CN100411611C - 用于持续,不变且独立释放活性化合物的基质 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及储存稳定的药学配制剂，其在不可溶胀的扩散基质中优选含有两种活性化合物，从而该化合物是以持续、不变且独立(若有数种化合物存在时)的方式从基质中释出，并且该基质的本质释放特性是由乙基纤维素及至少一种脂肪醇所确定。同时本发明也涉及一种制造此类药学配制剂的方法。

Description

用于持续，不变且独立释放活性化合物的基质
技术领域
本发明涉及一种储存稳定的药学配制剂，其在基本上不可溶胀的扩散基质中含有至少一种药学活性化合物，其中该化合物是以持续、不变且独立(若有数种化合物存在时)的方式从基质中释出。至于它的本质释放特性，该基质是由多种乙基纤维素及至少一种脂肪醇形成。
本发明也涉及储存稳定的药学配制剂的制造方法，该药学配制剂在不可溶胀的扩散基质中含有至少一种药学活性化合物，其中所述至少一种化合物是以持续且不变的方式从基质中释出，若有数种化合物存在时也以独立的方式从基质中释出。
背景技术
药学制剂的持续释放型配制剂在改良治疗的发展中占有重要角色。所有持续释放型制剂的目的是在给药之后可提供比快速释放的剂型的给药后普遍经历的时间有更长期限的药理学反应。持续释放型药学制剂含有相当大量的药学活性化合物，且可以以控制的且调节的方式在较长时间(一般2-16小时)内释放化合物，进而确使患者服药的频率减少，并可使患者达到较高的顺应性。
持续释放型药学制剂可确保活性化合物有较长的释放期限及伴随的延长效果，而且可提供很多治疗利益，这是对应的短效果、且立即释放的制剂所无法达成的。通过使用持续释放型药学制剂，可延续治疗，例如可整夜无需中断患者的睡眠。例如，在癫痫患者治疗中，这起了作用，因而可防止夜间发作的发生。以此相同的方式，承受慢性疼痛的患者也可有不受干扰的睡眠。
从医学药理学观点来看，持续释放型配制剂的优点之一是血液中有非常均一的活性化合物浓度，进而产生持久效果并减少副作用。例如，在使用阿片样治疗疼痛的过程中，减低副作用起了决定性的作用。在其他阿片样诱发的副作用中包括发展成上瘾的危险。因为对活性化合物的上瘾潜在性并非由该活性化合物本身来定义，而由给药方式及依此产生的药理动力学(例如，脑部遇到活性化合物的速率)所致，所以阿片样止痛剂(opioidanalgesic)的持续释放可减少对这类活性化合物的上瘾潜在性(Nolte，T.：STK-Zeitschrift für angewandte Schmerztherapie，2001，vol.2)。
由于持续释放型配制剂允许在血液中有均一高的活性化合物浓度，所以活性化合物的生物药效率会提高。很多因素都对活性化合物的生物药效率有贡献。这些因素包括在各自的生理学液体(如血液中)的活性化合物浓度、活性化合物通过膜的可吸收性(例如，在胃肠系统中的再吸收)、以及活性化合物在所需组织位置中的有效性。
为了被吸收，例如为了被肠内系统吸收，活性化合物必须是溶液方式。单位剂量的药学制剂中给定比例的活性化合物溶解在各自的生理学液体中所需的时间表示为溶解时间，也可表示为释放时间或释放速率。活性化合物的溶解时间是基于标准化的条件下所进行的试验方法，在指定的时间内从单位剂型中释放活性化合物的比例来确定的。在其内确定活性化合物的溶解时间的生理学液体可为例如，胃肠系统的液体。本领域的认知可满足用于测量药物组合物的溶解时间(相应为活性化合物的释放速率)的试验过程，而这些试验过程描述在全世界的正式纲要中。
影响药物组合物的溶解时间，及依此的活性化合物释放速率的各种因素包括易受溶解溶剂介质影响的药物组合物的表面积、溶解溶剂介质的pH值、活性化合物在溶解溶剂介质中的溶解度、以及溶解物质在溶解溶剂介质中的饱和浓度。
尽管有不同因素影响活性化合物在溶解介质中的溶解及活性化合物的吸收，但是已经在所测量的药学制剂的体外溶解时间与活性化合物的体内生物药效率之间建立了强相关性。该相关性得到了良好的建立，以致于可认为溶解时间(活性化合物的释放速率)是药学制剂中活性化合物的生物药效率的一般公认的标准。考虑到该相关性，因此对药物组合物中活性化合物所测定的释放速率是评估持续释放型配制剂时必需考虑的重要基本特性之一，这一点将很清楚。
现有技术中已经知道不同的方法来配制持续释放型药学制剂。这些方法的共同之处是活性化合物将与添加剂组合而形成实体，如片剂或糖衣丸，而添加剂形成了活性化合物释放或溶解的障壁(barrier)。取决于释放障壁的特性，可区别不同的持续释放方法。例如，包括有渗透系统、通过包衣而获得延迟的系统、或活性化合物包埋在蜡、聚甲基丙烯酸酯、凝胶形成剂或硅酸内的系统。此外，还有所谓基质形式，其在配制持续释放型药学制剂时十分重要。基质是指成形实体，其含有与尽可能为惰性的添加剂结合的活性化合物。取决于基质的类型，可分为可溶胀的或不可溶胀的基质。并且，取决于活性化合物是通过纯扩散还是通过基质的浸蚀来释放的，基质各不相同(U.，Arzneiformenlehre，1998，3rd edition，DeutscherApotheker-Verlag，Stuttgart)。
用来制备持续释放型药学制剂的添加剂经常会引起有关药学制剂长久储存后稳定性的问题。例如对蜡而言，已显示其会经过改变，因此为了防止储存期间的改变，甚至在制造时就必须采取广泛的预防步骤。若由水性分散液制得的聚合物所形成的膜包衣用于延迟，则这些药学制剂也常会显出储存稳定的问题。
现有技术已揭示了持续释放型药学制剂，其具有所谓药学活性化合物控制释放，也就是不仅可延长活性化合物的释放，还可调整至预定的释放速率。取决于那些用来制备，例如基于基质的且具有控制释放的持续释放型药学制剂的聚合物(羟烷基纤维素、聚甲基丙烯酸酯或烷基纤维素)，各药学活性化合物的释放行为可不同，但活性化合物的释放行为经常却很难预测。
一般而言，即使药学配制剂中包含不同绝对量的活性化合物，也应确使具有给定药学配制剂的药学制剂能以可再现的等量释放速率或释放分布(release profile)释放各种化合物。然而，因为造成持续释放的组分引起了稳定的问题，所以这无法受到保证。
有很多用于不同治疗应用的持续释放型药学制剂，它们经常只包含一种活性化合物。例如，用于疼痛治疗的Oxygesic药剂只含有羟考酮(oxycodone)作为唯一的止痛活性化合物。Kapanol
Figure C0380717700083
药剂也是用于疼痛治疗上，其包含吗啡硫酸盐作为止痛活性化合物。
由于长期应用阿片样止痛剂，如羟考酮，会发展成诸如呼吸抑郁及顽固性便秘的副作用，所以给患者服用会特定地抵消阿片样诱发的副作用的阿片样拮抗剂(opioid antagonist)的共同治疗(co-treatment)是必需的。若以含有阿片样止痛剂的制剂来治疗寻求减缓疼痛的患者时，需要用含有诸如纳曲酮(naltrexone)或纳洛酮(naloxone)的拮抗剂的制剂来同时治疗，以抵消上述的副作用。如果含阿片样的制剂是持续释放型制剂，则拮抗剂制剂应也提供持续释放，否则不能有效地抑制副作用的发展。然而，只含有例如，纳洛酮的持续释放型配制剂并不能从市场上购买。
因此，在治疗不同的症状时，为了抵消活性化合物所引起的副作用，共同的策略是通过同时给药选择性地减少这些副作用的另一化合物。如果，例如阿片样止痛剂是用于疼痛治疗，则除了形成已提及的依赖性及上瘾的危险外，还会发生如顽固性便秘及呼吸抑郁的副作用。因此，通过同时给药可抵消阿片样止痛剂的拮抗剂，已经进行了各种尝试，来消除或至少显著地减少阿片样止痛剂的上瘾及成瘾潜在性以及其他副作用。
考虑到此类组合制剂的显著优点，以及前述的持续释放型药学制剂的总优点，所以极其需要此类组合制剂的持续释放型配制剂。此类组合制剂的持续释放型配制剂应以理想方式结合，不同活性化合物的积极、协同效果使其具有持久释放及相对增长时间的效益。
以持续方式释放数种化合物的组合制剂的实例之一是获自公司的Valoron
Figure C0380717700092
，其含有痛立定(tilidine)作为止痛活性化合物及纳洛酮作为拮抗剂。
然而，组合制剂经常发生的问题之一是不同化学结构及物理特性的活性化合物需组合在一个基质内。该组合通常导致两种化合物具有不同的释放分布。然而，从医学观点来看，极其需要具有相同释放分布的两种化合物的释放。而且，优选两种化合物由相同基质释放，这是因为以这种方式，可制造能分开的片剂。该片剂适于单独的剂量给药，且可显著简化相应制剂的制备方法。另一方面，当数种不同结构的化合物存在时，在较长的储存期限中这些化合物在基质内的稳定性会各有不同。此外，在此类组合制剂中一种化合物量的变化可能使其他化合物的释放分布无法预料地改变，因而导致具有不同量的活性化合物的制剂在制造上的花费相当大，这是因为无法从一种制剂的释放行为中推断出另一制剂的释放行为。
通常，必须以活性化合物在标准储存条件下尽可能长时间稳定的方式来配制药剂。也必须以长时间储存中活性化合物预计的释放分布不会改变的方式来配制药剂。
同时需确保的是，给定的持续释放型配制剂中一种活性化合物的释放分布不应随活性化合物的量而变化。这适用于药学制剂中存在单一化合物或同时数种化合物情况。
此外(也是在活性化合物组合物的情况中)，每种单一化合物的释放分布应是根据需要可选择的。为了获得该目的所采用的措施不应防止或甚至妨碍到其他活性化合物的释放分布，例如在具有不同活性化合物的组合物情况中(其也可根据需要来选择)。因此，释放分布之间不应有任何相互依赖性。
在各种治疗应用中，对组合制剂的需求很大。特别是对疼痛治疗而言，要求组合制剂由阿片样止痛剂及相应的拮抗剂组成，其中各自的药学制剂是以持续方式释出两种化合物并且同时拥有前述的特性。但从现有技术中并无法得知这样的基质配制剂，这种基质基质可确使通常活性化合物及阿片样止痛剂和特别是拮抗剂的持续释放，并拥有前述特性。
德国专利申请DE 4325465A1涉及在疼痛治疗过程中，通过由阿片样止痛剂及拮抗剂组成的制剂治疗副作用。该申请公开的内容的特征在于：拮抗剂不一定必须以持续方式释出，而阿片样激动剂以持续方式释出。
国际专利申请WO 99/32120也涉及由阿片样止痛剂及拮抗剂组成的制剂。根据该申请公开的内容，两种化合物应以持续方式释出。然而，化合物的储存稳定及释放分布的相互依赖性并非该申请的主题。
前文所述的疼痛减轻药剂Valoron
Figure C0380717700101
是痛立定/纳洛酮的组合物。根据制造商的数据，其是两种活性化合物皆以持续方式释出的配制剂。因为所用的基质包括相当部分的水溶胀物质(羟丙基甲基纤维素(HPMC))，所以可视为可溶胀的(可能有部分浸蚀)扩散基质。该已知配制剂的缺点是：如果在某一pH值下测量释放时，具有给定的相同质量比但不同绝对量的痛立定及纳洛酮将表现出不同的释放分布。激动剂及拮抗剂的释放速率并不互相独立，此可能是所用的持续释放型配制剂所致。因此，即使医师没有改变痛立定与纳洛酮的质量比，如果他想增加每个单个患者的剂量，他必需进行广泛的滴定实验，这是因为医师并无法确保两种组分的释放分布将保持不变。因此，医师可利用的止痛剂在治疗上可用的量的范围将受到限制。
发明内容
本发明的目的之一是提供药学制剂的配制剂，其可确使制剂的活性化合物以持续方式释放，在长储存时间下稳定，且即使使用不同量的活性化合物，化合物之一的释放也不会改变。本发明的另一目的是提供表现上述特征且活性化合物的释放分布没有相互依赖性的药学制剂的配制剂。
本发明的另一目的是提供制造含有至少一种药学活性化合物的药学配制剂的方法，其中该化合物是以持续、再现且不变的方式释放，若存在有数种化合物时以独立方式释放。即使在较长的储存时间后，此类配制剂也会保持稳定。
本发明的特定目的是提供含有阿片样拮抗剂纳洛酮的药学制剂的配制剂，其中该活性化合物具有长时间的储存稳定性并且是以持续及再现且不变的方式从该制剂中释出。现有技术中并无从得知可获得此目的的配制剂。
本发明的另一目的是提供含有至少一种阿片样止痛剂及至少一种抵消阿片样止痛剂的拮抗剂的疼痛治疗用药学制剂的配制剂，其中该配制剂具有长时间的储存稳定性，并且该活性化合物是以持续及再现且不变的方式各自独立地从该制剂中释出。
独立权利要求的特征可用来获得这些特点和本发明下述说明所记录的其他目的。从属权利要求由本发明的优选实施方案限定。
根据本发明，这些目的可通过提供药学配制剂而获得，所述药学配制剂在基本上不可溶胀的扩散基质中含有至少一种药学活性化合物，其中至于它的本质释放特性，该基质是由乙基纤维素及至少一种脂肪醇形成。
预料不到地发现只有基于乙基纤维素及至少一种脂肪醇的、具有(基本上)不可溶胀的扩散基质的配制剂才能确使活性化合物持续、不变且独立地(若有数种活性化合物存在时)释放活性化合物。
本发明具有长时间的储存稳定性的基质配制剂可持久地确使活性化合物总是以预定的百分比释放，且释放速率不会互相影响。对含有，例如阿片样止痛剂及各自的拮抗剂的组合制剂而言，应防止滥用一些药剂，这些药剂预示可从配制剂中选择性地萃取激动剂。
不管所选择的激动剂和拮抗剂的绝对量及相对量，本发明的配制剂即使在没有相应量的拮抗剂，也不能从制剂中选择性萃取激动剂。再者，此类制剂可减少阿片样应用期限经常发生的副作用。由于活性化合物是从相同的基质种释出的，这使得简化且更有效率的制备方法成为可能。这也适用于含有其他化合物而非阿片样止痛剂或其拮抗剂的组合制剂。
而且，本发明的药剂配制剂确使在同一相对量条件下，活性化合物表现相同的释放分布，不管活性化合物存在的绝对量是多少。该独立释放行为为医师提供了更广泛的可使用的活性化合物绝对量的范围，其中最佳的化合物比率(例如，阿片样激动剂/拮抗剂比率)是已知的。因此，通过逐渐增加剂量，或需要时通过逐渐减低剂量，有可能舒适地为各个单独的患者调整剂量。这种为单独的患者调整剂量的能力从医疗的观点看是极为有用的，因为顺应性提高了。
本发明的配制剂也允许以相同释放分布释出具有不同结构的活性化合物的药学制剂的制造。
由于活性化合物从本发明的配制剂中可预定的释放不因该化合物的量及数目而有所改变，并可在相同基质内进行，所以一旦建立活性化合物的组合后，无需显著的技术努力便可制造出具有不同量的活性化合物的制剂，并且也可提供用于不同治疗上相关领域的相应制剂。
本发明的特征是该化合物是从不可溶胀的(至少不到与释放相关的程度)扩散基质中以持续、不变且独立(若有数种化合物存在时)的方式释放的，其中该基质是以它的本质释放特性是由乙基纤维素及至少一种脂肪醇，以及保持长时间储存稳定性的化合物来确定的。
根据本发明，“持续”或“控制的持续释放”或“延迟”是表示药学活性化合物在较长的时间内从药剂中释放，而不是已知的立即释放型配制剂。优选地，释放可进行2至24小时或2至20小时，优选地2至16小时或2至12小时，且其规格满足合法的要求。
在本发明的上下文中，“持续释放”并不表示活性化合物是以依赖于pH的方式从配制剂或药剂中释放。根据本发明，“持续释放”是指为在延长时间内，活性化合物从药剂中释放。这并非意味着指定位置下的控制释放；所以也并不是表示活性化合物只在胃中或是只在肠中释放。相应地，活性化合物从本发明的配制剂中的释放优选为以不依赖于pH的方式发生。
(当然，在指定位置的依赖于pH的释放可通过药剂的肠涂覆来达成，但目前看来，这似乎并无优势)。
根据本发明，“独立释放”是指：在存在至少两种活性化合物的条件下，其中一种化合物的绝对量的变化并不会影响另一化合物的释放分布，因此另一化合物的释放分布也不会改变。对本发明的配制剂而言，该独立释放行为不依赖于测量释放时的pH或制造方法。此pH独立性可特别适用于酸性范围，如pH值小于7。释放分布(释放行为)定义为活性化合物从配制剂中的释放随时间、随释放的各种活性化合物量(占全部活性化合物的百分比)而变化。释放分布可通过已知试验确定。
具体地，举例说明，这是指：如果具有相同配制剂的相应制剂含有12毫克羟考酮及6毫克纳洛酮，则当观察含有12毫克羟考酮及4毫克纳洛酮的羟考酮/纳洛酮组合物时，羟考酮释放分布并不改变。
该独立释放特性优选为指比较具有基本上相同组分的制剂的释放分布的情况。基本上相同组分的制剂可具有不同量的活性化合物，但在其他方面，本质上影响释放行为的组合物组分基本上相同。
如果，例如比较上述两种制剂(第一种制剂含有12毫克羟考酮及4毫克纳洛酮，而第二种制剂含有12毫克羟考酮及6毫克纳洛酮)，在这两种制剂具有相同总重量的条件下，且如果纳洛酮量的差异是以配制剂中一般不会影响释放行为的组分来代替时，则羟考酮及纳洛酮可提供相同的释放分布。如实施例部分所示，纳洛酮量的差异可由典型的药学惰性填充剂如乳糖来代替，而不改变释放分布。
本领域的普通技术人员清楚地知道，如果两种制剂中活性化合物量的差异被对配制剂的释放行为有本质上影响的物质如乙基纤维素或脂肪醇代替，则释放行为的差异就会发生。因此，独立的释放特性优选地适用于那些具有不同活性化合物量的，但其他方面对本质上影响释放行为的组分而言是相同的或至少高度类似的配制剂(条件是比较的配制剂的总重量相同)。
根据本发明，定义了“不变的释放行为”或“不变的释放分布”使得每时间单位内释出的各种活性化合物的绝对量的百分比在绝对量改变时，也并不会显著地改变并维持十分恒定(因而不会实质地变化)。十分恒定的百分比是指每时间单位内释出的百分比的偏差不大于20％，优选地不大于15％，更优选不大于10％的平均值。该平均值是从六个释放分布的测量中计算得到的。当然，每时间单位内所释放的量必须满足合法及调节的需求。
具体地，举例说明，这是指在含有12毫克羟考酮及4毫克纳洛酮的羟考酮/纳洛酮组合物的条件下，在第一个4小时期限内可释放25％羟考酮及20％纳洛酮。如果羟考酮/纳洛酮组合物更换为含有24毫克羟考酮及8毫克纳洛酮时，在第一个4小时期限内也将可释放25％羟考酮及20％纳洛酮。在这二种情况下，偏差将不大于平均值的20％(在25％羟考酮及20％纳洛酮的情况中)。
如独立释放行为所概括，不变的释放特性也优选为指比较具有基本上相同组分的制剂的情况。此类制剂的活性化合物的量各不同，但对影响释放的制剂组分而言，具有相同或至少高度类似的组分。典型地，活性化合物量的差异可由不会实质影响制剂的释放的药学惰性赋形剂的量来补充。该药学赋形剂可为乳糖，其是药学制剂中典型的填充剂。本领域的普通技术人员清楚地知道，不变的释放特性不适用于以下的制剂，该制剂中活性化合物量的差异是由已知会本质上影响制剂的释放行为的物质，如乙基纤维素或脂肪醇来替代。
在实施例部分指出，如果含有20毫克羟考酮及1毫克纳洛酮或是20毫克羟考酮及10毫克纳洛酮的制剂，其中纳洛酮的差异由乳糖替代时，两种具有相同重量的制剂提供相同的释放分布，因而它们表现出了持续、不变且独立的释放行为。
根据本发明，“储存稳定”或“具有储存稳定性”是指在标准条件下(在室温及通常湿度下至少2年)储存时，药剂配制剂中活性化合物量偏离其初始量不会大于通用药典的规格或准测中给定的值。根据本发明，具有储存稳定性也是指如本发明所制得的制剂在供应市场需求时可于标准条件(60％相对湿度，25℃)下储存。
根据本发明，“储存稳定”或“时间稳定”也是指在标准条件下储存后，该活性化合物表现出如同没有储存而立即使用的释放分布。根据本发明，释放分布可允许的波动，其特征是每时间单位释放的量相对于平均值不大于20％，优选地不大于15％，更优选地不大于10％。该平均值是由六个释放分布的测量中计算得到的。
术语“储存稳定”是用于活性化合物，以及本发明配制剂内的其他组分，因此也可用于整个配制剂。
优选地，活性化合物从持续释放型配制剂中的释放是根据USP的Basket方法在pH为1.2或pH为6.5下用HPLC测量的。
储存稳定性优选地由根据USP的Basket方法在pH为1.2下用HPLC测量。
根据本发明，术语“配制剂”是指以能使活性化合物的活性在各个应用中有最佳释放、分布及发展为目的的、具有药学活性物质与添加剂(配制辅助剂)的制剂。
根据本发明，“不可溶胀的”或“基本上不可溶胀的”的扩散基质是其中活性化合物的释放不会受基质的溶胀(特别是在患者身体内相关目标位置的生理学液体中)而影响(或至少不会有相当程度的影响)的基质配制剂。
根据本发明，“基本上不可溶胀的”的扩散基质也是指在水溶液中(特别是在患者身体内相关目标位置的生理学液体中)其体积将增加约300％、优选地约200％，更优选地约100％，约75％或约50％，甚至更优选地约30％或约20％，最优选地约15％、约10％，约5％或约1％的基质。
目前，预料不到地发现，具有基本上不可溶胀的扩散基质的药剂配制剂，当其扩散基质包含乙基纤维素作为基质骨架形成物质(matrix-scaffold-forming substance)时可使活性化合物以持续、不变且独立(若有数种化合物存在时)的方式释出，而且和本质释放特性有关的基质是由乙基纤维素和/或至少一种脂肪醇确定的。此外，此类配制剂的特征为具有良好的储存稳定。依据目前的认知，具有此扩散基质的配制剂主要可让活性化合物依前述的本发明方式释放。具有(基本上)可溶胀的扩散基质或浸蚀性基质目前并不认为可适用于此。
因此，水溶胀物质(water-swellable substance)及特别是水溶性聚合物通常并不用作制造本发明的配制剂的基质的骨架形成物质。特定地，常用的基质形成聚合物，如聚乙烯基吡咯酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(乙烯醇)、藻酸酯(alginates)、水合羟烷基纤维素及羟丙基甲基纤维素醚目前并不认为可适用于制造本发明的配制剂。
如果可形成不可溶胀的扩散基质的骨架形成物质能提供本发明的活性化合物的释放行为，即持续、不变且独立(若有数种化合物存在时)的释出，以及提供配制剂的储存稳定，则它们可用来制造本发明的配制剂。常用于制造基于基质的持续释放型药学制剂的水不溶性聚合物也不能直接地用来制造本发明的配制剂。常用的骨架形成物质，如丙烯酸与甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯共聚物、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯胺或藻酸目前并不认为可适用于制造本发明的配制剂。
基于聚甲基丙烯酸酯(如EudragitRD30D及Eudragit
Figure C0380717700162
RL30D)的基质，或含有相当量的水溶胀物质(特别是如HPMC的羟烷基纤维素)的基质，目前不适合用在本发明。
目前，烷基纤维素通常也并不认为可用来制造本发明的配制剂。例如，丙基纤维素太具亲脂性而无法制得具有本发明的释放特性的基质。甲基纤维素也不适于本发明的配制剂。
根据本发明，以这样的方式选择确使活性化合物持续释放的基质，即活性化合物的释放是以持续、不变且独立(若有数种化合物存在时)的方式进行，同时该配制剂储存稳定。优选地，此类基质包含基于乙基纤维素的聚合物，乙基纤维素为更优选的聚合物。特别优选的是那些含有商标为Surelease
Figure C0380717700163
的市场上可购买的聚合物的基质。更优选为使用Surelease
Figure C0380717700164
E-7-7050。
其他延迟方法，如可确保持续释放的薄膜包衣目前并不认为适于制造根据本发明可提供活性化合物的持续释放的配制剂。再者。它们也不认为适于制造确保具有储存稳定性的配制剂。
对含有基于乙基纤维素的不可溶胀的扩散基质的配制剂而言，该基质中乙基纤维素(SureleaseE-7-7050)的量将在1-15％，优选地3-12％，更优选地5-9％，甚至更优选地6-8％之间变化。百分比表示乙基纤维素(Surelease
Figure C0380717700166
)的量相对于制剂的总重量。
制剂调配的配制剂优选地包含脂肪醇作为除乙基纤维素之外的第二个具有持续释放效果的组分。脂肪醇可包括月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡基硬脂醇、二十六烷基醇和/或鲸蜡醇。优选地使用硬脂醇和/或鲸蜡醇。脂肪醇在基质中的量是为5-30％，优选地10-25％，更优选地15-20％。更优选地，脂肪醇的量应基本上为20％(如果基质是以喷雾粒化方式制造的)，或基本上应为18％(如果基质是以挤出方式制造时)。所有百分不表示脂肪醇的量相对于制剂的总重量。
具有本发明的释放行为的配制剂具体包含基质，该基质包括乙基纤维素及至少一种脂肪醇作为本质上影响基质的释放特性的组分。乙基纤维素及至少一种脂肪醇的量可显著变化，可获得具有不同释放分布的制剂。即使本发明制剂经常含有前述二种组分。在一些情况下，该制剂优选地只含有乙基纤维素或脂肪醇作为决定释放的组分。
若需要时，本发明的配制剂可进一步含有具有持续释放效果的组分。然而，必须确认的是，活性化合物从配制剂中的释放及配制剂的储存稳定是如本发明所说明，且没有负面影响。此类具有持续释放效果的额外组分包括聚亚烷基二醇，且特别优选为聚乙二醇。
根据本发明，可对本发明的活性化合物提供释放的配制剂除含有基质形成聚合物之外，还可包含填充剂及额外的物质，如粒化辅助剂、润滑剂、染料、流动剂及增塑剂。
乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉及其水解产物、微晶纤维素、乳糖一水合物与纤维素的混合物类(cellactose)、糖醇类如山梨糖醇或甘露醇、微溶性钙盐如磷酸氢钙、磷酸二钙、或磷酸三钙都可用作填充剂。
聚乙烯吡咯烷酮(povidone)可用作为粒化辅助剂。
优选地，高分散性二氧化硅(Acerosil
Figure C0380717700171
)、滑石、玉米淀粉、氧化镁以及硬脂酸镁和/或硬脂酸钙都可用作为流动剂或润滑剂。
硬脂酸镁和/或硬脂酸钙优选地也可用作润滑剂。也可以优选地使用如硬脂酸的脂肪酸，或是氢化蓖麻油的脂。
也可以使用聚乙二醇和/或如鲸蜡醇和/或硬脂醇和/或鲸蜡基硬脂醇作为影响延迟作用的额外物质。
如果配制剂仍需提供本发明的持续行为，即持续、不变且独立(若有数种化合物存在时)的释放时，本领域中已知的其他药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、保存剂、稀释剂、粒化辅助剂、着色剂、芳族化合物、清洁剂、缓冲剂和/或抗粘性剂也都可包括于持续释放型基质中。该制剂也必须提供基质内活性化合物的良好储存稳定性。
如果使用填充剂及额外物质如染料以及上述的滑润剂、流动剂及增塑剂，则需注意的是，根据本发明只有使用此类物质与基质形成物质的组合物和/或基质形成物质才可确保本发明的活性化合物的释放分布。
所有这些配制剂的额外组分将依下列方式，即释放基质是获得基本上无水或无缓冲物-可溶胀且无浸蚀性的扩散基质的特性的方式来选择。
根据本发明，特别优选的配制剂是含有乙基纤维素或SureleaseE-7-7050作为基质建筑物质、硬脂醇作为脂肪醇、硬脂酸镁为润滑剂、乳糖为填充剂以及聚乙烯吡咯烷酮作为粒化辅助剂的配制剂。
本发明的基质可用来制造以持续、独立且不变的方式释放活性化合物，并且每时间单位内可释放相同量的活性化合物的制剂。具体地，这是指，含有12毫克羟考酮及4毫克纳洛酮的羟考酮/纳洛酮组合物的情况而言，在第一个4小时内会释放25％毫克羟考酮及25％纳洛酮。相应地，对含有24毫克羟考酮及8毫克纳洛酮的羟考酮/纳洛酮组合物的情况而言，在第一个4小时内会释放25％毫克羟考酮及25％纳洛酮，而在二种情况中偏差是不大于平均值(在此情况中是25％羟考酮或纳洛酮)的20％。
在医学方面，要求这两种活性化合物具有相同的释放行为。
本发明的优选实施方案涉及在15分钟后可释放1％至40％，优选地5％至35％，更优选地10％至30％，甚至更优选地15％至25％羟考酮和/或纳洛酮的制剂。在本发明的其他优选实施方案中，15分钟后可释放15％至20％、20％至25％、约15％、约20％或约25％羟考酮和/或纳洛酮。
本发明的其他优选实施方案涉及一种在1小时后可释放25％至65％，优选地30％至60％，更优选地35％至55％，甚至更优选地40％至50％羟考酮和/或纳洛酮的制剂。本发明的其他优选实施方案也涉及在1小时后可释放40％至45％、45％至50％、约40％、约45％或约50％的羟考酮和/或纳洛酮的制剂。
本发明另一些优选实施方案涉及在2小时后可释放40％至85％，优选地45％至80％，更优选地45％至75％，甚至更优选地45％至55％、50％至60％、55％至65％、65％至75％或75％至85％羟考酮和/或纳洛酮的制剂。同时，其他优选实施方案也包括在2小时后可释放约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或约85％的羟考酮和/或纳洛酮的制剂。
本发明的优选实施方案之一涉及在4小时后可释放60％至100％，优选地75％至95％，更优选地80％至95％，甚至更优选地80％至90％羟考酮和/或纳洛酮的制剂。本发明的其他优选实施方案也涉及在4小时后可释放80％至85％、85％至90％、约80％、约85％或约90％的羟考酮和/或纳洛酮的制剂。
本发明的优选实施方案之一也涉及在7小时后可释放65％至100％，优选地75％至100％，更优选地80％至95％，甚至更优选地80％至85％、85％至90％或90％至95％羟考酮和/或纳洛酮的制剂。本发明的其他优选实施方案也涉及在7小时后可释放约80％、约85％、约90％或约95％的羟考酮和/或纳洛酮的制剂。
本发明另一些优选实施方案涉及在12小时后可释放85％至100％，优选地90％至100％，更优选地95％至100％，甚至更优选地约95％至100％羟考酮和/或纳洛酮的制剂。
本发明的制剂可依原理上适于延迟配制剂且可确使活性化合物以本发明的方式释放的所有常用的应用形态来制造。特别合适的是片剂、多层膜片剂及胶囊。也可使用其他的应用形态，如颗粒或粉末，但只有那些提供本发明的充分的延迟作用及释放行为的应用形态可接受。
药学制剂也可包括薄膜包衣。然而，应确使该薄膜包衣不会负面地影响活性化合物从基质中的释放及活性化合物在基质内的储存稳定。若需要时，此类薄膜包衣可经着色或可包含起始剂量的活性化合物。此起始剂量的活性化合物将立刻地释放，如此就可快速地达到治疗上有效的血浆值。必须确保的是，通过包覆本发明的制剂，并不会对活性化合物的释放行为产生负面影响。
本发明的配制剂中包含的活性化合物，同时是以持续、不变且独立(若有数种化合物存在时)的方式从本发明的基质中释出，并且在基质内也具有储存稳定性的活性化合物并不受限于某一特殊种类的化合物。
因此，本发明的药学活性化合物包括退热剂、止痛剂及抗炎药如消炎痛、阿斯匹灵、二克氯吩、布洛劳抗炎药，抗溃疡药如舒宁，冠状血管舒张药如利心平，周围血管舒张药如酒石酸苄哌酚胺，抗生素剂如氨比西林、氯霉素或红霉素，合成的抗菌剂如萘啶酸，止痉挛药如溴化普鲁本辛，镇咳药及平喘药如茶碱或氨茶碱，支气管扩张药如二羟丙基茶碱，利尿剂如速尿灵，肌肉迟缓剂如氯吩尼辛(chlorophenesin)、胺基甲酸酯、大脑代谢促进剂如氢氯酸氯酯醒，未成年的镇定剂如  唑仑、稳定、氯西泮，成年的镇定剂如，β-阻滞剂如心得静，抗心律失常药如氢氯酸普鲁卡因酰胺，抗凝血剂如氢氯酸氯苄噻哌啶，抗癫痫药如苯妥因，抗组胺剂如马来酸氯屈米，止吐药如氢氯酸地芬尼多，抗高血压药如氢氯酸二甲胺基乙基利血比林(reserpilinate)，拟交感神经药如甲基磺酸二氢麦角胺，除痰剂如氢氯酸溴苄环己胺，口服抗糖尿病药如优降糖，心血管系统药物如癸烯醌，铁制剂如硫酸铁，非类固醇抗炎药物如维他命。特别优选的是含有鸦片制剂(opiates)及阿片样的止痛剂如羟考酮、吗啡、二氢可待因、氧化吗啡、丁丙诺啡(buprenorphine)或曲马多(tramadol)。也优选止痛性拮抗剂如纳曲酮或纳洛酮。例如，其他阿片样激动剂及拮抗剂可于国际公告申请WO 99/32119中发现。
本发明的更优选的配制剂含有阿片样止痛剂(阿片样激动剂)和/或阿片样拮抗剂作为药学活性化合物。
根据本发明，阿片样止痛剂或阿片样激动剂是包括根据WHO的ATC分类的所有属于NO2A等级阿片样止痛剂的化合物，且该化合物一旦根据本发明应用时即会表现止痛效果。优选地，阿片样激动剂是选自于吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、丙氧芬(propoxyphene)、烟碱酰吗啡(nicomorphine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、海洛因(diamorphine)、阿片全碱(papaveretum)、可待因(codeine)、乙基吗啡(ethylmorphine)、苯基哌啶(phenylpiperidine)及其衍生物、美沙酮(methadone)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)、丁丙诺啡(buprenorphine)、喷他佐辛(pentazocin)、痛立定(tilidine)、曲马多(tramadol)、二氢可待因酮(hydrocodone)。可用于本发明的有效益止痛剂的另外实例有哌替啶、氧化吗啡酮、阿法普鲁汀、安尼勒立汀、右旋吗拉密特、甲基二氢吗啡酮、左吗喃、吩那唑新、依拖嘿他嗪(etoheptazine)、丙吡胺、普费多(profadol)、非那丙胺、噻吩丁烯(thiambuten)、福可定、可待因、二氢可待因酮、吩太尼、3-反式-二甲胺基-4-苯基-4-反式-乙酯基-A′-环己烯、3-二甲胺基-O-(4-甲氧苯基-胺基甲酰基)-丙酰苯酮肟、(-)β-2′-羟基-2，9-二甲基-5-苯基-6，7-苯骈吗泛、(-)2′-羟基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-9-甲基-5-苯基-6，7-苯骈吗泛、批林硝酰胺(pirinitramide)、(-)α-5，9-二乙基-2′-羟基-2-甲基-6，7-苯骈吗泛、1-(2-二甲胺基乙基)-4，5，6，7-四氢-3-甲基-4-氧代-6-苯基-吲哚-2-羧酸乙酯、1-苯甲酰甲基-2，3-二甲基-3-(间-羟基-苯基)-哌啶、N-烯丙基-7α(1-R-羟基-1-甲基丁基)-6，1 4-内-乙醇四氢原奥瑞沛芬(ethanotetrahydronororipavine)、(-)2′-羟基-2-甲基-6，7-苯骈吗泛、原酰基美沙多、吩诺配立汀、α-d1-美沙多、α-1-美沙多、β-d1-乙酰基美沙多、α-1-乙酰基美沙多及β-1-乙基基美沙多。应理解，这些列举并非穷尽性的。
特别优选的止痛有效的阿片样激动剂是羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、可待因、二氢可待因、美沙酮、氧化吗啡酮、芬太尼及苏芬太尼。更特别地，阿片样激动剂是羟考酮。
根据本发明，拮抗剂包含可抵消阿片样激动剂(如上所述的)的化合物。此类化合物也可于WHO的ATC分类中发现。根据本发明，优选的化合物是根据本发明的应用，能减少副作用，即因阿片样激动剂所引起的成瘾效应及上瘾潜在性的化合物。拮抗剂包括有纳曲酮(naltrexone)、纳洛酮(naloxone)、纳美芬(nalmefene)、烯丙吗啡(nalorphine)、纳布啡(nalbuphine)、纳洛酮阿自能(naloxonazinene)、甲基纳曲酮(methylnaltrexone)、游羰基环佐辛(ketylcyclazocine)、原毕纳拖啡敏(norbinaltorphimine)、纳屈吲哚(naltrindol)、6-β-纳洛醇(naloxol)及6-β-纳曲醇(naltrexol)。
更优选的拮抗剂包括纳曲酮、纳美芬及纳洛酮。特别优选的拮抗剂是纳洛酮。
根据本发明，以羟考酮为激动剂及纳洛酮为拮抗剂的组合的配制剂为特别优选。激动剂优选过量于拮抗剂。过量的激动剂的定义是以组合制剂中拮抗剂的单位剂量的规定为基础。阿片样激动剂的过量范围通常以激动剂对拮抗剂的重量比来表示。
在羟考酮及纳洛酮的情况中，激动剂对拮抗剂的优选重量比最大为25∶1，更优选为15∶1、10∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1及1∶1。
所用的激动剂及拮抗剂的绝对量取决于所选择的活性化合物。根据本发明，需注意的是，激动剂及拮抗剂只能以独立且不变方式从已配制成持续释放型药学制剂中释出。
如果使用羟考酮与纳洛酮作为组合制剂时，则优选地每单位剂量使用10至150毫克，更优选地10至80毫克羟考酮(典型的使用量)，以及优选地1至50毫克纳洛酮。
在本发明的另一些优选实施方案中，制剂可包含5至50毫克羟考酮，10至40毫克羟考酮，10至30毫克羟考酮或约20毫克羟考酮。本发明的优选实施方案也可包括每单位剂量具有1至40毫克纳洛酮，1至30毫克纳洛酮，1至20毫克纳洛酮或1至10毫克纳洛酮的制剂。
根据本发明，羟考酮与纳洛酮之间的比率必须依如下方式选择，即须保证本发明的这两种活性物质的释放分布，并且激动剂仍能表现止痛效益的方式来选择；而拮抗剂的量是以可减低或消除成瘾-促进或上瘾-促进效应及激动剂的副作用，但却不会(实质地)影响激动剂的止痛效果的方式来选择。根据本发明，成瘾及上瘾的发展以及顽固性便秘和呼吸抑郁被视为是止痛上有效的阿片样激动剂的副作用。
即使可能不易清楚表达，“激动剂”或“拮抗剂”通常包括药学上可接受的及相同作用的衍生物、盐类等。例如，如果提及羟考酮或纳洛酮，这也包括除了游离碱之外的氢氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐等。
根据本发明，激动剂与拮抗剂是以如下方式配制的，即它们是以持续、独立且不变的方式从制得的药学制剂中释出的方式来配制。但这并不表示拮抗剂比激动剂过量。相反地，在表现出本发明的释放分布的、含有激动剂/拮抗剂组合的配制剂中，优选激动剂比拮抗剂过量。
根据本发明制得的制剂可依口服方式、经鼻方式、经直肠方式和/或吸入方式以用于疼痛治疗。根据本发明，并不建议非肠道方式。特别优选为以口服方式施用的配制剂。
本发明的配制剂可通过例如，熔化、喷雾冰冻、喷雾干燥、粒化、直接压片和/或挤出等方式将活性化合物包埋入基质中而制得。
本发明的药学制剂或它们初步阶段可通过积聚或分散的粒化作用而制造。优选的实施方案是通过喷雾粒化，随后再干燥这些颗粒而制得。另一优选实施方案是通过鼓内或粒化盘上进行积聚粒化作用而制得颗粒。然后，经由使用适当的其他物质及步骤将该颗粒压成片剂。
本领域的普通技术人员熟悉可应用于药学技术的粒化技术。实施方案(如下所述)将说明本发明的具体实例。然而，本领域的普通技术人员为了达成特定目的而改编的方法参数将属于本发明范围内。
本发明的药学配制剂或它们的前驱物可通过挤出(以替代粒化作用)而有效益地制造，因可省略数个步骤(如在喷雾粒化过程中的颗粒干燥)，所以本发明的配制剂可有效地并以较少的成本制得。
由于本发明的配制剂的挤出制造是连续方法，其可省略数个步骤(当与其他制造方法，如喷雾粒化比较时)，进而产生更有效用的制造。可通过挤出Surelease以制造本发明的配制剂。
无需使用含有癸二酸二丁酯作为增塑剂及额外其他组分的E-7-7050而直接使用乙基纤维素，如此即可产生较便宜又更有效率的制造方法。
通过挤出技术来制造本发明的药学制剂或它们的初步阶段是特别有利的。在优选实施方案之一中，药学制剂或它们的初步阶段是通过包含两个螺杆的同向-或反向旋转的挤出机进行熔融挤出而制得。另一优选实施方案是通过含有一或多个螺杆的挤出机的挤出来制得。这些挤出机也可包含捏合元件。
在药学技术中，挤出是已经良好建立的生产方法，且为本领域的普通技术人员所熟知。本领域的普通技术人员清楚地知道，在挤出过程中可以改变各种参数如进料速率、螺杆速度、不同挤出机区域(如果可用的话)的加热温度、水含量等，以生产具有所需特征的产物。实施例部分提供了多个通过挤出制造的本发明的制剂实例。
前述的参数将取决于所用的挤出机的具体类型。对本发明的配制剂的制造而言，可使用一或多个反向旋转或同向旋转的螺杆的螺旋挤出机来进行挤出。组分的进料速率取决于具体的挤出机类型。
前述的参数将取决于所用的挤出机的具体类型。在挤出过程，熔化本发明配制剂的组分的加热区的温度可为40至120℃，优选地50至100℃，更优选地50至90℃，甚至更优选地50至70℃，最优选地50至65℃，特别是使用反向旋转双螺杆挤出机(如Leistritz Micro 18 GGL)时。本领域的普通技术人员清楚地知道，并非每个加热区都需加热。特别是在进料器后面混合组分之处只需在25℃左右冷却。螺旋速度可在100至500转每分钟(rpm)之间变化，优选地100至250rpm，更优选地100至200rpm，最优选地约150rpm，特别是使用反向旋转双螺杆挤出机(如Leistritz Micro 18 GGL)时。喷嘴的形状及直径可随需要而选择。常用挤出机的喷嘴直径典型地是1至10毫米，优选地2至8毫米，最优选地3至5毫米。不同的挤出机将因其装备而有所不同，并可包括捏合元件。可用来制备本发明制剂的挤出机地螺杆长度与直径比典型地是约40∶1。
可通过挤出以制备本发明的配制剂的典型螺杆轮廓示于图1A及1B。本领域地普通技术人员清楚地知道用来制造可显示持续释放型药学制剂的挤出步骤。
在优选实施方案中，使用反向旋转双螺杆挤出机以制备本发明的配制剂。例如，其可为Micro 18GGL类型(Leistriz AG公司，Nuernberg，德国)的挤出机。对该优选实施方案而言，挤出机并没有捏合元件(可同时参阅图1A)。制备本发明配制剂时，组分的进料速率是1-3公斤/小时，优选地1-2公斤/小时，更优选为1.5公斤/小时。加热区的温度为40-120℃，50-100℃，优选地50-90℃，更优选地50-70℃。特别优选的是50-65℃。此挤出机提供有10个加热区。在第一个加热区中组分通常是在约25℃下冷却。然后，其他加热区的温度优选为约50-65℃，且随着每一加热区而变化。螺旋速度将在1-500rpm之间，优选地1-250rpm，更优选地120-200rpm，甚至更优选地约150rpm。喷嘴直径是1-10毫米，优选地2-8毫米，或3-5毫米之间。在本发明特别优选的实施方案中，喷嘴直径是约3毫米。
一般而言，选择加热区的温度，使得没有任何温度会发展而破坏药学活性化合物。选择进料速率及螺旋速度，以使药学活性化合物能以持续、独立且不变的方式从该通过挤出所制得的制剂中释出，并能在基质中具有储存稳定性。如果进料速率增加，则螺旋速度也必需相应地增加以确保相同的延迟。
本领域的普通技术人员清楚地知道，所有前述的参数取决于具体的制造条件(挤出机形式、螺杆形式、组分数目等)，并且可以更改，以使通过挤出生产的制剂可提供持续、独立且不变的释放以及前述的储存稳定。本领域的普通技术人员知道如何正确地调整前述的参数。
本领域的普通技术人员可从实施例(如下所示)中推断，通过改变挤出过程的参数及改变可实质响应制剂的释放行为的化合物的组成，便可获得具有不同释放分布的制剂。因此，本发明可允许在片剂制造过程通过改变脂肪酸或基质形成聚合物乙基纤维素的量，以及制造参数如温度、螺旋速度(挤出过程)或压力，优先制造具有所需的羟考酮与纳洛酮释放分布或单独是纳洛酮释放分布的制剂。
一旦获得具有所需释放分布的制剂，本发明的制剂就可使本领域的普通技术人员如上文所述来改变制剂中活性化合物的量。然而，含有不同量的活性化合物，但另方面具有实质相同组合物的制剂将可提供持续、不变且独立释放的特性。
因此，实施例部分披露了多个实施例，它们显示出通过改变乙基纤维素的量即可获得具有不同释放分布的制剂。其他实例则显示，一旦具有所需释放分布的制剂完成，如果活性化合物量的差异是以药学上惰性赋形剂如乳糖来替代时，则纳洛酮量的改变将不会影响此类制剂的释放行为。
如果配制剂是含有阿片样止痛剂及阿片样拮抗剂作为活性化合物，则通过挤出来制备本发明的配制剂是优选的。更优选为制备本发明的含有羟考酮及纳洛酮的配制剂，其中激动剂与拮抗剂的优选重量比最大为25∶1的范围内，优选地20∶1、15∶1、10∶1、5∶1、2∶1及1∶1。
本发明的优选实施方案涉及含有本发明基质及作为药学活性化合物的纳洛酮的制剂。此类制剂可有利地用于各种不同的适应症中。
本发明的含有阿片样拮抗剂如纳洛酮作为药学活性化合物的制剂可用来完全或部分处理阿片样诱发的副作用。此种副作用包括头昏眼花、呼吸抑制、鸦片烂用、容忍度及上瘾的发展，特别是顽固性便秘。
本发明的含有纳洛酮作为药学活性化合物的制剂优选地可用来治疗阿片样诱发的顽固性便秘。几乎90％的病患在阿片样治疗下会显现顽固性便秘症状，而这是造成其他病征，如不适感、紧张及腹部疼痛、反胃及呕吐、厌食、痔疾、肛裂、大便失禁、矛盾性腹泻、尿停滞、肠内假性阻塞，以及会引起穿孔的结肠褥疮的原因(Neuenschanderet.Al.(2002)Palliativmedizinaufeinen Blick，SchWeizerische Krebsliga)。
目前阿片样诱发的顽固性便秘已可通过施用轻泻药而获得治疗。然而，典型的轻泻药的施用并不能同时治疗其他阿片样诱发的副作用。
使用本发明的含有纳洛酮的制剂的优点是可使拮抗剂纳洛酮持续释放。若例如疼痛的患者同时以阿片样止痛剂治疗，则施用此类含有纳洛酮的制剂将可允许长时间治疗包括顽固性便秘的阿片样诱发的副作用。具体地，施用纳洛酮作为持续释放型配制剂应可有效地治疗阿片样诱发的顽固性便秘。同时也可确信的是，若同时服用，就不会有助于阿片样止痛剂的容忍性发展。而且，使用纳洛酮，在水和电解质代谢中并不会引起任何干扰，也不会诱发结肠刺激。
供应含有纳洛酮作为唯一的药学活性剂化合物的持续释放型配制剂也会有如下优点，即以阿片样止痛剂治疗的患者可接收到剂量的纳洛酮，该剂量足以抵消阿片样诱发的副作用且不会显著减少痛觉缺失。本发明制剂可含有不同量的纳洛酮，因而变得很有效，可行性之一是能特定地治疗需要不同量阿片样激动剂的疼痛治疗的患者，或是以不同阿片样激动剂来治疗的患者。
本发明的另一优选实施方案涉及使用本发明的含有纳洛酮的制剂来治疗阿片样诱发的瘙痒症。阿片样诱发的瘙痒症是患者经历到的极度不愉悦的副作用之一。
在本发明的另一实施方案中，含有纳洛酮的制剂也可用来治疗自发综合症(idiopathic syndrome)，如自发瘙痒症(pruritus)或因胆汁郁积和/或肾功能失调所致的瘙痒症。这些制剂也可用于治疗慢性自发顽固性便秘或急燥性肠综合症。因此，本发明的含有纳洛酮作为药学活性化合物的制剂可用于众多的治疗指示及目的上(不管是阿片样诱发的或不是)。本发明制剂可提供持续及再现且不变的释放行为，它们也可对上述的综合症提供充分的治疗。
在本发明的优选实施方案中，含有纳洛酮作为活性化合物的制剂在90分钟后可释放30％至60％，优选地35％至55％，更优选地40％至50％，甚至更优选地40％至45％或45％至50％的纳洛酮。在本发明的另一优选实施方案中，含有纳洛酮的制剂在90分钟后可释放约40％，约45％，或约50％的活性化合物。
在另一优选实施方案中，本发明的含有纳洛酮的制剂在120分钟后可释放30％至70％，优选地35％至65％，更优选地40％至60％的纳洛酮。在本发明的另一实施方案中，含有纳洛酮的制剂在120分钟后优选地可释放35％至40％，40％至45％及45％至50％的纳洛酮。在本发明的另一实施方案中，含有纳洛酮的制剂在120分钟后优选地可释放约35％，约40％，约45％，约50％或约55％的纳洛酮。
在另一优选实施方案中，本发明的含有纳洛酮的制剂在420分钟后可释放55％-90％，优选地60％至80％，更优选地65％至75％，甚至更优选地65％至70％或70％至75％的纳洛酮。在本发明的另一实施方案中，含有纳洛酮的制剂在420分钟后优选地可释放约65％，约70％或约75％的纳洛酮。
在另一优选实施方案中，本发明的含有纳洛酮的制剂在600分钟后可释放60％至90％，优选地65％至85％，更优选地70％至80％，甚至更优选地75％至80％的纳洛酮。在本发明的另一实施方案中，含有纳洛酮的制剂在600分钟后可释放约75％，约80％或约85％的纳洛酮。
附图说明
图1A和1B表示制备本发明的配制剂的典型螺杆轮廓。
图2表示实施例3中的羟考酮/纳洛酮片剂的释放分布。
图3A和图3B表示实施例4中的羟考酮/纳洛酮片剂的释放分布。
图4A和4B表示实施例5中的Valoron片剂的释放行为。
图5A表示在25倍方法倍率下Ox/Nal-10片剂的表面。电压是10kV，比例尺相当于2毫米。
图5B表示在200倍方法倍率下Ox/Nal-10片剂的表面。电压是10kV，比例尺相当于200μm。
图6A表示在40倍方法倍率下Oxy/Nal-Extr片剂的表面。电压是10kV，比例尺相当于700μm。
图6B表示在200倍方法倍率下Oxy/Nal-Extr片剂的表面。电压是10kV，比例尺相当于300μm。
图7A表示在25倍方法倍率下Valoron
Figure C0380717700272
片剂的表面。电压是10kV，比例尺相当于2毫米。
图7B表示在100倍方法倍率下Valoron片剂的表面，其具有结晶(痛立定，在左下图)。电压是10kV，比例尺相当于500μm。
图8A和8B表示实施例9中的纳洛酮片剂的释放分布。
图9表示实施例10中的纳洛酮片剂的释放分布。
图10A表示在25倍方法倍率下Nal-5-Eud片剂的表面。电压是10kV，比例尺相当于2毫米。
图10B表示在100倍方法倍率下Nal-5-Eud片剂的表面。电压是10kV，比例尺相当于200μm。
图11A表示在25倍方法倍率下Nal-Extr片剂的表面。电压是10kV，比例尺相当于2毫米。
图11B表示在100倍方法倍率下Nal-Extr片剂的表面。电压是10kV，比例尺相当于200μm。
图12A表示在30倍方法倍率下Nal-10-Sure片剂的表面。电压是10kV，比例尺相当于1毫米。
图12B表示在200倍方法倍率下Nal-10-Sure片剂的表面。电压是10kV，比例尺相当于100μm。
图13A表示在30倍方法倍率下Nal-Extr片剂的表面。电压是10kV，比例尺相当于1毫米。
图13B表示在200倍方法倍率下Nal-Extr片剂的表面。电压是10kV，比例尺相当于100μm。
图14A和14B表示实施例13中的基质的纳洛酮片剂的储存稳定。
具体实施方式
表现极其有利的本发明实施方案的实施例如下文所示。这些实施例同时也显示了本发明的具有持续释放的配制剂在结构上的主要不同，并可通过通用的骨架形成聚合物(scaffold-forming polymer)而制得。只有根据本发明所制得的配制剂可提供持续、不变且独立(若有数种化合物存在时)的释放活性化合物，并且具有储存稳定性。这些实施例不应解释为用来限制本发明的可行实施方案。
实施例1-通过喷雾粒化以制造在不可溶胀的扩散基质中具有不同的羟 考酮/纳洛酮量的片剂
下列组分的量可用来制造本发明的羟考酮/纳洛酮片剂。
所用的Surelease
Figure C0380717700282
E-7-7050聚合物混合物具有下列组分。
Figure C0380717700283
为制备片剂，将羟考酮HCl、纳洛酮HCl、Povidone 30及乳糖Flow Lac100混合在转鼓混合器(Bohle)内，随后在流体槽粒化装置(GPCG3)中以Surelease
Figure C0380717700292
E-7-7050进行喷雾粒化。在Comill 1.4毫米筛子上过筛此物质。在高切削混合器(Collette)内以熔化的脂肪醇进行额外的粒化步骤。所有由此步骤所制的片剂核心具有123毫克，以干物质计。
实施例2-通过挤出以制造在不可溶胀的扩散基质中具有羟考酮及纳洛 酮量的片剂
下列组分的量可用来制造本发明的羟考酮/纳洛酮片剂。
    制剂(名称)     Oxy/Nal-Extr
    羟考酮HCl     20毫克
    纳洛酮HCl     10毫克
    Kollidone 30     6毫克
    乳糖Flow Lac 100     49.25毫克
    乙基纤维素45cpi     10毫克
    硬脂醇     24毫克
    滑石     2.5毫克
    硬脂酸镁     1.25毫克
在转鼓混合器(Bohle)内混合上述量的羟考酮HCl、纳洛酮HCl、乙基纤维素45cpi、Povidone 30、硬脂醇及乳糖Flow Lac100。随后以型号为Micro18GGL的反向旋转双螺杆挤出机(LeistritzAG公司，Nuernberg，德国)挤出该物质。加热区1的温度是25℃，加热区2为50℃，加热区3至5为60℃，加热区6至8为55℃，加热区9是60℃，而加热区10是65℃。螺杆转速是150转每分钟(rpm)，所得的熔化温度为87℃，进料速率是1.5公斤/小时，喷嘴开口的直径是3毫米。用Frewitt 0.68×1.00毫米的筛子过筛该挤出的物质。然后，将该磨碎的挤出物与已用1毫米手筛筛过的滑石及硬脂酸镁混合，最后再将之压成片剂。如图1A所述般，该挤出机具有螺旋形状。
与通过喷雾粒化制造且同时具有基于Surelease
Figure C0380717700301
的不可溶胀的扩张基质的羟考酮/纳洛酮片剂(可参考实施例1)比较时，经挤出的制剂含有较少的组分。
实施例3-取自实施例1的羟考酮/纳洛酮片剂的释放分布：
在pH 1.2下使用HPLC并应用USP的Basket方法，在12小时期限内测量活性化合物的释放。试验片剂Ox/Nal-0、Ox/Nal-5或Ox/Nal-10。
从图2及表中所列的值可得知，在基于Surelease
Figure C0380717700302
的不可溶胀的扩张基质的情况下，不管纳洛酮量为何，不同量的羟考酮的释放速率可维持相同。相应地，在不同的羟考酮量下可观察到纳洛酮的不变的释放分布。
释放值是指羟考酮或纳洛酮(第2行)并以百分比表示。在420分钟时纳洛酮的释放平均值是92.7％。在420分钟时最大偏差值为1％。Oxy及Nal代表羟考酮及纳洛酮并表示为已测量的活性化合物。
实施例4-不同pH值下取自实施例2的羟考酮/纳洛酮片剂的释放分布：
在pH 1.2下，在12小时期限内或在pH 1.2下在1小时期限内，及随后在pH 6.5下在11小时期限内测量活性化合物从片剂中的释放。释放速率是通过使用HPLC并根据USP的Basket方法来测量。
下列释放速率是在pH1.2下在12小时内测量的：
Figure C0380717700311
下列释放速率是在pH1.2下在1小时内及在pH6.5下在11小时内测量：
Figure C0380717700312
释放速率是指羟考酮及纳洛酮(第2行)并以百分比表示。Oxy及Nal代表羟考酮及纳洛酮并表示为待测量的活性化合物。
比较实施例4表中的值与实施例3表中的值可清楚看出，不管制造方法为何，活性化合物是以相同量从制剂中释出。例如，在420分钟时从喷雾粒化片剂(Oxy/Nal-10-ax片剂，实施例3)中可释放89.4％羟考酮，而在420分钟时从挤出的片剂(Oxy/Nal-Extr-1.2-O，实施例4)中可释放92.9％。因此，挤出的片剂的羟考酮释放与喷雾粒化的片剂的羟考酮释放平均值(在420分钟时91.9％)，其偏差是1.1％。在420分钟时从喷雾粒化的片剂(Oxy/Nal-10-片剂，实施例3)中可释放93.5％的纳洛酮，而在420分钟时从挤出的片剂(Ox/Nal-Extr-1.2-O，实施例4)中可释放93.3％，因此，挤出的片剂中释放的纳洛酮与喷雾粒化的片剂的纳洛酮释放平均值(在420分钟时92.7％)相比，其偏差是1.31％。
而且，从实施例4表格内的值与图3A及3B比较时可推断，不管测量释放速率时的pH为何，羟考酮及纳洛酮的释放皆维持相同且不变。
实施例5-比较例：Valoron
Figure C0380717700321
片剂的释放行为
在7小时期限内监测活性化合物从片剂中的释放。使用HPLC，根据USP的Basket方法，在pH 1.2下在1小时内，然后在pH 6.5下以另外6小时试验含有50毫克痛立定及4毫克纳洛酮(Ti/Nal-50-4)或100毫克痛立定及8毫克纳洛酮(Ti/Nal-100/8)或150毫克痛立定及12毫克纳洛酮(Ti/Nal-150/12)的Valoron
Figure C0380717700322
片剂。
从图4A及4B及表中所列的值可得知，在可溶胀(且可能具浸蚀性)且具有相当量的HPMC的扩散基质的情况下，不同量痛立定的释放会显著变化，且对不同量的纳洛酮而言，也非不变的。这也适用于纳洛酮。这是指，在该pH下活性化合物的释放并非互相独立。
Figure C0380717700323
释放值表示痛立定或纳洛酮(第2行)并以百分比表示。在420分钟时纳洛酮的释放平均值是78.87％。在420分钟时最大偏差值为20.4％。Til及Nal代表痛立定及纳洛酮并表示为已试验的活性化合物。
实施例6-通过电子显微镜方法对实施例1及2片剂与Valoron
Figure C0380717700324
片剂做 结构比较
在电子显微镜法中，所用的片剂是含有20毫克羟考酮及10毫克纳洛酮且依实施例1的喷雾粒化而制造者(Ox/Nal-10)，或通过实施例2的挤出物(Oxy/Nal-Extr)。此外，还使用含有100毫克痛立定及8毫克纳洛酮的Valoron
Figure C0380717700331
片剂。图5A及5B是显示含有本发明的通过喷雾粒化而制得的配制剂的Ox/Nal-10-片剂，其在不同放大倍率下的扫描电子显微图。图6A及6B是显示含有本发明的配制剂的Oxy/Nal-Extr-片剂，其在不同放大倍率下的扫描电子显微图。图7A及7B是显示Valoron
Figure C0380717700332
N-片剂的扫描电子显微图。
比较附图，清楚得知，含有本发明的配制剂的片剂，不管是由喷雾粒化或挤出所制得的片剂，其表面皆有相当精细且更均分的结构，并且显现出比Valoron
Figure C0380717700333
N-片剂还少的裂缝。结构上的差异可能是不同制剂有不同的释放行为的原因。
实施例7-通过喷雾粒化以制造含有不同量的纳洛酮及不同基质的片剂
下列组分的量可用来制造纳洛酮片剂：
Figure C0380717700334
EUDRAGIT
Figure C0380717700335
RS 30D可从Roehm GmbH公司，Darmstadt购得。Surelease
Figure C0380717700336
则可从Colorcon Ltd.公司，Idstein购得。EUDRAGIT
Figure C0380717700337
RS 30D或Surelease
Figure C0380717700338
-聚合物混合物具有下列组成份：
Figure C0380717700339
Figure C0380717700341
关于片剂的制备，将纳洛酮HCl、Povidone 30及乳糖Flow Lac 100混合在转鼓混合器(Bohle)内，随后在流化槽粒化装置(GPCG3)中以EUDRAGIT
Figure C0380717700342
RS 30 D或Surelease
Figure C0380717700343
进行喷雾粒化。在高切削混合器(Collette)内以熔化的脂肪醇进行额外的粒化步骤。所有由此步骤所制的药剂核心具有125毫克，基于干物质的重量。
实施例8-通过挤出以制造在不可溶胀的扩散基质中含有纳洛酮的片剂
下列组分的量可用来制造本发明的纳洛酮片剂。
    制剂(名称)     Nal-Extr
    纳洛酮HCl     10毫克
    乳糖Flow Lac 100     70.25毫克
    Kollidone 30     5毫克
    乙基纤维素45cpi     8毫克
    硬脂醇     26.0毫克
    滑石     2.5毫克
    硬脂酸镁     1.25毫克
在转鼓混合器(Bohle)内混合上述量的纳洛酮HCl、乙基纤维素45cpi、Kollidone 30、硬脂醇及乳糖Flow Lac 100。随后以型号为Micro 18GGL的反向旋转双螺杆挤出机(Leistritz AG公司，Nuernberg，德国)挤出该混合物。加热区1的温度是25℃，加热区2为50℃，加热区3至10是55℃。螺杆转速是140rpm，所得的熔化温度为65℃，进料速率是1.25公斤/小时，而喷嘴开口的直径是3毫米。用Frewitt 0.68×1.00毫米的筛子过筛该挤出的物质。然后，将该磨碎的挤出物与已用1毫米手筛筛过的滑石及硬脂酸镁混合，最后再将之压成片剂。如图1所述般，该挤出机具有螺杆形状。
与通过喷雾粒化制造且同时具有Surelease
Figure C0380717700351
为基的不可溶胀的扩散基质的羟考酮/纳洛酮片剂(可参考实施例7)比较时，经挤出的制剂含有较少的组分。
实施例9-取自实施例7的纳洛酮片剂的释放分布：
在pH1.2下使用HPLC并用USP的Basket方法，在16小时期限内测量活性化合物的释放。检测Nal-5-Eud、Nal-5-Sure及Nal-10-Sure的两种片剂(名称为A及B)。
从图8A及8B以及表中所列的值可得知，在基于Surelease的不可溶胀的扩散基质的情况下，不管纳洛酮的绝对量为何，其释放速率有再现性地不改变，并且可维持几乎完全相同(不变的)。这并不适用于基于EUDRAGIT
Figure C0380717700353
的基质中的纳洛酮释放。
  时间(分钟)   Nal-5-Eud-A   Nal-5-Eud-B   Nal-5-Sure-A   Nal-5-Sure-B   Nal-10-Sure-A   Nal-10-Sure-B
  0   0   0   0   0   0   0
  15   18.48   18.23   23.86   21.97   20.65   22.25
  90   40.46   26.15   46.74   47.33   45.18   45.98
  240   62.43   53.47   70.48   69.49   69.13   68.76
  420   82.9   72.27   91.04   88.69   88.06   87.5
  720   97.46   85.74   100.62   99.1   96.05   95.74
  960   107.6   96.26   102.26   102.33   97.91   97.43
释放值是指纳洛酮并以百分比表示。在Nal-Sure片剂的情况下，90分钟时纳洛酮的释放平均值是46.3％。在90分钟时最大偏差值为2.2％。而Nal-Eud片剂在此时间的平均值是33.3％，而偏差值为21.5％。
实施例10-取自实施例8的纳洛酮片剂的释放分布：
在pH 1.2下使用HPLC并应用USP的Basket方法在12小时期限内来测量不同片剂中活性化合物的释放。
从图9及表中所列的值可得知，不管制造方法为何，当片剂已通过挤出制得时，纳洛酮的释放再现性地不改变。
  时间(分钟)   Nal-Extr-A   Nal-Extr-B   Nal-Extr-C
  0   0   0   0
  15   15   15   14.3
  120   40.7   41.9   40.1
  420   72   75.2   73.6
  720   90.1   92.4   91.2
释放值是指纳洛酮并以百分比表示。在Nal-Extr片剂的情况下，120分钟时纳洛酮的释放平均值是40.9％。在120分钟时最大偏差值为2.4％。
实施例11-实施例7及8的纳洛酮片剂的结构比较
在电子显微镜法中，显示实施例7的含有5毫克的Nal-Eud片剂(Nal-5-Eud)及实施例8的Nal-Extr片剂。
图10A及10B是显示Nal-5-Eud片剂在不同放大倍率下的扫描电子显微图。图11A及11B是显示具有本发明的配制剂的Nal-Extr片剂，其在不同放大倍率下的扫描电子显微图。
比较附图，清楚得知，本发明的配制剂其表面具有相当精细且更均分的结构。在图10A及10B中可看到纳洛酮散开(blooms)，但在图11A及11B中并没有。此结构上的差异可能是导致不同制剂有不同的释放行为的原因。
实施例12-实施例7及8的纳洛酮颗粒的结构比较
在电子显微镜法中，所用的颗粒是可用来制造实施例7的含有10毫克纳洛酮的Nal-Sure片剂(Na1-10-Sure)，及实施例8的Nal-Extr片剂。
图12A及12B是显示Nal-10-Sure颗粒在不同放大倍率下的扫描电子显微图。图13A及13B是显示含有本发明的配制剂的Nal-Extr片剂其在不同放大倍率下的扫描电子显微图。
从中可清晰看出，不管制造方法为何，带有本发明的配制剂的颗粒有着均匀结构的表面且没有较大的裂缝或散开。若不欲于受科学理论所限制，可假定为此表面特征是造成本发明的配制剂的释放行为的原因。
实施例13-取决于所用的基质的纳洛酮片剂的储存稳定
如实施例1所述般制备多个含有EUDRAGIT
Figure C0380717700361
RS 30D或Surelease
Figure C0380717700362
及5毫克纳洛酮的片剂。将这些片剂储存在25℃及60％相对湿度下。在不同的时间点，如实施例4所述般试验其释放行为。
从图14A及14B以及片剂中可得知，以EUDRAGIT
Figure C0380717700363
RS 30D配制的纳洛酮片剂其释放行为在短时间储存后就不一致。相反地，用Surelease
Figure C0380717700371
配制的片剂的释放行为，即使在15个月的储存后也几乎不变。
在表中，释放速率是以百分比表示。每个例子试验纳洛酮的释放。
实施例14-通过挤出以制造在不可溶胀的扩散基质中具有不同的羟考 酮/纳洛酮量的片剂
下列组分的量可用来制造本发明的羟考酮/纳洛酮片剂。
Figure C0380717700373
Figure C0380717700381
依上文所述(实施例2)，并以下列参数进行挤出：
OxN20/1-Extr-A：温度：     55-63℃
                rpm(螺杆)：150rpm
                进料速率： 1.5kg/h
OxN20/1-Extr-B：温度：     55-63℃
                rpm(螺杆)：155rpm
                进料速率： 1.5kg/h
OxN20/1-Extr-C温度：      55-63℃
              rpm(螺杆)： 150rpm
              进料速率：  1.5kg/h
OxN20/10-Extr-A温度：     55-63℃
               rpm(螺杆)：160rpm
               进料速率： 1.75kg/h
通用的压片装置并依下列参数来进行片剂的制造：
OxN20/1-Extr-A：rpm： 40rpm
                压力：9kN
OxN20/1-Extr-B：rpm： 42rpm
                压力：8.9kN
OxN20/1-Extr-C：rpm： 36rpm
                压力：9kN
OxN20/10-Extr-A：rpm： 36rpm
                 压力：7.5kN
在pH 1.2下藉使用HPLC并应用USP的Basket方法在12小时期限内来测量活性化合物的释放。试验片剂OxN20/1-Extr-A、OxN20/1-Extr-B、OxN20/1-Extr-C及OxN20/10-Extr-A。
从表中所列的值可得知，在以乙基纤维素为基的不可溶胀的扩散基质的情况下，不管羟考酮的量为何，不同量的纳洛酮其释放速率可维持几乎完全相同。相应地，该制剂可提供活性化合物有独立且不变的释放。
Figure C0380717700391
释放值是指羟考酮或纳洛酮(第2行)并是以百分比表示。例如，在420分钟时纳洛酮的释放平均值是92.3％。在420分钟时最大偏差值为7.4％。Oxy及Nal代表羟考酮及纳洛酮并表示为待试验的活性化合物。
因此，一旦开发出具有所需的释放分布的制剂，改变活性化合物的量时，也不会显著地改变该活性化合物的释放分布。含有不同量的活性化合物的制剂仍可提供该活性化合物有持续、独立且不变的释放。
实施例15-通过挤出以制造在不可溶胀的扩散基质中具有羟考酮/纳洛 酮的片剂
在下列实施例中可说明，使用本发明的配制剂，即可获得具有特殊释放行为的含羟考酮与纳洛酮的制剂。
下列组分的量可用来制造本发明的羟考酮/纳洛酮片剂。
依上文所述(实施例2)，并以下列参数进行挤出：
OxN20/1-Extr-D：温度：     55-63℃
                rpm(螺杆)：150rpm
                进料速率： 1.5kg/h
OxN20/1-Extr-E：温度：     55-63℃
                rpm(螺杆)：150rpm
                进料速率： 1.5kg/h
OxN20/10-Extr-B：温度：     55-63℃
                 rpm(螺杆)：160rpm
                 进料速率： 1.75kg/h
OxN20/10-Extr-C：温度：     55-63℃
                 rpm(螺杆)：160rpm
                 进料速率： 1.75kg/h
OxN20/10-Extr-D：温度：     55-63℃
                 rpm(螺杆)：150rpm
                 进料速率： 1.5kg/h
OxN20/10-Extr-E：温度：     55-63℃
                 rpm(螺杆)：150rpm
                 进料速率： 1.5kg/h
通用的压片装置并依下列参数来进行片剂的制造：
OxN20/1-Extr-D：rpm： 39rpm
                压力：11kN
OxN20/1-Extr-E：rpm： 39rpm
                压力：10.5kN
OxN20/10-Extr-B：rpm：36rpm
                  压力：9.5kN
OxN20/10-Extr-C：rpm： 36rpm
                  压力：7.8kN
OxN20/10-Extr-D：rpm： 39rpm
                 压力：9kN
OxN20/10-Extr-E：rpm：39rpm
                 压力：7.5kN
在pH 1.2下使用HPLC并应用USP的Basket方法以12小时期限内来测量活性化合物的释放。同时试验片剂OxN20/1-Extr-D、OxN20/1-Extr-E、OxN20/10-Extr-B、OxN20/10-Extr-C、OxN20/10-Extr-D及OxN20/10-Extr-E。
Figure C0380717700411
释放值是指羟考酮或纳洛酮(第2行)并是以百分比表示。Oxy及Nal代表羟考酮及纳洛酮并表示为待试验的活性化合物。
此实施例显示出，若是使用乙基纤维素及脂肪醇作为可实质影响制剂的释放特性的基质组分，则可制得具有特殊释放分布的制剂。一旦获得具有所需释放特性的制剂时，就可改变活性化合物的量。彼等制剂仍可提供持续、独立且不变的释放行为(参考实施例14)。
实施例16-通过挤出以制造在不可溶胀的扩散基质中含有纳洛酮的片 剂
下列组分的量可用来制造本发明的纳洛酮片剂。
  制剂(名称) N10-Extr- N10-Extr- N10-Extr- N10-Extr- N10-Extr- N10-Extr-
  1   2   3   4   5   6
 纳洛酮HCl   10毫克   10毫克   10毫克   10毫克   10毫克   10毫克
 乳糖FloWLac100   69.25毫克   69.25毫克   69.25毫克   69.25毫克   69.25毫克   69.25毫克
 Povidone 30   5.0毫克   5.0毫克   5.0毫克   5.0毫克   5.0毫克   5.0毫克
 乙基纤维素   10毫克   10毫克   10毫克   10毫克   10毫克   10毫克
 硬脂醇   25毫克   25毫克   25毫克   25毫克   25毫克   25毫克
 滑石   1.25毫克   1.25毫克   1.25毫克   1.25毫克   1.25毫克   1.25毫克
 硬脂酸镁   2.5毫克   2.5毫克   2.5毫克   2.5毫克   2.5毫克   2.5毫克
依上文所述并以下列参数进行挤出：
N10-Extr-1：温度：     55-63℃
            rpm(螺杆)：120rpm
            进料速率： 1.5kg/h
N10-Extr-2：温度：     55-63℃
            rpm(螺杆)：140rpm
            进料速率： 1.5kg/h
N10-Extr-3：温度：     55-63℃
            rpm(螺杆)：160rpm
            进料速率： 1.75kg/h
N10-Extr-4：温度：     55℃
            rpm(螺杆)：120rpm
            进料速率： 1.75kg/h
N10-Extr-5：温度：     55-63℃
            rpm(螺杆)：140rpm
            进料速率： 1.5kg/h
N10-Extr-6：温度：     55℃
            rpm(螺杆)：160rpm
            进料速率： 1.5kg/h
通用的压片装置并依下列参数来进行片剂的制造：
N10-Extr-1：rpm：    39rpm
            压力：11.6kN
N10-Extr-2：rpm： 39rpm
            压力：12.5kN
N10-Extr-3：rpm： 39rpm
            压力：11.6kN
N10-Extr-4：rpm： 36rpm
            压力：14.5kN
N10-Extr-5：rpm： 36rpm
            压力：15.0kN
N10-Extr-6：rpm： 36rpm
            压力：15.0kN
在pH1.2下使用HPLC并应用USP的Basket方法在12小时期限内来测量活性化合物的释放。同时试验片剂N10-Extr-A、N10-Extr-B、N10-Extr-C、N10-Extr-D、N10-Extr-E及N10-Extr-F。
从表中所列的值可得知，在以乙基纤维素及脂肪醇为基的不可溶胀的扩散基质的情况下，纳洛酮的释放速率可维持几乎完全相同(不变的)。
  时间(分钟)   N10-Extr-1   N10-Extr-2   N10-Extr-3   N10-Extr-4   N10-Extr-5   N10-Extr-6
  0   0   0   0   0   0   0
  15   13.0   12.9   13.0   13.2   13.3   13.5
  120   37.4   37.6   37.9   37.6   37.9   38.7
  420   67   67.3   67.9   67.5   67.4   69.5
  600   78.1   78.5   78.7   78.4   78.3   80.5
释放值是指纳洛酮并是以百分比表示。例如，在420分钟时纳洛酮的释放平均值是67.8％。在420分钟时最大偏差值为2.5％。

Claims (45)

1. 储存稳定的药学配制剂，其在扩散基质中包含两种药学活性化合物，
其特征为该基质的本质释放特性是由乙基纤维素或基于乙基纤维素的聚合物及至少一种脂肪醇确定的，其中该活性化合物以持续、不变且独立的方式从不可溶胀的扩散基质中释出，以及其中所述配制剂包含作为药学活性化合物的一种阿片样止痛剂和一种阿片样拮抗剂，所述阿片样止痛剂选自吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、丙氧芬、烟碱酰吗啡、二氢可待因、海洛因、阿片全碱、可待因、乙基吗啡、苯基哌啶、美沙酮、右旋丙氧芬、丁丙诺啡、喷他佐辛、痛立定、曲马多及二氢可待因酮，所述阿片样拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、烯丙吗啡、纳布啡、纳洛酮阿自能、甲基纳曲酮、羰基环佐辛、原毕纳拖啡敏、纳屈吲哚、6-β-纳洛醇及6-β-纳曲醇，
其中所述不可溶胀的扩散基质是其中活性化合物的释放不受基质溶胀影响的基质配制剂。
2. 如权利要求1的药学配制剂，其特征为该脂肪醇选自月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡基硬脂醇、二十六烷基醇和/或鲸蜡醇。
3. 如权利要求2的药学配制剂，其特征为该脂肪醇为硬脂醇。
4. 如权利要求1或2或3的药学配制剂，其特征为该配制剂包含乙基纤维素。
5. 如上述权利要求1的药学配制剂，其特征为该配制剂没有包含碱或水溶胀物质。
6. 如权利要求5的药学配制剂，其特征为该水溶胀物质为丙烯酸或羟烷基纤维素的衍生物。
7. 如权利要求1的药学配制剂，其特征为该配制剂包含选自填充剂、润滑剂、流动剂和/或增塑剂的常用赋形剂。
8. 如权利要求7的药学配制剂，其特征为该填充剂选自糖、淀粉及其水解产物、糖醇、微溶性钙盐和/或聚乙烯吡咯烷酮。
9. 如权利要求8的药学配制剂，其特征为该糖为乳糖、葡萄糖或蔗糖。
10. 如权利要求8的药学配制剂，其特征为该填充剂为乳糖一水合物与纤维素的混合物，或微晶纤维素。
11. 如权利要求8的药学配制剂，其特征为该糖醇为山梨糖醇或甘露醇。
12. 如权利要求8的药学配制剂，其特征为该微溶性钙盐为磷酸氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙。
13. 如权利要求7的药学配制剂，其特征为其包含作为润滑剂的硬脂酸镁、硬脂酸钙、月桂酸钙和脂肪酸中的一种或多种。
14. 如权利要求7的药学配制剂，其特征为其包含硬脂酸。
15. 如权利要求7的药学配制剂，其特征为其包含作为流动剂的高分散性二氧化硅、滑石、玉米淀粉、氧化镁、硬脂酸镁和/或硬脂酸钙。
16. 如权利要求7的药学配制剂，其特征为其包含作为增塑剂的癸二酸二丁酯。
17. 如权利要求1的药学配制剂，其特征为该阿片样止痛剂和拮抗剂是以药学上可接受的盐形式存在。
18. 如权利要求17的药学配制剂，其特征为所述盐为氢氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。
19. 如权利要求1或17的药学配制剂，其特征为该配制剂包含羟考酮与纳洛酮，且其中每单位剂量中存在10至150毫克羟考酮，1至50毫克的纳洛酮。
20. 如权利要求1或17的药学配制剂，其特征为该配制剂包含羟考酮与纳洛酮，且其中每单位剂量中存在10至80毫克量的羟考酮，1至50毫克量的纳洛酮。
21. 如权利要求19的药学配制剂，其特征为其包含有重量比最大为25∶1的羟考酮与纳洛酮。
22. 如权利要求19的药学配制剂，其特征为其包含有重量比最大为20∶1的羟考酮与纳洛酮。
23. 如权利要求19的药学配制剂，其特征为其包含有重量比最大为15∶1的羟考酮与纳洛酮。
24. 如权利要求19的药学配制剂，其特征为其包含有重量比最大为5∶1的羟考酮与纳洛酮。
25. 如权利要求19的药学配制剂，其特征为其包含有重量比最大为4∶1的羟考酮与纳洛酮。
26. 如权利要求19的药学配制剂，其特征为其包含有重量比最大为3∶1的羟考酮与纳洛酮。
27. 如权利要求19的药学配制剂，其特征为其包含有重量比最大为2∶1的羟考酮与纳洛酮。
28. 如权利要求19的药学配制剂，其特征为其包含有重量比最大为1∶1的羟考酮与纳洛酮。
29. 如权利要求1的药学配制剂，其特征为该配制剂是片剂、胶囊、糖衣丸、颗粒或粉末。
30. 如权利要求29的药学配制剂，其特征为所述片剂为多层膜片剂。
31. 如权利要求29的药学配制剂，其特征为该药学配制剂适于经口服方式、经鼻方式或经直肠方式施用。
32. 如权利要求1-31中任一项的配制剂的制造方法，其特征为使用粒化。
33. 如权利要求32的配制剂的制造方法，其特征为所述粒化为积聚或分散的粒化作用。
34. 如权利要求32的配制剂的制造方法，其特征为所述粒化为喷雾粒化。
35. 如权利要求1-31中任一项的配制剂的制造方法，其是挤出方法，其中使用具有或不具有捏合元件的反向旋转或同向旋转的单个或多个螺杆挤出机。
36. 如权利要求35的方法，其是挤出方法，其中使用反向旋转的双螺杆挤出机。
37. 如权利要求36的方法，其中所述反向旋转的双螺杆挤出机不具有捏合元件。
38. 如权利要求35或36或37的方法，其特征为该挤出机中加热区的温度为20-120℃。
39. 如权利要求38的方法，其特征为该挤出机中加热区的温度为50-100℃。
40. 如权利要求38的方法，其特征为该挤出机中加热区的温度为50-90℃。
41. 如权利要求38的方法，其特征为该挤出机中加热区的温度为50-70℃。
42. 如权利要求35的方法，其特征为该挤出机上的喷嘴直径是为1至10毫米。
43. 如权利要求42的方法，其特征为该挤出机上的喷嘴直径是为2至8毫米。
44. 如权利要求42的方法，其特征为该挤出机上的喷嘴直径是为3至5毫米。
45. 如权利要求35的方法，其特征为在该挤出机中得到的温度并不影响活性化合物的稳定性。
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IL (5) IL163990A0 (zh)
LT (3) LT2425821T (zh)
MA (2) MA27116A1 (zh)
MX (2) MXPA04009713A (zh)
NZ (1) NZ535286A (zh)
PH (1) PH12018000176A1 (zh)
PT (5) PT2425824T (zh)
RU (3) RU2295344C2 (zh)
SI (5) SI2425824T1 (zh)
TN (1) TNSN04192A1 (zh)
TW (3) TWI337077B (zh)
WO (2) WO2003084520A2 (zh)
ZA (2) ZA200407267B (zh)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS50070B (sr) 1997-12-22 2009-01-22 Euro-Celtique S.A., Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
ATE526950T1 (de) 1999-10-29 2011-10-15 Euro Celtique Sa Hydrocodon-formulierungen mit gesteuerter freisetzung
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP2517710B1 (en) 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
AUPQ899700A0 (en) 2000-07-25 2000-08-17 Borody, Thomas Julius Probiotic recolonisation therapy
EP2263658A1 (en) 2000-10-30 2010-12-22 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
ATE419039T1 (de) 2001-07-18 2009-01-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
DE60232417D1 (de) 2001-08-06 2009-07-02 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
DK2425824T5 (en) 2002-04-05 2018-02-12 Mundipharma As Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
MY142204A (en) 2002-07-25 2010-10-29 Pharmacia Corp Pramipexole once-daily dosage form
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
WO2005032555A2 (en) * 2003-09-25 2005-04-14 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
GB0501638D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-02 Euro Celtique Sa Particulates
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
CA2576386A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
PL1789021T3 (pl) 2004-08-13 2012-04-30 Boehringer Ingelheim Int Preparat tabletkowy o przedłużonym uwalnianiu zawierający pramipeksol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól
KR20090029856A (ko) * 2005-01-28 2009-03-23 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 알코올 저항성 제형
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1810678A1 (de) 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
EP1813276A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
AU2011202866B2 (en) * 2006-01-27 2012-06-14 Mundipharma Pty Limited Tamper resistant dosage forms
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
DE202006018609U1 (de) * 2006-08-29 2007-05-16 Euro-Celtique S.A. Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080171762A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-17 Ockert David M Treatment of pain with naloxone
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
BRPI0815387B8 (pt) * 2007-08-13 2021-05-25 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc composição farmacêutica, método para fazer uma composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica
RU2007137044A (ru) * 2007-10-05 2009-04-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" (Ru) Лекарственное средство, обладающее гемопоэзстимулирующим и гепатопротекторным действием
CA2644179C (en) * 2007-11-21 2018-09-25 Pharmascience Inc. Novel pharmaceutical composition comprising a disintegration matrix
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
KR101690094B1 (ko) 2008-05-09 2016-12-27 그뤼넨탈 게엠베하 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
CN105456267A (zh) * 2008-07-07 2016-04-06 欧洲凯尔特公司 阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用途
MX2011001864A (es) * 2008-08-20 2011-06-20 Univ Texas Extrusion de fusion en caliente de multiples particulas de liberacion modificada.
PE20190391A1 (es) 2008-10-30 2019-03-13 Gruenenthal Chemie Formas de dosificacion del tapentadol novedosas y potentes
WO2010078486A2 (en) 2008-12-31 2010-07-08 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
PE20121067A1 (es) * 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
CA2773521C (en) 2009-09-17 2017-01-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US9125867B2 (en) * 2010-02-24 2015-09-08 Invincible Biotechnology Diversion- and/or abuse-resistant compositions and methods for making the same
KR20130030261A (ko) 2010-05-10 2013-03-26 유로-셀티큐 에스.에이. 활성제-무함유 과립 및 그를 포함하는 정제의 제조
KR101858797B1 (ko) 2010-05-10 2018-05-16 유로-셀티큐 에스.에이. 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
MX344846B (es) 2010-05-10 2017-01-10 Euro-Celtique S A * Combinacion de granulos cargados activos con activos adicionales.
JP2013526523A (ja) 2010-05-11 2013-06-24 シマ ラブス インク． メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形
CA2807242C (en) 2010-08-04 2017-05-02 Thomas Julius Borody Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and devices for delivering them
CA2805974C (en) * 2010-08-13 2019-11-26 Euro-Celtique S.A. Use of binders for manufacturing storage stable formulations
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
PL2621496T5 (pl) 2010-09-30 2019-05-31 Astrazeneca Ab Krystaliczny koniugat naloksol-peg
BR112013014827A2 (pt) 2010-12-13 2016-10-04 Antony Wettstein formulações gástricas e colônicas e métodos para produzir e usar as mesmas
US9968638B2 (en) 2011-03-09 2018-05-15 Regents Of The University Of Minnesota Compositions and methods for transplantation of colon microbiota
AT511581A1 (de) 2011-05-26 2012-12-15 G L Pharma Gmbh Orale retardierende formulierung
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
KR20140053158A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
WO2013030226A2 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Dsm Ip Assets B.V. Laboratory extruder
CN103998025A (zh) * 2011-10-06 2014-08-20 格吕伦塔尔有限公司 包含阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的防篡改口服药物剂型
US20130129826A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EA201491875A1 (ru) 2012-04-17 2015-04-30 Пурдью Фарма Л.П. Системы и способы лечения индуцированного опиоидами побочного фармакодинамического ответа
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9719144B2 (en) 2012-05-25 2017-08-01 Arizona Board Of Regents Microbiome markers and therapies for autism spectrum disorders
WO2013181694A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Gaurav Agrawal Compositions and methods for treating crohn's disease and related conditions and infections
WO2014016671A2 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Redhill Biopharma Ltd. Formulations and methods of manufacturing formulations for use in colonic evacuation
US10485798B2 (en) 2012-08-22 2019-11-26 Aptapharma Inc. Methylnaltrexone nasal formulations, methods of making, and use thereof
AU2013359017B2 (en) * 2012-12-14 2018-05-10 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
US20140275038A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
WO2014176632A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Borody Thomas J Compositions and methods for treating microbiota-related psychotropic conditions and diseases
AU2014270109B2 (en) 2013-05-24 2017-05-25 Rhodes Technologies Opioid ketal compounds and uses thereof
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
AU2014295042B2 (en) 2013-07-23 2017-03-30 Mundipharma Pty Limited A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
EA030310B1 (ru) 2013-11-13 2018-07-31 Эро-Селтик С.А. Гидроморфон и налоксон для лечения боли и индуцированного опиоидами синдрома дисфункции кишечника
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
US10105360B2 (en) 2013-12-11 2018-10-23 Develco Pharma Schweiz Ag Method and composition for the treatment of opioid induced constipation
EP3079661B1 (de) * 2013-12-11 2021-05-05 Algobate AG Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2875384A1 (en) 2013-12-20 2015-06-20 AntiOP, Inc. Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same
US9561177B2 (en) 2014-03-14 2017-02-07 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US10085937B2 (en) 2014-03-14 2018-10-02 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US9480644B2 (en) 2014-03-14 2016-11-01 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug products and methods of their use
CN110755372A (zh) 2014-03-14 2020-02-07 欧皮安特制药有限公司 适于经鼻递送药物产品、用于鼻内给予的药用组合物及其用途
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
CN107205943A (zh) * 2014-12-08 2017-09-26 德威洛克制药有限公司 纳洛酮单剂和多层片剂
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
MX2017014488A (es) 2015-05-14 2018-06-11 Crestovo Holdings Llc Composiciones para transplante de la flora fecal y metodos para elaborarlos y utilizarlos y dispositivos para suministrarlos.
JP6856968B2 (ja) 2015-05-22 2021-04-14 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ アリゾナ ステート ユニバーシティ 自閉症スペクトラム障害および関連する症候を治療するための方法
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
EP3352773A4 (en) 2015-09-24 2019-03-27 San Diego State University (SDSU) Foundation DBA San Diego State University Research Foundation ANTIBACTERIAL AND PROTECTIVE BACTERIOPHAGE FORMULATIONS AND PROCESS FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
EP3435984A4 (en) * 2016-03-31 2019-11-06 SpecGx LLC MISUSE OF INFACTIOUS PHARMACEUTICAL FORMATION WITH DELAYED RELEASE
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US20170360848A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Methods for treating autism spectrum disorder and associated symptoms
US10849936B2 (en) 2016-07-01 2020-12-01 Regents Of The University Of Minnesota Compositions and methods for C. difficile treatment
US20180036352A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Crestovo Holdings Llc Methods for treating ulcerative colitis
EP3290027A1 (en) * 2016-09-02 2018-03-07 Develco Pharma Schweiz AG Method and composition for the treatment of opioid induced constipation
US11026978B2 (en) 2016-10-11 2021-06-08 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders
US10092601B2 (en) 2016-10-11 2018-10-09 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders
WO2018071536A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating primary sclerosing cholangitis and related disorders
EP3606541A1 (en) 2017-04-05 2020-02-12 Crestovo Holdings LLC Compositions and methods for treating parkinson's disease (pd) and related disorders
US11040073B2 (en) 2017-04-05 2021-06-22 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and methods for treating diverticulitis and related disorders
WO2018218159A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Crestovo Holdings Llc Lyophilized compositions comprising fecal microbe-based therapeutic agents and methods for making and using same
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
CA3072032A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Finch Therapeutics, Inc. Compositions and methods for maintaining and restoring a healthy gut barrier
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
WO2019152002A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
AU2019224127B2 (en) 2018-02-23 2021-12-09 Rhodes Technologies Novel opioid compounds and uses thereof
US11166990B2 (en) 2018-07-13 2021-11-09 Finch Therapeutics Holdings Llc Methods and compositions for treating ulcerative colitis
EP3826635A4 (en) 2018-07-23 2022-04-27 Trevi Therapeutics, Inc. TREATMENT OF CHRONIC COUGH, DIFFICULT BREATHING AND DYSPNEA
CA3114423A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and methods for treating epilepsy and related disorders
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
CN1069408A (zh) * 1991-08-12 1993-03-03 欧洲凯尔特公司 球状药用制剂
CN1099262A (zh) * 1993-05-10 1995-03-01 欧洲凯尔特公司 控制释放制剂
CN1102323A (zh) * 1993-07-01 1995-05-10 欧洲凯尔特公司 缓释组合物及制备药用组合物的方法
CN1103289A (zh) * 1993-07-01 1995-06-07 欧罗赛铁克股份有限公司 鸦片类药物延缓控释制剂
US5508044A (en) * 1991-08-12 1996-04-16 Euro-Celtique, S.A. Diltiazem pharmaceutical spheroid formulation
WO1997045091A2 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Euro-Celtique, S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
CN1303287A (zh) * 1997-12-22 2001-07-11 欧罗赛铁克股份有限公司 阿片样激动剂/阿片样拮抗剂组合物

Family Cites Families (270)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3173877A (en) 1957-09-09 1965-03-16 Wyandotte Chemicals Corp Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers
US3173876A (en) * 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (zh) * 1960-11-29
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3276586A (en) * 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
NL6714885A (zh) * 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) * 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) * 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
FR2183546B1 (zh) * 1972-05-10 1975-06-20 Servier Lab
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) * 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US3966040A (en) * 1975-03-05 1976-06-29 Hazelwood John E Combined vibratory feeder drive unit, vibratory feeder bowl, and parts separator
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4126684A (en) * 1976-02-11 1978-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
LU77339A1 (zh) 1977-05-16 1979-01-19
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
JPS59500418A (ja) * 1982-03-16 1984-03-15 ザ　ロツクフエラ−　ユニバ−シテイ 胃腸能動作用障害を回復する方法
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
US4668685A (en) * 1984-07-05 1987-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists
US4626539A (en) * 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
CA1267092A (en) 1985-02-25 1990-03-27 Martin D. Hynes Analgesic composition containing codeine
JPS61280423A (ja) 1985-06-05 1986-12-11 Kiyuukiyuu Yakuhin Kogyo Kk 口腔内粘膜貼付剤
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
EP0236477B1 (en) 1985-09-06 1993-01-20 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Use of 6-methylene-6-desoxy-n-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphine
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4722928A (en) 1985-12-02 1988-02-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxy morphinans and partial morphinans having improved oral bioavailability, pharmaceutical compositions, and processes
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4769372A (en) * 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) * 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
JP3178541B2 (ja) 1991-05-29 2001-06-18 キヤノン株式会社 画像処理方法及び装置
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
DE69226624T3 (de) 1991-09-06 2009-11-05 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Zusammensetzung, die eine tramadol-verbindung und acetaminophen enthält, und ihre verwendung
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
AU672617B2 (en) 1992-06-22 1996-10-10 Regents Of The University Of California, The Glycine receptor antagonists and the use thereof
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) * 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US20010006967A1 (en) 1992-09-21 2001-07-05 Stanley M. Crain Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
CA2145207A1 (en) 1992-09-21 1994-03-22 Bo-Yi Qin Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
NZ260883A (en) 1993-07-01 1997-06-24 Euro Celtique Sa Oral sustained-release medicaments containing morphine
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) * 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
HU218673B (hu) 1993-10-07 2000-10-28 Euroceltique S.A. Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
EP0654263B1 (en) 1993-11-23 2002-01-23 Euro-Celtique S.A. Method for preparing a sustained release composition
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
GB9414699D0 (en) 1994-07-21 1994-09-07 Slagel David Aqueous foamable composition
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5866154A (en) * 1994-10-07 1999-02-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stabilized naloxone formulations
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
ATE532530T1 (de) 1994-12-12 2011-11-15 Omeros Corp Bespüllungslösung und deren verwendung zur perioperativen hemmung von schmerzen, entzündungen und/oder spasmen an einer gefässstruktur
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5692500A (en) 1995-01-09 1997-12-02 Gaston-Johansson; Fannie Pain measurement and recording tool and method
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US20020006964A1 (en) * 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
DE69632569T2 (de) 1995-06-09 2005-08-18 Euroceltique S.A. Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
GB9517062D0 (en) * 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
AUPN603895A0 (en) 1995-10-19 1995-11-09 University Of Queensland, The Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids
US5998434A (en) 1995-12-06 1999-12-07 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
US6159501A (en) 1996-03-08 2000-12-12 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units dosage composition for release of opioid compounds
DE69709646T2 (de) 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp., Palo Alto Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
EP0854884A1 (en) * 1996-04-17 1998-07-29 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligand inhibitors of insulin-like growth factor binding proteins and methods of use therefor
WO1998024412A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds useful against diseases of the colon and methods for orally administering same
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Gödecke AG, 10587 Berlin Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
EP0880352B1 (de) 1997-02-14 1999-11-17 Gödecke Aktiengesellschaft Stabilisierung von naloxonhydrochlorid
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6207142B1 (en) * 1997-04-14 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions containing an antifungal and a cationic agent
JP3739410B2 (ja) 1997-07-02 2006-01-25 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 安定化された徐放性トラマドール製剤
WO1999005960A1 (en) 1997-07-30 1999-02-11 Universite De Montreal Portable and programmable interactive visual analogue scale data-logger device
EP2246058A1 (en) 1997-09-04 2010-11-03 Novoneuron, Inc. Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
EP0913152B1 (de) 1997-11-03 2001-12-19 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
EP1041988A4 (en) 1997-12-22 2002-03-13 Euro Celtique Sa METHOD FOR PREVENTING ABUSE OF OPIOID DOSES FORMS
US6114326A (en) * 1998-03-27 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn Company Use of cabergoline in the treatment of restless legs syndrome
US5957459A (en) 1998-04-27 1999-09-28 Chae; Myung Joo Banking card game
DE19857766A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Krewel Meuselbach Gmbh Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin
EP0960619B1 (de) 1998-05-28 2004-03-10 Krewel Meuselbach GmbH Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin
DE29818454U1 (de) 1998-10-15 1999-01-14 Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg Opioid-Analgetikum
SE9803760D0 (sv) 1998-11-04 1998-11-04 Jan Hedner Sätt att behandla och diagnostisera syndromet restless legs och motsvarande medel
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
DE19859636A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Hexal Ag Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff
DE19901085C2 (de) 1999-01-14 2003-12-18 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer selbstklebenden Matrix, enthaltend organische Säure-Additionssalze von Alkaloiden des Morphin- bzw. Morphinantyps
US6194382B1 (en) 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
US20030178031A1 (en) * 1999-05-07 2003-09-25 Du Pen, Inc. Method for cancer pain treatment
US6419595B1 (en) 1999-07-09 2002-07-16 Bridgestone Sports Co., Ltd. Solid golf ball
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US6451007B1 (en) 1999-07-29 2002-09-17 Dale E. Koop Thermal quenching of tissue
DE19938823A1 (de) 1999-08-19 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms
US6258042B1 (en) * 1999-09-17 2001-07-10 James S. Factor Visual analog scale and method of use for the diagnosis and/or treatment of physical pain
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
DK1225897T3 (da) 1999-11-01 2005-01-10 John Rhodes Sammensætning til behandling af obstipation og colon irritabile
JP2003528819A (ja) 1999-11-29 2003-09-30 アドラー コーポレーション オピオイドおよびそのアンタゴニストに関する新規方法および組成物
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
EP2517710B1 (en) 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
ATE326222T1 (de) 2000-03-15 2006-06-15 Wolfgang Sadee Naloxon- und naltrexon-analoga in der behandlung bei drogenmissbrauch
AU5956001A (en) 2000-05-05 2001-11-20 Pain Therapeutics Inc Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
EP1284736A2 (en) 2000-05-05 2003-02-26 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
EP1292307A2 (en) 2000-06-09 2003-03-19 The Regents of The University of California Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists
US7223421B2 (en) * 2000-06-30 2007-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Teste masked pharmaceutical particles
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
AR031152A1 (es) * 2000-10-31 2003-09-10 Upjohn Co Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas
BR0208922A (pt) * 2001-04-19 2004-04-20 Warner Lambert Co Aminoácidos bicìclicos ou tricìclicos fundidos
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
AU2002303718B2 (en) * 2001-05-11 2008-02-28 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
CN1525851A (zh) * 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
DE10131113A1 (de) 2001-06-28 2003-01-23 Siemens Linear Motor Systems G Rotations-Elektromotor
WO2003004009A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition
ATE419039T1 (de) * 2001-07-18 2009-01-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
CA2455420A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique, S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
DE60232417D1 (de) 2001-08-06 2009-07-02 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
EP1414418A1 (en) 2001-08-06 2004-05-06 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US20050049475A1 (en) 2001-09-06 2005-03-03 Hans Gregersen Method and apparatus for stimulating a bodily hollow system and method and apparatus for measuring reactions to stimuli of such system
EP1429739A1 (en) * 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
US20040253310A1 (en) * 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
MXPA04002709A (es) * 2001-09-24 2005-06-06 Johnson & Johnson Derivados articonvulsivos utiles para el tratamiento del sindrome de extremidades inquietas y trastorno periodico del movimiento de extremidades.
PT1482835E (pt) 2002-03-06 2012-12-26 Euro Celtique Sa Escala analógica para medição da dor
US20030229111A1 (en) 2002-03-14 2003-12-11 Benjamin Oshlack Naltrexone hydrochloride compositions
DK2425824T5 (en) 2002-04-05 2018-02-12 Mundipharma As Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
DE10215131A1 (de) 2002-04-05 2003-10-16 Euro Celtique Sa Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
DE10215067A1 (de) 2002-04-05 2003-10-16 Euro Celtique Sa Lagerstabiles pharmazeutisches Präparat, das Oxycodon und Naloxon umfasst
US20030191147A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
EP1364649A1 (en) 2002-05-23 2003-11-26 Cilag AG Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof
CA2491572C (en) * 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
RU2222260C1 (ru) 2002-07-08 2004-01-27 Сибирский государственный медицинский университет Способ дифференцированной оценки степени функциональной активности тонкой кишки
EP1551402A4 (en) 2002-09-23 2009-05-27 Verion Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE
WO2004064807A1 (en) 2003-01-23 2004-08-05 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations and method for producing the same
DK2368553T3 (en) 2003-04-08 2015-02-09 Progenics Pharm Inc Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20050053659A1 (en) 2003-09-10 2005-03-10 Pace Gary W. Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
US7700626B2 (en) * 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1604667A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
KR20090029856A (ko) 2005-01-28 2009-03-23 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 알코올 저항성 제형
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
US20070092576A1 (en) 2005-10-20 2007-04-26 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
US20070185145A1 (en) 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
US20090312358A1 (en) 2006-03-22 2009-12-17 Trustees Of Boston University Method for management of diarrhea
CA2649881A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Jill P. Smith Treatment of inflammatory and ulcerative diseases of the bowel with opioid antagonists
DE202006018609U1 (de) 2006-08-29 2007-05-16 Euro-Celtique S.A. Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung
TW200817048A (en) 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
EP2042176A1 (en) 2007-09-26 2009-04-01 Euro-Celtique S.A. Use of a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist for the treatment of Crohn's disease
CN105456267A (zh) 2008-07-07 2016-04-06 欧洲凯尔特公司 阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用途
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
NO330672B1 (no) 2009-11-12 2011-06-06 Proxdynamics As Rotormekanisme for helikoptere
CA2805974C (en) 2010-08-13 2019-11-26 Euro-Celtique S.A. Use of binders for manufacturing storage stable formulations

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
CN1069408A (zh) * 1991-08-12 1993-03-03 欧洲凯尔特公司 球状药用制剂
US5508044A (en) * 1991-08-12 1996-04-16 Euro-Celtique, S.A. Diltiazem pharmaceutical spheroid formulation
US5670172A (en) * 1991-08-12 1997-09-23 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical spheroid formulation
CN1099262A (zh) * 1993-05-10 1995-03-01 欧洲凯尔特公司 控制释放制剂
CN1102323A (zh) * 1993-07-01 1995-05-10 欧洲凯尔特公司 缓释组合物及制备药用组合物的方法
CN1103289A (zh) * 1993-07-01 1995-06-07 欧罗赛铁克股份有限公司 鸦片类药物延缓控释制剂
WO1997045091A2 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Euro-Celtique, S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
CN1303287A (zh) * 1997-12-22 2001-07-11 欧罗赛铁克股份有限公司 阿片样激动剂/阿片样拮抗剂组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2243471A1 (en) 2010-10-27
DE17169621T1 (de) 2019-12-19
AU2003224041B2 (en) 2006-07-13
DK200700243U1 (da) 2007-11-09
CA2478523A1 (en) 2003-10-16
DE20308436U1 (de) 2003-09-18
HUE027004T2 (en) 2016-08-29
US20140045877A1 (en) 2014-02-13
MXPA04009714A (es) 2005-12-05
AP2004003137A0 (en) 2004-09-30
US20140296277A1 (en) 2014-10-02
US8846090B2 (en) 2014-09-30
GEP20064022B (en) 2007-01-10
ES2608006T3 (es) 2017-04-05
IL163990A0 (en) 2005-12-18
TW200403996A (en) 2004-03-16
EP2425824B1 (en) 2017-05-10
NZ535286A (en) 2007-07-27
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DE20308437U1 (de) 2003-11-13
EP2319496A1 (en) 2011-05-11
US8846091B2 (en) 2014-09-30
BR0309544A (pt) 2005-02-01
RU2342935C2 (ru) 2009-01-10
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EP1492505B1 (en) 2015-06-03
TWI337077B (en) 2011-02-11
US20170231978A1 (en) 2017-08-17
DK1492506T3 (da) 2009-03-16
MA27116A1 (fr) 2004-12-20
CN102813654A (zh) 2012-12-12
IL182742A0 (zh) 2007-07-24
EP2425825B1 (en) 2016-11-16
DE20321531U1 (de) 2007-11-22
EP1492506B2 (en) 2016-06-29
AR039378A1 (es) 2005-02-16
EP2425825A1 (en) 2012-03-07
SI2425824T1 (sl) 2017-06-30
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GEP20074022B (en) 2007-01-10
EP2308475A1 (en) 2011-04-13
HUE031668T2 (en) 2017-07-28
BR0309004A (pt) 2005-02-01
JP2005529097A (ja) 2005-09-29
MA27249A1 (fr) 2005-03-01
IL200621A0 (en) 2011-07-31
US9655855B2 (en) 2017-05-23
EP1639997A1 (en) 2006-03-29
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HK1072366A1 (en) 2005-08-26
ES2733051T1 (es) 2019-11-27
HK1246176A1 (zh) 2018-09-07
CO5611093A2 (es) 2006-02-28
SI2425825T1 (sl) 2017-05-31
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SI1492506T1 (sl) 2009-04-30
HUE032656T2 (en) 2017-10-30
DE60325567D1 (de) 2009-02-12
US20050245483A1 (en) 2005-11-03
EP1492506B1 (en) 2008-12-31
WO2003084504A3 (en) 2004-03-11
JP4620355B2 (ja) 2011-01-26
CA2478515C (en) 2010-09-28
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CA2708900C (en) 2019-06-04
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DK2425825T3 (en) 2017-02-20
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ES2320748T5 (es) 2017-02-20
DK1492505T3 (en) 2015-08-10

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