifatickým alkoholem; nebo (b) šelak nebo zein.

Podrobný popis vvhodnvch příkladů provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují různé aspekty vynálezu. Nejsou uvedeny, aby jakýmkoliv způsobem jakkoliv omezily patentové nároky.

- 11 CZ 284382 B6

Příklad 1

Hydromorfon s řízeným uvolňováním

Prostředky obsahující 8 mg hydromorfonu HC1, potažené akrylovým polymerem

Příklad 1 byl připraven následujícím způsobem:

1. Ukládání účinné látky. Kuličky hydromorfonu byly vytvořeny rozpuštěním hydromorfonhydrochloridu ve vodě, přidáním světle růžového Opadry Y-5-1442 Light Pink (výrobek komerčně dostupný u firmy Colorcon, West Point, PA, který obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, oxid titaničitý. polyethylenglykol a hliníkový lak D&C Red No.30) a mícháním po dobu 1 hodiny, pro získání 20% suspenze, v procentech hmotnostních. Tato suspenze byla poté nastříkána na kuličky Nu-Pareilu 18/20 mesh, s využitím Wursterova postupu.

2. První potah. Získané kuličky hydromorfonu byly poté potaženy 5% hmotnostním přírůstkem Opadry Light Pink, za použití Wursterova postupu. Tento potah byl nanesen jako ochranný potah.

3. Retardující potah. Po prxním potažení, byly kuličky hydromorfonu potaženy 5% hmotnostním přírůstkem retardující potahové směsi Eudragitu RS 30D a Eudragitu RL 30D v poměru 90:10, RS ku RL. Do Suspenze Eudragitu bylo také zahrnuto přidání triethyleitrátu (změkčovadlo) a mastku (činidlo zamezující lepení). Pro nanesení suspenze byl použit Wursterův postup.

4. Druhý potah. Po dokončení retardujícího potahu, byl na kuličky hydromorfonu nanesen konečný potah Opadry Light Pink s 5% hmotnostním přírůstkem, za využití Wursterova postupu. Tento potah byl také nanesen jako ochranný potah.

5. Vytvrzování. Po dokončení konečného potahu, byly kuličky hydromorfonu vytvrzovány v peci při 45 °C po dobu 2 dní. Vytvrzené kuličky byly potom plněny do želatinových kapslí v 8 mg dávkách hydromorfonu. Úplný vzorec pro kuličky podle příkladu 1 je uveden v tabulce 1 níže:

Tabulka l

Krok přípravy	Ingredience	%	mg/jednotku
Ukládání účinné látky	Hy dromorfon HC1	8,2	8
	Nu-Pareil 18/20	73.3	74
	Opadry Lt Pink	2,1	->
První potah	Opadry Lt pink	4,4	4.2
Retardující potah	Eudragit RS 3OD (hmotnost za sucha)	4	3.8
	Eudragit RL 30D (hmotnost za sucha)	0,4	0.4
	Triethylcitrát	0,8	0.8
	Mastek	1,8	1.7
Druhý potah	Opadry Lt Pink	5	4.8
Celkově		100	99.7

Byly provedeny rozpouštěcí studie kuliček hydromorfonu potažených Eudragitem podle příkladu

1, po jejich vytvoření a po 28 dnech. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 níže:

- 12CZ 284382 B6

Tabulka 2

Čas	1	2	4	8	12	18	24
(v hodinách)
Po vytvoření	17,2	48,4	77,4	93.3	97,2	98,8	98,8
Po 28 dnech	16,8	50,6	79,7	95,2	99	101,9	102,7

Studie stability kuliček hydromorfonu potažených Eudragitem, jejichž výsledky jsou uvedeny v tabulce 2, ukazují, že rozpouštění po vytvoření kuliček je téměř shodné s rozpouštěním provedeným na vzorcích uložených za podmínek 37 °C a 80% relativní vlhkosti.

Příklady 2-4

Hydromorfon s řízeným uvolňováním

Prostředky obsahující 8 mg hydromorfonu HC1. potažené akry lovým polymerem

Příklady 2-4 byly připraveny následujícím způsobem:

1. Ukládání účinné látky. Kuličky hydromorfonu byly vytvořeny rozpuštěním hydromorfonhydrochloridu ve vodě, přidáním světle růžového Opadry Y-5-1442 Light Pink (výrobek komerčně dostupný u firmy Colorcon, West Point, PA. který obsahuje hydroxypropy 1methyicelulózu. hydroxypropylcelulózu. oxid titaničitý, polyethylenglykol a hliníkový lak D&C Red No.30) a mícháním po dobu 1 hodiny, pro získání 20% suspenze, v procentech hmotnostních. Tato suspenze byla poté nastříkána na kuličky Nu—Pareilu 18/20 mesh. s využitím Wursterova postupu.

2. První potah. Získané kuličky hydromorfonu byly poté potaženy 5% hmotnostním přírůstkem Opadry Light Pink, za použití Wursterova postupu. Tento potah byl nanesen jako ochranný potah a zajišťuje bezprostřední uvolňování kuliček hydromorfonu. Viz tabulka 3 níže:

Tabulka 3 - Kuličky s bezprostředním uvolňováním

Krok zpracování	Ingredience	%	mg/jednotku
Ukládání účinné látky	Hydromorfon HC1	8,7	8
	Nu-Pareil 18/20	83,9	74
	Opadry Lt Pink	2,4	2
První potah	Opadry Lt pink	5	4,2
Celkově		100	88,2

3. Retardující potah. Po prvním potažení, byly kuličky hydromorfonu potaženy 5%, 10%, a 15% (příklad 4) hmotnostním přírůstkem (založeno na hmotnosti suchého Aquacot) retardujícího potahu Aquacoat ECD 30 s triethylcitrátem (změkčovadlo). Pro nanesení suspenze byl použit Wursterův postup.

4. Vytvrzování. Po nanesení prvního potahu, byly kuličky hydromorfonu vytvrzovány v peci při 60 °C, v peci byla umístěna nádrž s vodou, pro udržováni přibližně 85% relativní vlhkosti. Všechny tři vzorky byly vytvrzovány po dobu 72 hodin.

- 13 CZ 284382 B6

5. Druhý potah. Vytvrzené kuličky hydromorfonu byly vyjmuty z vlhké pece, a sušeny v sušičce s vířivou vrstvou po dobu jedné hodiny. Na usušené kuličky byl potom nanesen potah Opadry

Light Pink s 5% hmotnostním přírůstkem, za využití Wursterova postupu. Tento potah byl nanesen jako ochranný potah. Konečné vzorce kuliček s 5%, 10%, a 15% potahem Aquacoatu jsou postupně uvedeny níže v tabulkách 4, 5 a 6:

Tabulka 4 - Kuličky s 5% potahem Aquacoatu

Krok přípravy	Ingredience	%	mg/jednotku
Ukládání účinné látky	Hydromorfon HCl	8,2	8
	Nu-Pareil 18/20	74,8	74
	Opadry Lt Pink	2,1	2
První potah	Opadry Lt pink	4,5	4,2
Retardující potah	Aquacoat ECD	4,5	4,2
	(hmotnost za sucha) Triethylcitrát	0,9	0,8
Druhý potah	Opadry Lt Pink	5	4,7
Celkově		100	97,9

Tabulka 5 - Kuličky s 10% potahem Aquacoatu

Krok přípravy	Ingredience	%	mg/jednotku
Ukládání účinné látky	Hydromorfon HCl	8,2	8
	Nu—Pare i 1 18/20	70,5	74
	Opadry Lt Pink	2	2
První potah	Opadry Lt pink	4,2	4,2
Retardující potah	Aquacoat ECD	8,5	8.4
	(hmotnost za sucha) Triethylcitrát	1,7	1,7
Druhý potah	Opadry Lt Pink	5,1	5
Celkově		100	103,3

Tabulka 6 - Kuličky s 15% potahem Aquacoatu

Krok přípravy	Ingredience	%	mg/jednotku
Ukládání účinné látky	Hy dromorfon HCl	7,8	8
	Nu—Pare i 1 18/20	66,8	74
	Opadry Lt Pink	1,9	2
První potah	Opadry Lt pink	4	4.2
Retardující potah	Aquacoat ECD (hmotnost za sucha)	12,1	12,6
	Triethylcitrát	2.4	2,5
Druhý potah	Opadry Lt Pink	5	5,2
Celkově		100	108,5

Ί. Zapouzdření. Kuličky hydromorfonu pak byly plněny do tvrdých želatinových kapslí na celkově 8 mg hydromorfonhydrochloridu v kapsli, při použití následujících kombinací:

- 14CZ 284382 B6

Příklad l:	Všechny kuličky s 5% potahem Aquacoatu;
Příklad 2:	75 % kuliček s 10% potahem Aquacoatu a 25 % kuliček s bezprostředním uvolňováním;
Příklad 4:	75 % kuliček s 15% potahem Aquacoatu a 25 % kuliček s bezprostředním uvolňováním;

Byly provedeny rozpouštěcí studie kuliček hydromorfonu potažených Aquacoatem podle příkladů 2 až 4, po jejich vytvoření a po 28 dnech. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 10 až 12 níže:

Tabulka 10 - Rozpouštění podle příkladu 2

Čas 1	2	4	8	12	18	24
(v hodinách)
Po vytvoření 33,8	54.6	71,2	85,7	92.9	97,3	99,9
Po 28 dnech 34	53.1	70,8	86,1	93,1	98,2	100,7

Tabulka 11 - Rozpouštění podle příkladu 3

Čas	1	·*)	4	8	12	18	24
(v hodinách)
Po vy tvořeni	31.6	43.4	59,2	72.3	79,2	85,7	90,3
Po 28 dnech	32,3	43.7	59,2	72.6	80.7	86,8	91,5

Tabulka 12 - Rozpouštění podle příkladu 4

Čas	1		4	8	12	18	24
(v hodinách)
Po vytvoření	29.3		52,1	66.4	73,9	80,4	85,4
Po 28 dnech	31,1	37	51,4	66	73,7	81,3	86,2

Studie stability kuliček hydromorfonu potažených Aquacoatem podle příkladů 2 až 4 ukazují, že rozpouštění po vytvoření kuliček je téměř shodné s rozpouštěním provedeným na vzorcích uložených za podmínek 37 ³C a 80% relativní vlhkosti.

Příklady 5 až 8

V příkladech 5 až 8 byla u 12 pacientů provedena zkřížená studie s náhodným výběrem při použití jedné dávky, která byla srovnána s výsledky získanými s ekvivalentní dávkou přípravku s bezprostředním uvolňováním. Byly odebírány vzorky krve na počátku testu a po 0,25, 0.5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4. 6, 8. 10, 12, 18, 24. 30, 36 a 48 hodinách po podání za účelem zjištění koncentrací v plazmě. Srovnávací příklad A je 8 mg hydromorfonového prostředku s bezprostředním uvolňováním (dvě tablety prostředku Dilaudid® po 4 mg. komerčně dostupného od firmy Knoll). Příklad 5 je 8 mg dávka zapouzdřených kuliček hydromorfonu podle příkladu 1. Příklad 6 je 8 mg dávka zapouzdřených kuliček hydromorfonu podle příkladu 2. Příklad 7 je 8 mg dávka zapouzdřených kuliček hydromorfonu podle příkladu 3. Příklad 8 je 8 mg dávka zapouzdřených kuliček hydromorfonu podle příkladu 4.

- 15 CZ 284382 B6

Výsledky získané pro srovnávací příklad A jsou uvedeny na obr. 1. Výsledky získané pro příklad 5 jsou uvedeny na obr. 2. Výsledky získané pro příklad 6 jsou uvedeny na ob. 3. Výsledky získané pro příklad 7 jsou uvedeny na obr. 4. Výsledky získané pro příklad 8 jsou uvedeny na obr. 5. Obr. 6 zobrazuje koncentrace v plazmě podle příkladu 5 vynesené s výsledky srovnávacího příkladu A. Výsledky příkladů 5 - 8 jsou dále uvedeny v tabulkách 13 a 14 níže, ve kterých jsou uvedeny údaje odpovídající ploše pod křivkou (AUC, biologická dostupnost), maximální koncentraci v plazmě (C_max), a času nutnému pro dosažení maximální koncentrace v plazmě (t_max).

Tabulka 13

Produkt	AUC	c max	hnax
Srovnávací příklad A	12 427	3013	1,1
2 tablety Dilaudidu
Příklad 6	6718	1070	2,58
Příklad 7	9933	1265	2,39
Příklad 8	8695	1138	0,88

Tabulka 14

Produkt	AUC	c ^vmax	tmax	PW@HH
2 tablety	12 427 r	3013 ±	1,1 ±	1,67 x
Dilaudidu po 4 mg	K92	539	0,14	0,22
Příklad 5	13 ⁷07±	1211 ±	4,42 ±	7,79 x
	1381	153	0,38	196
Příklad 5	110%	40%	402 %	466 %

S ohledem na příklad 7 může být uvedeno, že prostředek má 88% biologickou dostupnost (což je přijatelné pro kontrolní úřady, jako je U.S. FDA); příklad 7 má sníženou C_mix přibližně na polovinu hodnoty ve srovnávacím příkladu A; a má t_max rovno 2,39 hodinám oproti t_max 1,1 hodiny pro srovnávací příklad A.

Dilaudid je běžně účinný po dobu přibližně 6 hodin. Jak je vidět na obr. 1, je koncentrace v plazmě pro 8 mg Dilaudidu po 6 hodinách přibližně 300 pg/ml hydromorfonu. Koncentrace kolem 300 pg/ml by tedy měla být účinná koncentrace analgetika v plazmě.

Výsledky získané v příkladu 5 ukazují, že ve dvanácté hodině po podání, byla koncentrace hydromorfonu v krvi nad 500 pg/ml hydromorfonu, a ve čtyřiadvacáté hodině po podání, byla koncentrace v plazmě ještě nad hodnotou 300 pg/ml. Tento produkt je tedy považován za vhodný pro podávání jednou denně, a je pokládán za prostředek, který spoří opioidní látky.

Příklad 7. na druhé straně, zajišťuje koncentrace nad 300 pg/ml ve dvanácté hodině po podání, a koncentrace přibližně 250 pg/ml ve čtyřiadvacáté hodině po podání. Dávka hydromorfonu podávaná v příkladu 7 byla ovšem pouze 8 mg každých 24 hodin. Naproti tomu, za účelem udržení analgezie použitím prostředku s bezprostředním uvolňováním, by celková dávka nezbytná ve stejné časové periodě byla 16 mg (4 mg každých 6 hodin). Z obr. 4 je zřejmé, že při podání dvou kapslí podle příkladu 7 bude minimální nebo nízká koncentrace nad úrovní 300 pg/ml po celou 24 hodinovou časovou periodu. Dvě kapsle podle příkladu 7 by dosáhly stejné dávky ve 24 hodinové periodě jako prostředek s bezprostředním uvolňováním. Množství kuliček obsažených ve výsledném prostředku může být, ovšem, nastaveno pro zajištění výsledného prostředku, který má 24 hodinovou dávku podstatně menší než prostředek

- 16CZ 284382 B6 s bezprostředním uvolňováním ve stejném časovém úseku. Prostředek podle příkladu 7 je proto také pokládán za prostředek šetřící opioidní látku. Tento produkt je tedy považován za vhodný pro podávání jednou denně.

Příklady 9 až 10

V příkladech 9 až 10 byla u deseti subjektů provedena zkřížená studie s náhodným výběrem při použití jediné dávky. Příklad 9 byla 8 mg dávka hydromorfonových kuliček podle příkladu 5 podávaná na lačno, zatímco příklad 10 byla 8 mg dávka hydromorfonových kuliček podle příkladu 5 podávaná po jídle. Ve srovnávacím příkladu B byla na lačno podávána 8 mg dávka hydromorfonu s bezprostředním uvolňováním (2 tablety Dilaudidu po 4 mg). Ve srovnávacím příkladu C byla po jídle podávána 8 mg dávka hydromorfonu s bezprostředním uvolňováním (2 tablety Dilaudidu po 4 mg).

Koncentrace v plazmě pro srovnávací příklady B a C jsou uvedeny na obr. 7, zatímco koncentrace v plazmě pro příklady 9 a 10 jsou uvedeny na obr. 8. Výsledky pro příklady 9 a 10 a srovnávací příklady B a C jsou dále uvedeny v tabulce 15, ve které jsou uvedeny údaje odpovídající ploše pod křivkou (AUC, biologická dostupnost), absorbovanému množství vyjádřenému v procentech ve vztahu ke srovnávacím příkladům (%IR), maximální koncentraci v plazmě (C_max), a času nutnému pro dosažení maximální koncentrace v plazmě (t_max).

Tabulka 15

Skupina	AUC	%IR	tmax	c x-max
Příklad 9	21 059	101	4,9	1259
Příklad 10	25 833	106	4,6	1721
Srovnávací příklad B	20 903	100	0,85	3816
Srovnávací příklad C	24 460	100	1,15	3766

Jak je zřejmé z výsledků příkladů 9 až 10 a srovnávacích příkladů B a C, projevil se minimální vliv příjmu potravy pro tablety s bezprostředním uvolňováním i pro kuličky s řízeným uvolňováním podle příkladů 9 a 10, s malým zvýšením biologické dostupnosti u kuliček s řízeným uvolňováním podle příkladů 9 a 10. Koncentrace v plazmě opět ukazují, že tento produkt je vhodný pro podávání jednou a dvakrát denně. U 24 hodinového podávání zajišťuje prostředek s řízeným uvolňováním koncentrace v plazmě kolem hodnoty 600 pg/ml a při 12 hodinovém podávání jsou zajištěny koncentrace v plazmě nad 700 pg/ml.

Příklady 11 až 12

V příkladech 11 až 12 byla po dobu čtyř dní prováděna zkřížená zkouška s opakovaným podáváním účinné látky. Ve srovnávacím příkladu D, bylo subjektům dávkováno 8 mg hydromorfonu s bezprostředním uvolňováním (2 tablety Dilaudidu po 4 mg) každých 6 hodin.

V příkladu 11 bylo každých 12 hodin podáváno 8 mg kuliček hydromorfonu podle příkladu 5.

V příkladu 12 bylo každých 24 hodin podáváno 8 mg kuliček hydromorfonu podle příkladu 5. Vzorky krve byly odebírány po čtyři dny.

Koncentrace v plazmě pro srovnávací příklad D proti koncentracím v plazmě pro příklady 11 a 12 jsou vyneseny na obr. 9. Nejnižší koncentrace pro srovnávací příklad D proti koncentracím v plazmě pro příklady 11 a 12 jsou vyneseny na obr. 10 (hodnoty pro příklad 12 jsou na obr. 10 zdvojnásobeny). Výsledky pro příklady 11 a 12 a srovnávací příklad D jsou dále uvedeny v tabulce 16, ve které jsou uvedeny údaje odpovídající ploše pod křivkou (AUC, biologická

- 17CZ 284382 B6 dostupnost), maximální koncentraci v plazmě (C_max), a času nutnému pro dosažení maximální koncentrace v plazme (^).

Tabulka 16

Skupina	AUC	AUC*	tmax	c max	c_max*
Příklad 11	62 223	27 595	5,5	3475	2232
Příklad 12	39 233	28 879	4,8	2730	2189
Srovnávací příklad D	47 835	22 236	1	3124	2163

*AUC* = 0-12 hod. pro Q12H, 0-24 hod. pro Q24H, a 0-12 hod. pro Q6H *C_max* = C_max mínus hodnota v čase nula

Vzhledem k ploše pod křivkou (AUC) jako míry biologické dostupnosti, je zřejmé z údajů uvedených v tabulce 16, že srovnávací příklad D a příklady 11 a 12 mají všechny ekvivalentní AUC zvýšené v intervalu dávkování, což značí, že všechny dávkovači režimy jsou biologicky dostupné.

V této studii navíc příklad 12. ve kterém bylo dávkováno pouze 8 mg každých 24 hodin, ukazuje, že tento prostředek zajišťuje vynikající 24 hodinový přípravek, pokud je množství kuliček zdvojnásobeno pro zajištění jednodenní dávky 16 mg, která je ekvivalentní množství hydromorfonu dávkovaného prostředkem s bezprostředním uvolňováním (4 mg každých 6 hodin).

Minimální nebo nejnižší koncentrace zobrazená na obr. 10 pro příklad 12 ukazuje, že tento produkt je ekvivalentní k 4 mg prostředku s bezprostředním uvolňováním (dávkovaném každých 6 hodin), a proto zajišťuje vynikající produkt pro dávkování jednou denně.

Příklad 13

Morfinsulfát s řízeným uvolňováním

30 mg prostředek - potažený akrylovým polymerem

Příklad 13 byl připraven stejným způsobem jako příklad 1. Úplný vzorec pro kuličky podle příkladu 13 je uveden v tabulce 17 níže:

Tabulka 17

Ukládání účinné látky

Ingredience mg/jednotku

Práškový morfinsulfát30

Laktóza s obsahem vody42,5

Polyvinylpyrolidon2,5

Nu-pareil PG 18/20125

Čištěná voda dle potřeby

Opadry Red YS-1-184110,5

Čištěná voda dle potřeby

- 18CZ 284382 B6

Tabulka 17 (pokračování)

Retardující potah

Eudragit RS30D

Eudragit RL30D

Triethylcitrát Mastek Čištěná voda

Druhý potah

Opadry Red YS—1—1841

Čištěná voda

Celkově

10,3

0,2

2,1

4,2 dle potřeby dle potřeby

239,3

Poměr Eudragitu RS30D a Eudragitu RL30D je 98:2. Po dokončení konečného potahu, byly morfinové kuličky vytvrzovány v peci při 45 °C po dobu dvou dní. Vytvrzené kuličky pak byly plněny do želatinových kapslí v 30 mg dávkách.

Na Eudragitem potažených morfínových kuličkách podle příkladu 13 byly provedeny rozpouštěcí testy, a to po vytvoření kuliček a po třech měsících při zrychlených podmínkách stárnutí. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 18 níže:

Tabulka 18

Podmínky skladování, a čas testování

Po vytvoření

Po 1 měsíci, při 40 °C a 75% relativní vlhkosti

Po 3 měsících, při 40 °C a 75% relativní vlhkosti

Rozpouštění (% rozpuštěno), čas (hodiny)

1	2	4	8	12
2,6	24,7	60,5	89,4	98,8
5,8	27,3	62	89,8	99,1
6,8	26,5	65,3	87,6	95,1

Údaje o rozpouštění uvedené v tabulce 18 ukazují, že kuličky podle příkladu 13 jsou stabilní.

Na 12 subjektech pak byla provedena dvojitě slepá zkřížená zkouška s použitím jedné dávky, pro porovnání lékové formy podle příkladu 13 a standardního prostředku (srovnávací příklad E). Ve srovnávacím příkladu E byly podávány komerčně dostupné tablety morfinsulfátu s řízeným uvolňováním (MS Contin®, dosažitelný od firmy Purdue Frederick Company). Výsledky jsou uvedeny na obr. 11, ve kterém jsou vyneseny koncentrace v plazmě dvojnásobných dávek příkladu 13 proti koncentracím v plazmě podle srovnávacího příkladu E.

Příklady uvedené výše nejsou považovány za výlučné. Osobám v oboru znalým by mělo být zřejmé, že je možné provést mnoho variací vynálezu, které budou zcela spadat do rozsahu připojených nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pevná léková forma s řízeným uvolňováním účinné látky pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje sferoidy s obsahem opioidního analgetika ze skupiny hydromorfon, oxykodon, morfin, levorfanol, methadon, meperidin, heroin, dihydrokodein, kodein, dihydromorfin, buprenorfin, jejich solí a jejich směsí, sferoidy jsou potaženy povlakem 10 řídícím uvolňování účinné látky nebo uloženy v matrici, řídící uvolňování účinné látky z farmaceuticky přijatelných hydrofobních materiálů ze skupiny alkylcelulóza, akrylový polymer, šelak, zein, hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný rostlinný olej a směsi těchto látek.

15
2. Pevná léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofobní materiál je uložen na sferoidy jako vodná disperze.
3. Pevná léková forma podle nároku 1 nebo 2. vy z n a Č u j í c i se tím, že jako opioidní analgetikum obsahuje 4 až 64 mg hydromorfonu v jednotkové dávce.
4. Pevná lékové forma podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jako opioidní analgetikum obsahuje 15 až 800 mg morfinu v jednotkové dávce.
5. Pevná léková forma podle nároku 4, vyznačující se tím. že se hydrofobní 25 materiál volí ze skupiny alkylcelulóza, akrylový polymer, šelak, zein, hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný rostlinný olej nebo směs těchto látek.
6. Pevná léková forma podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že jako opioidní analgetikum obsahuje 10 až 400 mg oxykodonu v jednotkové dávce.
7. Pevná léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že je tvořena matricí, řídící uvolňování účinné látky.