JP2006516969A - 徐放性製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
して分子レベルで薬物の表面性質を改質しようとする研究がされている。固体分散法による粒子は、溶融性添加剤と薬物の混合物に熱を加えたり、二つの物質を同時に溶解させることができる溶媒を使用して製造される。即ち、難溶性薬物の場合はポリエチレングリコールやポリビニルアルコール等の親水性添加剤を使用することにより、薬物の濡れ性質の向上を通して溶解度を増加させて生体利用率を高める。他方、水溶性薬物の場合は疎水性添加剤を使用することにより薬物の濡れ性質を低下させて徐放性を付与するようになる。このような固体分散法は、分子レベルで薬物の表面性質が改質されるため、最少量の添加剤を用いて最大限の効果を得ることができ、特に製造方法が単純で実際の生産が容易であるという長所がある。
物質を利用したマトリックス錠剤と放出遅延層でコーティングされたペレットとに大別される。USP5,849,240、USP5,891,471、USP6,162,467およびUSP5,965,163には溶融顆粒法により徐放性顆粒を製造した後、これを錠剤やカプセルの形態に製造する方法が開示されている。また、USP6,261,599、USP6,290,990、USP6,335,033には溶融押出し法により徐放性ペレットを製造した後、これを錠剤の形態に製造する方法が開示されている。一方、USP6,254,887、USP6,306,438には溶融顆粒法及び溶融押出し法以外の徐放性ペレットを製造する方法が開示されている。即ち、不活性ビーズに薬物層をコーティングし、その後連続的に徐放性コーティング層を形成したり、ワックス類のような結合剤を使用してマトリックスペレットを製造した後に、徐放性コーティング層を形成する方法、疎水性高分子の溶融物に薬物を分散した後に、スプレーしてペレットを製造する方法、疎水性高分子と薬物のマトリックス顆粒に溶融されたワックス類でコーティングする方法が記載されている。
生する。反対に足りない場合はチッピング(chipping)及びピッキング(picking)等の現象
が発生する。
の薬物の放出、及び含量を調節するための粒子の配合工程を必要とするという煩わしさがあり、多量の含量が要求される製剤については粒子総体の体積が大きくなるだけでなく、薬物放出面積の増加により圧縮形態の錠剤よりも徐放性が低下するという問題点がある。
即ち、本発明は薬物を、疎水性放出遅延添加剤を使用して溶融顆粒法により1次顆粒化
させ、得られた顆粒を疎水性湿式顆粒化物質で湿式顆粒法により2次顆粒化して得た二重
顆粒を使用して製造されることを特徴とする徐放性製剤に関する。
水性湿式顆粒化物質が1〜35重量%含有されることが好ましい。
上記薬物は特に制限されないが、例えば鎮痛剤を使用することができる。上記鎮痛剤としては、例えばトラマドール(tramadol)、モルヒネ(morphine)、ヒドロモルフォン(hydromorphone)、オキシコドン(oxycodone)、ダイアモルフォン(diamorphone)、アルフェンタ
ニル(alfentanil)、アリルプロジン(allylprodine)、アルファプロジン(alphaprodine)、アニレリジン(anileridine)、ベンジルモルヒネ(benzylmorphine)、ベンジトラマイド(benzitramide)、ブプレノルフィン(buprenorphine)、ブトルファノール(butorphanol)、ク
ロニタゼン(clonitazene)、コデイン(codeine)、シクラゾシン(cyclazocin)、デスモルヒネ(desmorphine)、デキストロモラミド(dextromoramide)、デゾシン(dezocine)、ジヒド
ロコデイン(dihydorocodeine)、ジヒドロモルヒネ(dihydromorphine)、ジメノキサドール(dimenoxadol)、ジメヘプタノール(dimepheptanol)、ジメチルチアムブテン(dimethylthiambutene)、酪酸ジオキサフェチル (dioxaphetyl butyrate)、ジピパノン(dipipanone)、エプタゾシン(eptazocine)、エトヘプタジン(ethoheptazine)、レボルファノール(levorphanol)、メタドン(methadone)、メペリジン(meperidine)、ヘロイン(heroine)又は製薬学的に許容可能なそれらの塩を使用することができる。製剤学的な面からみると、本発明の製剤は1日の投与量が10mg以上、水に対する溶解度が1mg/mL以上である薬物に対してより
効果的である。
化水素、水素化脂肪、水素化ヒマシ油及び水素化植物油からなる群より選ばれた一つ以上の成分を使用することができる。上記脂肪アルコールとしては、特に制限されないが、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコールおよびラウリルアルコールが挙げられ、上記脂肪酸エステルには特に制限されないが、グリセリルモノステアレート(glyceryl monostearate)、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグ
リセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート(glyceryl palmitostearate)およびベヘン酸グリセリルが含まれ、上記ワックス類は特に制限されないが、蜜蝋、カルナバワックス、グリコワックス(glyco wax)、カスターワックスを含む。上記疎水性放出遅延添加剤は薬物を均一に包む役割を果た
すため、少量を使用しても効果的に徐放性を得ることができる。本発明の製剤に使用される疎水性放出遅延添加剤は、その溶融点が30〜150℃であることが好ましく、50〜100℃であることがより好ましい。
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース等を含む。上記滑沢剤としては特に制限されないが、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
成分を使用することができる。上記アンモニオメタクリレート共重合体としては、例えば、オイドラギット(Eudragit)RSTM又はオイドラギットRLTMを使用することができる。コーティング剤でコーティングすることにより、色付け、安定性の付与、溶出調節及び薬剤の呈味を遮蔽するという効果を得ることができる。
成分を使用することができる。
(1)薬物を疎水性放出遅延添加剤と混合した後、得られた混合物から溶融顆粒法により1次顆粒を製造する段階、及び
(2)前記(1)で得られた顆粒を疎水性湿式顆粒化物質と混合した後、生成物から湿式顆粒法により2次顆粒を製造する段階
を含む本発明の徐放性製剤の製造方法に関する。
ング剤を含むコーティング液でコーティングする段階を更に含むことができる。コーティ
ング層を形成させるためのコーティング液用溶媒として、水又は有機溶媒を使用することができ、その有機溶媒として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン又はその混合物を使用することが好ましい。
[実施例1〜3]:塩酸トラマドールを含むマトリックス錠剤の製造
ベヘン酸グリセリルと塩酸トラマドールの混合物を、ベヘン酸グリセリルが溶融又は軟化するまで70℃に加温して混合した。その後、常温に冷却して固体の塊を形成させ、その塊を砕いて20メッシュの篩を通過させた。メッシュを通過した粒子に下記表1に示した他
の添加剤を混合し、次いで2次湿式顆粒過程を経た。調製された顆粒を乾燥させ、タルク
及びステアリン酸マグネシウムを添加して混合した後、適切な形態に圧縮して錠剤を製造した。得られたマトリックス錠剤の組成を下記表1に示した。
[比較例1]
ベヘン酸グリセリルと塩酸トラマドールを混合し、溶融顆粒化過程だけを経て顆粒を製造した。その後は上記実施例1と同様の方法で錠剤を製造した。得られたマトリックス錠
剤の組成を下記表1に示した。
[比較例2]
ベヘン酸グリセリルと塩酸トラマドールの混合物に下記表1に示した他の添加剤を混合
し、湿式顆粒化過程を経た後、上記実施例1と同様の方法で錠剤を製造した。得られたマ
トリックス錠剤の組成を下記表1に示した。
実施例3と比較例1では同一量の溶融顆粒化物質を使用し、同一過程により溶融顆粒を製造した。実施例3の場合、2次湿式顆粒化過程を通して1次溶融顆粒表面の付着性を遮蔽す
ることができ、打錠時に錠剤パンチやダイへの付着は認められなかった反面、比較例1で
調製された顆粒の場合は過剰量の滑沢剤を添加したにも関わらず、深刻な表面付着現象を示して錠剤の製造が不可能だった。
実験例2:溶出実験
上記実施例1〜3、比較例2で調製されたマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶出試験装
置を使用して観察した。人工腸管液(simulated intestinal solution、第2液、pH6.8)、paddle タイプ II、50rpm/900mlの試験条件で薬物の時間依存性の溶出率を測定し、その結果を下記表2に示した。
次湿式顆粒化により溶融顆粒物の表面付着現象が遮蔽されるために錠剤の製造が容易であり、疎水性放出遅延添加剤の含量により放出速度を調節することができた。
[実施例4〜6]:塩酸トラマドールを含むマトリックス錠剤の製造
水素化ヒマシ油と塩酸トラマドールの混合物を水素化ヒマシ油が溶融或いは軟化するまで75℃に加温し混合した。その後、常温に冷却して固体の塊を形成させ、その塊を砕いて20メッシュの篩を通過させた。メッシュを通過した粒子に下記表3に示す他の添加剤を混
合して2次湿式顆粒過程を経た。調製された顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウム
を添加して混合した後、適切な形態に圧縮して錠剤を製造した。得られたマトリックス錠剤の組成を下記表3に示した。
実施例4〜6で製造されたコーティングされたマトリックス錠剤に対して上記実験例2と
同様の方法で経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表4に示す。
[実施例7、8]:塩酸トラマドールを含むマトリックス錠剤のコーティング
上記実施例3で製造されたマトリックス錠剤をアクリル系高分子の混合物でコーティン
グした。下記表5に示した組成のコーティング液でコーティング・パン(coating pan)にてスプレーコーティングした後、40〜50℃の乾燥オーブンで12〜24時間乾燥させた。
実施例7、8で製造されたコーティングされたマトリックス錠剤に対して上記実験例2と
同様の方法で経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表6に示した。
[実施例9〜11]:塩酸トラマドールを含むマトリックス錠剤のコーティング
上記実施例3で製造されたマトリックス錠剤をエチルセルロースとヒドロキシプロピル
メチルセルロースの混合物でコーティングした。下記表7で示した組成のコーティング液
でコーティング・パンにてスプレーコーティングした後、40〜50℃の乾燥オーブンで12〜24時間乾燥させた。
上記実施例9〜11で製造されたコーティングされたマトリックス錠剤について上記実験
例2と同様の方法で経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表8に示した。
[実施例12、13]:塩酸トラマドールを含むマトリックス錠剤の製造
水素化ヒマシ油と塩酸トラマドールの混合物を水素化ヒマシ油が軟化するまで75℃に加温して混合した。その後常温に冷却して固体の塊を形成させ、その塊を砕いて20メッシュの篩を通過させた。メッシュを通過した粒子に下記表7に示した他の添加剤を混合して2次湿式顆粒過程を経させた。調製された顆粒を乾燥させ、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加して混合した後、適切な形態に圧縮して錠剤を製造した。得られたマトリックス錠剤の組成を下記表9に示す。
上記実施例12、13で製造されたマトリックス錠剤に対して上記実験例2と同様の方法で
経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表10に示した。
上記実施例12、13で製造されたマトリックス錠剤をエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングした。下記の表11に示した組成のコーティング液でコーティング・パンにてスプレーコーティングした後、40〜50℃の乾燥オーブンで12〜24時間乾燥させた。
上記実施例14、15で製造されたマトリックス錠剤について上記実験例2と同様の方法で
経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表12に示した。
[実施例16〜21]:塩酸トラマドールを含むマトリックス錠剤のコーティング
上記実施例13で製造されたマトリックス錠剤をエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングした。その錠剤を下記表13に示した組成のコーティング液でハイコーター(Hi-coater)にてスプレーコーティングした。
上記実施例16〜21、実施例13で製造されたマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶出試
験装置を使用して観察した。水、paddle タイプII、100rpm/900mlの試験条件下で経時的
な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表14に示す。
[発明の効果]
Claims (13)
- 薬物を、疎水性放出遅延添加剤を使用して溶融顆粒法により1次顆粒化させ、得られた
顆粒を疎水性湿式顆粒化物質で湿式顆粒法により2次顆粒化して得た二重顆粒を使用して
製造されることを特徴とする徐放性製剤。 - 薬物が0.5〜80重量%、疎水性放出遅延添加剤が10〜65重量%、疎水性湿式顆粒化物質が1〜35重量%含有されることを特徴とする請求項1に記載の徐放性製剤。
- 前記薬物が、トラマドール、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドン、ダイアモルフォン、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラマイド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デスモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、レボルファノール、メタドン、メペリジン、ヘロイン又は製薬学的に許容可能なその塩であることを特徴とする請求項1又は2に記載の徐放性製剤。
- 前記疎水性放出遅延添加剤が、天然もしくは合成のワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、モノ-、ジ-、トリ-グリセリドを含む脂肪酸グリセリド類、炭化水素
、水素化脂肪、水素化ヒマシ油及び水素化植物油からなる群より選ばれる一つ以上の成分であることを特徴とする請求項1又は2に記載の徐放性製剤。 - 前記脂肪アルコールがセトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール及びラウリルアルコールからなる群より選ばれる一つ以上の成分であり、前記脂肪酸エステルがグリセリルモノステアレート、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート及びベヘン酸グリセリルからなる群より選ばれる一つ以上の成分であり、前記ワックス類が蜜蝋、カルナバワックス、グリコワックス及びカスターワックスからなる群より選ばれる一つ以上の成分である請求項4に記載の徐放性製剤。
- 前記疎水性湿式顆粒化物質が、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、ワックス類、水素化脂肪、水素化ヒマシ油、水素化植物油、アルキルセルロース及びアクリル系高分子からなる群より選ばれる一つ以上の成分であることを特徴とする請求項1又は2に記載の徐放性製剤。
- 希釈剤、結合剤、滑沢剤等の製薬学的添加剤が更に含まれることを特徴とする請求項1
又は2に記載の徐放性製剤。 - コーティング剤を含むコーティング層が更に含まれることを特徴とする請求項1又は2に記載の徐放性製剤。
- コーティング層内に放出調節物質を更に含み、放出調節物質が糖類、無機塩類、有機塩類、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及び薬物からなる群より選ばれる一つ以上の成分であることを特徴とする請求項8に記載の徐放性製剤。
- 前記コーティング層内に、製剤中の総薬物含量の1〜50%の薬物を含むことを特徴とする請求項8に記載の徐放性製剤。
- 前記コーティング剤が、エチルセルロース、シェラック、アンモニオメタクリレート共重合体、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群より選ばれる一つ以上の成分であることを特徴とする請求項8に記載
の徐放性製剤。 - (1)薬物を疎水性放出遅延添加剤と混合した後、溶融顆粒法により1次顆粒を製造する段階、及び
(2)前記(1)で得られた顆粒を疎水性湿式顆粒化物質と混合した後、湿式顆粒法により2次
顆粒を製造する段階
を含む、請求項1に記載の徐放性製剤の製造方法。 - 前記2次顆粒に、又はこの顆粒を圧縮して得られた錠剤に、コーティング剤を含むコー
ティング液でコーティングする段階を更に含むことを特徴とする請求項12に記載の製造
方法。
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