PT1492506E - Matriz para libertação sustentada, invariante e independente de compostos activos - Google Patents

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Muehlau Dr Silke
Eric Stiig
Christof Spitzley
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Description

ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Matriz para libertação sustentada, invariante e independente de compostos activos" A invenção refere-se a uma formulação farmacêutica estável durante a armazenagem compreendendo pelo menos um composto farmaceuticamente activo numa matriz de difusão essencialmente não dilatável, em que o composto é libertado da matriz de uma maneira sustentada e invariante e, onde estejam presentes vários compostos, de maneira independente. Em relação às suas caracteristicas de libertação essenciais, a matriz é formada por quantidades de etilcelulose e pelo menos um álcool gordo. A invenção também diz respeito a um processo para produzir formulações farmacêuticas estáveis durante a armazenagem compreendendo pelo menos um composto farmaceuticamente activo numa matriz de difusão não dilatável, em que o pelo menos um composto é libertado da matriz de uma maneira sustentada e invariante e, quando estejam presentes vários compostos, também independente.
As formulações de libertação sustentada de preparações farmacêuticas desempenham um papel central no desenvolvimento de terapias aperfeiçoadas. É intenção de todas as preparações de libertação sustentada proporcionar um periodo de resposta farmacológica mais longa depois da administração da droga do que o que é ordinariamente experimentado depois da administração de formas dosagens de rápida libertação. As preparações farmacêuticas de libertação sustentada que compreendem quantidades relativamente grandes do composto farmaceuticamente activo e que libertam os compostos de uma maneira controlada e regulada durante um periodo de tempo mais longo (tipicamente de 2-16 horas), asseguram que seja reduzida a frequência com a qual o medicamento deve ser tomado pelo paciente e que seja obtida maior aceitação pelos pacientes. A duração mais longa da libertação e o efeito prolongado concomitante dos compostos activos, conforme é assegurado pelas preparações farmacêuticas de libertação sustentada, 2 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ proporciona além disso muitos beneficios terapêuticos que não são alcançados com preparações de libertação imediata e de curta acção correspondentes. Usando preparações farmacêuticas de libertação sustentada, a terapia pode ser continuada, por exemplo, durante a noite sem a necessidade de interromper o sono do paciente. Isto tem um papel, por exemplo, no tratamento de pacientes com epilepsia, onde a ocorrência de ataques nocturnos pode assim ser evitada. Do mesmo modo, permite-se um sono tranquilo aos pacientes que sofrem de dor crónica.
Do ponto de vista médico-farmacológico, uma vantagem das formulações de libertação sustentada é a concentração muito uniforme do composto activo no sangue, levando a um efeito de longa duração e efeitos secundários reduzidos. A redução dos efeitos secundários desempenha um papel decisivo durante, por exemplo, o uso de opióides para terapia contra dor. Os efeitos secundários induzidos por opióides compreendem entre outros o perigo do desenvolvimento de viciação. Como o potencial viciante de um composto activo não é definido pelo próprio composto, mas antes pelo modo como é administrado e pela farmacodinâmica resultante do mesmo (por exemplo, pela proporção na qual o cérebro encontra um composto activo), a libertação sustentada de um analgésico opióide pode reduzir o potencial viciante destes compostos activos (Noite, T.: STK-Zeitschrift fur angewandte Schmerztherapie, 2001, Vol. 2).
Dado que as formulações de libertação sustentada possibilitam uma concentração de composto activo no sangue uniformemente elevada, a biodisponibilidade do composto activo é aumentada. Uma série de factores contribuem para a biodisponibilidade de um composto activo. Tais factores incluem a concentração do composto activo no fluido fisiológico respectivo (por exemplo, no sangue), a capacidade de absorção do composto activo através das membranas (por exemplo, para a reabsorção no sistema gastrointestinal) e a disponibilidade do composto activo no sitio do tecido desejado.
De modo a ser absorvido, por exemplo pelo sistema intestinal, um composto activo deve estar em solução. O tempo necessário para uma dada proporção de um composto activo 3
ΕΡ 1 492 506/PT presente numa unidade de dosagem de uma preparação farmacêutica de modo a ser dissolvido no fluido fisiológico respectivo, é designado como o tempo de dissolução, também como o tempo de libertação, ou taxa de libertação. 0 tempo de dissolução de um composto activo é determinado como a proporção do composto activo libertado a partir de uma forma de unidade de dosagem durante um tempo especificado com base num método de teste conduzido sob condições padronizadas. 0 fluido fisiológico no qual o tempo de dissolução do composto activo é determinado pode ser, por exemplo, o fluido do sistema gastrointestinal. 0 estado da técnica reconhece muitos procedimentos de teste satisfatórios para medir o tempo de dissolução para composições farmacêuticas (e correspondentemente, para as taxas de libertação dos compostos activos), e estes procedimentos de teste estão descritos em compêndios oficiais mundialmente difundidos.
Entre os vários factores que afectam o tempo de dissolução das composições farmacêuticas, e deste modo as taxas de libertação dos compostos activos, estão a área superficial da composição farmacêutica acessível ao meio solvente de dissolução, o pH do meio solvente de dissolução, a solubilidade do composto activo no meio solvente de dissolução e a concentração de saturação dos materiais dissolvidos no meio solvente de dissolução.
Apesar dos diversos factores que influenciam a dissolução do composto activo no meio de dissolução bem como a absorção do composto activo, foi estabelecida uma forte correlação entre o tempo de dissolução in vitro determinado para uma preparação farmacêutica e a biodisponibilidade in vivo do composto activo. Esta correlação está tão bem estabelecida que o tempo de dissolução (taxa de libertação do composto activo) é considerado como sendo um critério aceite de modo geral para a biodisponibilidade do composto activo de uma preparação farmacêutica. Face a esta correlação, torna-se claro que a taxa de libertação, conforme determinado para o composto activo de uma formulação farmacêutica, é uma das características fundamentais importantes que deve ser considerado ao avaliar formulações de libertação sustentada. 4 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ São conhecidas diferentes abordagens da técnica anterior que possibilitam a formulação de preparações farmacêuticas de libertação sustentada. Estas abordagens têm em comum que o composto activo é combinado com aditivos para modelar estruturas, tais como comprimidos ou drageias, com os aditivos formando uma barreira de libertação ou dissolução para o composto activo. Dependendo da natureza das barreiras de libertação, podem ser distinguidos diferentes processos de libertação sustentada. Há, por exemplo, sistemas osmóticos, sistemas pelos quais o retardamento é obtido através de revestimentos, ou sistemas nos quais os compostos activos são embutidos em ceras, polimetacrilatos, formadores de géis ou ácidos silicicos. Além disso, existem as chamadas formas de matrizes, as quais são de importância fundamental ao formular preparações farmacêuticas de libertação sustentada. Matriz significa um corpo conformado compreendendo o composto activo ligado a aditivos os quais são tão inertes quanto possível. Dependendo do tipo de matriz, pode-se diferenciar entre por exemplo, matrizes dilatáveis ou não dilatáveis. Além disso, as matrizes diferem dependendo se o composto activo é libertado por pura difusão ou por erosão da matriz (U. Schõffling, Arzneiformenlehre, 1998, 3rd edition, Deutscher Apotheker-Verlag, Stuttgart).
Os aditivos usados para a preparação de preparações farmacêuticas de libertação sustentada frequentemente levam a problemas com respeito à estabilidade da preparação farmacêutica após tempos de armazenagem prolongados. Para ceras, por exemplo, foi demonstrado que estão sujeitas a alterações, de modo que devem ser tomadas etapas preventivas extensivas mesmo no momento da produção, de modo a evitar alterações durante o tempo de armazenagem. Caso os revestimentos de películas consistindo em polímeros produzidos a partir de dispersões aquosas sejam usados para retardamento, estas preparações farmacêuticas também apresentam frequentemente problemas com a estabilidade durante a armazenagem. Há preparações farmacêuticas de libertação sustentada da técnica anterior tendo a chamada libertação controlada do composto farmaceuticamente activo, isto é, a libertação do composto activo é não somente prolongada, mas além disso pode 5
ΕΡ 1 492 506/PT ser ajustada para uma taxa de libertação predeterminada. Dependendo de quais polímeros (hidroxialquilceluloses, polimetacrilatos ou por exemplo, alquilceluloses) são usados para a produção de, por exemplo, preparações farmacêuticas de libertação sustentada à base de matriz com libertação controlada, o comportamento de libertação dos compostos farmaceuticamente activos respectivos pode diferir, sendo o comportamento de libertação do composto activo frequentemente difícil de prever.
Em geral, deve ser assegurado que preparações farmacêuticas de uma dada formulação farmacêutica libertem o composto respectivo sempre com taxas de libertação ou perfis de libertação reprodutíveis iguais, mesmo se a formulação compreender diferentes quantidades absolutas dos compostos activos. No entanto, devido a problemas de estabilidade, os quais são causados pelos componentes responsáveis pela libertação sustentada, tal não é garantido. Há um grande número de preparações farmacêuticas de libertação sustentada para diferentes aplicações terapêuticas que frequentemente contêm somente um composto activo. 0 medicamento Oxygesic®, que é usado em terapia contra a dor, contém, por exemplo, oxicodona como o único composto analgesicamente activo. 0 medicamento Kapanol®, que também é usado em terapia contra dor, compreende sulfato de morfina como composto analgesicamente activo.
Como a aplicação de longa duração de analgésicos opióides tais como oxicodona pode ser paralela ao desenvolvimento de efeitos secundários tais como depressão da respiração e obstipação, pode ser necessário o co-tratamento de pacientes com antagonistas de opióides que especificamente neutralizam os efeitos secundários induzidos por opióides. Caso os pacientes buscando alívio da dor sejam tratados com preparações compreendendo um analgésico opióide, pode ser desejável o tratamento simultâneo com preparações compreendendo antagonistas tais como naltrexona ou naloxona de modo a neutralizar os efeitos secundários supracitados. Se a preparação contendo opióide é uma preparação de libertação sustentada, a preparação de antagonista também deve proporcionar uma libertação sustentada uma vez que de outro 6 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ modo ο desenvolvimento de efeitos secundários pode não ser reprimido de modo eficaz. No entanto, formulações de libertação sustentada de, por exemplo, apenas naloxona não estão disponíveis no mercado.
No tratamento de diferentes sintomas é portanto uma estratégia comum neutralizar os efeitos secundários provocados por um composto activo por meio da administração simultânea de outro composto que reduza selectivamente estes efeitos secundários. Se, por exemplo, analgésicos opióides forem usados em terapia contra a dor, efeitos secundários tais como obstipação e depressão da respiração podem ocorrer, para além do perigo do desenvolvimento de dependência e vício conforme mencionado anteriormente. Como tal, foram feitas várias tentativas para eliminar, ou pelo menos reduzir significativamente, o potencial viciante e formador de hábito dos analgésicos opióides bem como outros seus efeitos secundários, por meio da administração simultânea de antagonistas, os quais neutralizam o analgésico opióide.
Face às vantagens significativas que tais preparações de combinação têm e devido às vantagens gerais supracitadas das preparações farmacêuticas de libertação sustentada, há uma grande necessidade de formulações de libertação sustentada de tais preparações de combinação. As formulações de libertação sustentada de preparações de combinação devem combinar de uma maneira ideal os efeitos sinérgicos positivos dos diferentes compostos activos com a libertação de longa duração e o período de eficácia aumentado correspondentemente.
Um exemplo de uma tal preparação de combinação semelhante que liberta vários compostos de uma maneira sustentada é Valoron® da Gõdecke, que compreende tilidina como um composto analgesicamente activo e naloxona como antagonista.
Contudo, um problema que ocorre frequentemente com preparações de combinação é que compostos activos de diferentes estruturas químicas e características físicas devem ser combinados numa matriz. Uma tal combinação geralmente conduz a diferentes perfis de libertação para ambos os compostos. A libertação de ambos os compostos com os 7 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ mesmos perfis de libertação, no entanto, pode ser altamente desejável de um ponto de vista médico. Além disso, pode ser preferencial que ambos os compostos sejam libertados da mesma matriz, uma vez que deste modo, por exemplo, podem ser produzidos comprimidos que podem ser divididos. Tais comprimidos são adequados para dosagem individual e o processo de produção das preparações correspondentes pode ser significativamente simplificado. Outro aspecto é que estando presentes vários compostos de diferentes estruturas, os compostos podem diferir com respeito à sua estabilidade na matriz durante um período de armazenagem mais longo. Adicionalmente, a mudança da quantidade de um composto pode alterar o perfil de libertação de outros compostos de uma maneira imprevisível em tais preparações de combinação, resultando em despesa significante na produção de preparações tendo diferentes quantidades dos compostos activos, uma vez que não se pode inferir o comportamento de libertação de uma preparação a partir do comportamento de libertação de outra.
Em geral, os medicamentos devem ser formulados de tal modo que os compostos activos sejam estáveis tanto tempo quanto possível sob condições de armazenagem de rotina. Os medicamentos também devem ser formulados de tal modo que os perfis de libertação pretendidos dos compostos activos não se alterem durante armazenagem de longa duração.
Também deve ser assegurado que o perfil de libertação de um composto activo de uma dada formulação de libertação sustentada não se altere dependendo da quantidade do composto activo. Isto aplica-se ao caso onde um único composto ou também vários compostos estejam presentes na preparação farmacêutica.
Adicionalmente (também no caso de combinações de compostos activos), o perfil de libertação de cada composto sozinho deve ser seleccionável conforme necessário. As medidas a serem tomadas de modo a obter isto não devem evitar, ou mesmo impedir os perfis de libertação de compostos activos adicionais, por exemplo no caso de combinações de diferentes compostos activos, sendo escolhidos conforme necessário. Consequentemente, não deve haver dependência mútua dos perfis de libertação. 8 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
Para uma variedade de aplicações terapêuticas há uma grande necessidade de preparações de combinação. Em particular para terapia contra dor são necessárias preparações de combinação que consistem em analgésicos opióides e antagonistas correspondentes, onde as preparações farmacêuticas respectivas libertam ambos os compostos em uma maneira sustentada e também possuem as características supracitadas. Formulações de matrizes que asseguram uma libertação sustentada de compostos activos em geral e de analgésicos opióides e seus antagonistas em particular e que possuem as caracteristicas supracitadas não são conhecidas da arte anterior. 0 pedido de patente alemã DE 4325465 AI refere-se ao tratamento de efeitos secundários durante terapia contra dor por meio de uma preparação que consiste num agonista opióide e um antagonista. 0 aspecto caracteristico desta descrição é que o antagonista não deve ser libertado de uma maneira sustentada ao passo que o agonista deve ser libertado de uma maneira sustentada. 0 pedido de patente internacional No. WO 99/32120 também diz respeito a uma preparação que consiste em um analgésico opióide e um antagonista. De acordo com esta descrição, ambos os compostos devem ser libertados de uma maneira sustentada. A estabilidade durante a armazenagem e a dependência mútua dos perfis de libertação dos compostos, no entanto, não são o assunto em questão deste pedido. O medicamento para alivio da dor supracitado Valoron® é uma combinação de tilidina e naloxona. De acordo com os dados do fabricante é uma formulação a partir da qual ambos os compostos activos são libertados de uma maneira sustentada. A matriz usada compreende uma parte relevante de material hidrodilatável (hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)) e portanto deve ser considerada como uma matriz de difusão dilatável (e possivelmente parcialmente erosiva). A desvantagem desta formulação conhecida é que tilidina e naloxona, dadas em proporções mássicas idênticas mas em diferentes quantidades absolutas, apresentam diferentes perfis de libertação, se a libertação for medida para determinados valores de pH. As taxas de libertação do agonista e do antagonista não são 9 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ independentes um do outro, o que é provavelmente devido à formulação de libertação sustentada usada. Por conseguinte, é necessário para o clinico realizar extensivos extensivos experimentos de titulação para cada paciente individual caso deseje aumentar a dosagem, muito embora ele não modifique a proporção mássica de tilidina:naloxona, uma vez que ele não pode presumir que os perfis de libertação de ambos os componentes permanecerão constantes. A gama de quantidades terapeuticamente utilizáveis do analgésico disponível para o clínico é portanto limitada.
Um objectivo da presente invenção é proporcionar formulações para uma preparação farmacêutica que assegurem que os compostos activos das preparações sejam libertados de uma maneira sustentada, que sejam estáveis durante um período de armazenagem longo, e onde a libertação de um composto não se altere mesmo quanto forem usadas diferentes quantidades do composto activo. Um objectivo adicional da invenção é proporcionar formulações para preparações farmacêuticas que apresentem as características mencionadas acima e que não apresentem dependência mútua dos perfis de libertação dos compostos activos.
Outro objectivo da presente invenção é proporcionar processos para produzir formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto farmaceuticamente activo e a partir dos quais os compostos sejam libertados de uma maneira sustentada, reprodutivelmente invariante e, se houver vários compostos presentes, independente. Tais formulações devem permanecer estáveis mesmo após períodos de armazenagem mais longos.
Um objectivo particular da presente invenção é proporcionar formulações para preparações farmacêuticas que compreendem o antagonista de opióide naloxona, em que o composto activo é estável durante um tempo de armazenagem longo e é libertado da preparação de uma maneira sustentada e reprodutivelmente invariante. Formulações que realizam isto não são conhecidas da arte anterior.
Um objectivo adicional da presente invenção é proporcionar formulações para preparações farmacêuticas para 10 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ terapia contra a dor compreendendo pelo menos um analgésico opióide e pelo menos um antagonista que neutraliza o analgésico opióide, em que a formulação é estável durante um período de armazenagem longo e em que os compostos activos são libertados da preparação de modo independente entre si, de uma maneira sustentada e reprodutivelmente invariante.
As características das reivindicações independentes servem para atingir estes objectivos e objectivos adicionais que podem ser notados a partir da descrição da invenção que se segue. Concretizações preferenciais da invenção são definidas nas reivindicações dependentes.
De acordo com a invenção, os objectivos são resolvidos proporcionando uma formulação farmacêutica compreendendo pelo menos um composto farmaceuticamente activo numa matriz de difusão essencialmente não dilatável, em que a matriz é formada com respeito às suas características de libertação essenciais por etilcelulose e pelo menos um álcool gordo.
Foi verificado inesperadamente que somente formulações tendo uma matriz de difusão (essencialmente) não dilatável à base de etilcelulose e pelo menos um álcool gordo asseguram uma libertação dos compostos activos de maneira sustentada, invariante e, caso estejam presentes vários compostos activos, independente. A formulação da matriz da invenção a qual é estável durante longos períodos de armazenagem assegura permanentemente que os compostos activos sejam sempre libertados em percentagens predeterminadas e que os índices de libertação não influenciem uns aos outros. Para preparações de combinação que, por exemplo, compreendem analgésicos opióides e os antagonistas respectivos, é evitado abuso dos medicamentos, o qual pressupõe que o agonista pode ser extraído selectivamente da formulação. A formulação de acordo com a invenção impede a extracção selectiva do agonista da preparação sem a quantidade correspondente do antagonista, independente das quantidades absoluta e relativa de agonista e antagonista escolhidas. Além disso, tais preparações reduzem os efeitos secundários 11 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ que geralmente ocorrem durante a aplicação de opióides. Como os compostos activos são libertados a partir da mesma matriz, torna-se possível um processo de produção simplificado e mais eficiente. Isto também se aplica a preparações de combinação compreendendo outros compostos diferentes de analgésicos opióides ou antagonistas dos mesmos.
Além disso, a formulação da invenção de um medicamento assegura que dadas quantidades relativas idênticas, os compostos activos apresentam os mesmos perfis de libertação independente da quantidade absoluta presente. Tal comportamento de libertação independente fornece ao médico uma ampla gama de quantidades absolutas utilizáveis dos compostos activos, onde é conhecida a proporção de compostos óptima (por exemplo, para proporções de agonista/antagonista opióide). Portanto, é possível ajustar confortavelmente a dosagem para cada paciente individual, ou aumentando a dosagem sustentadamente ou, caso necessário, reduzindo a dosagem sustentadamente. Esta capacidade de ajustar a dosagem para o paciente individual é extremamente útil de um ponto de vista médico, assim como o aumento da aceitação.
As formulações da invenção também possibilitam a produção de preparações farmacêuticas que libertam compostos activos de diferentes estruturas com os mesmos perfis de libertação.
Uma vez que a libertação predeterminável de compostos activos da formulação da invenção não se altera independente da quantidade e do número de compostos e ocorre a partir da mesma matriz, uma vez que tenha sido estabelecida uma combinação de compostos activos, podem ser produzidas preparações com diferentes quantidades de composto activo sem esforço técnico significativo e podem ser proporcionadas preparações correspondentes para diferentes áreas terapeuticamente relevantes.
Os aspectos característicos da presente invenção são a libertação sustentada, invariante e, caso vários compostos activos estejam presentes, independente dos compostos activos de uma matriz de difusão não dilatável (pelo menos não num grau que seja relevante para a libertação), sendo a matriz 12 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ determinada com respeito a suas caracteristicas de libertação essenciais por etilcelulose e pelo menos um álcool gordo e permanecendo os compostos activos estáveis durante períodos de armazenagem longos.
De acordo com a presente invenção, "sustentada" ou "libertação sustentada controlada" ou "retardamento" significa que substâncias farmaceuticamente activas são libertadas de um medicamento durante um período de tempo mais longo do que é o caso com formulações conhecidas para libertação imediata. Preferivelmente, a libertação ocorre durante um período de tempo de duas a vinte e quatro horas, de duas a vinte horas, de modo especialmente preferencial durante um período de tempo de duas a dezasseis horas ou duas a doze horas, com as especificações satisfazendo exigências legais.
No contexto da presente invenção, "libertação sustentada" não significa que os compostos activos são libertados da formulação ou do medicamento de uma maneira dependente do pH. De acordo com a invenção, o termo "libertação sustentada" refere-se à libertação de compostos activos de um medicamento durante um período de tempo prolongado. Não implica a libertação controlada num local definido; portanto não significa que os compostos activos são ou libertados somente no estômago, ou somente no intestino. Correspondentemente, a libertação dos compostos activos das formulações da invenção ocorre preferivelmente de modo independente do pH. (Logicamente, uma libertação do pH num local definido pode ser realizada individualmente, por exemplo por meio de revestimento entérico do medicamento, embora isto actualmente não pareça ser vantajoso).
De acordo com a invenção, "libertação independente" significa que, dada a presença de pelo menos dois compostos activos, uma alteração da quantidade absoluta de um composto não influencia os perfis de libertação dos outros compostos, de modo que os perfis de libertação dos outros compostos não são modificados. Para formulações de acordo com a invenção, tal comportamento de libertação independente semelhante é independente do valor do pH, para o qual a libertação é medida, ou do processo de produção. A independência do pH 13 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ aplica-se particularmente à gama ácida, isto é, para valores de pH<7. 0 perfil de libertação (ou comportamento de libertação) é definido como a alteração da libertação do composto activo da formulação com o tempo, com a quantidade de cada composto activo libertado proporcionada em percentagens da quantidade total do composto activo. 0 perfil de libertação é determinado por meio de testes conhecidos.
Especificamente, isto significa que por exemplo o perfil de libertação de oxicodona, conforme é observado para uma combinação de oxicodona e naloxona com 12 miligramas de oxicodona e 4 miligramas de naloxona, não se altera, caso uma preparação correspondente com a mesma formulação contenha 12 miligramas de oxicodona, porém 6 miligramas de naloxona. A caracteristica de libertação independente preferivelmente refere-se à situação onde preparações de composição substancialmente igual são comparadas para o perfil de libertação. Preparações de composição substancialmente igual têm diferentes quantidades dos compostos activos, mas de outro modo são basicamente as mesmas em relação aos componentes da composição que influenciam essencialmente o comportamento de libertação.
Se por exemplo as preparações mencionadas acima forem comparadas (com a primeira preparação compreendendo 12 mg de oxicodona e 4 mg de naloxona e a segunda preparação compreendendo 12 mg de oxicodona e 6 mg de naloxona) ambas as preparações, desde que tenham o mesmo peso total, proporcionarão o mesmo perfil de libertação para oxicodona e naloxona se a diferença na quantidade de naloxona for substituída por um componente na formulação que tipicamente não influencie o comportamento de libertação. Conforme mostrado na secção de Exemplos, a diferença na quantidade de naloxona pode ser substituída por um agente de enchimento farmaceuticamente inerte típico tal como lactose sem alterar os perfis de libertação. 0 perito na especialidade está bem ciente de que se a quantidade do composto activo no qual duas preparações diferem for substituído por uma substância que seja essencial para o comportamento de libertação da formulação, tal como 14 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ etilcelulose ou um álcool gordo, podem ocorrer diferenças no comportamento de libertação. Portanto, a caracteristica de libertação independente preferivelmente aplica-se a formulações que têm diferentes quantidades dos compostos activos mas são de outro modo idênticas ou pelo menos altamente semelhantes em relação aos componentes que influenciam essencialmente o comportamento de libertação (dado que são comparadas formulações do mesmo peso total).
De acordo com a invenção, "comportamento de libertação invariante" ou "perfil de libertação invariante" é definido de modo que a percentagem da quantidade absoluta de cada composto activo libertado por unidade de tempo não se altere significativamente e permaneça suficientemente constante (e portanto não se altere substancialmente) caso sejam alteradas as quantidades absolutas. Percentagens suficientemente constantes significa que a percentagem libertada por unidade de tempo afasta-se de um valor médio não mais de 20%, preferivelmente não mais de 15% e de modo especialmente preferencial não mais de 10%. O valor médio é calculado a partir de seis medidas do perfil de libertação. Logicamente, a quantidade libertada por unidade de tempo deve satisfazer as exigências legais e reguladoras.
Especificamente, isto significa por exemplo que dada uma combinação de oxicodona e naloxona de 12 mg de oxicodona e 4 mg de naloxona, durante as primeiras 4 horas são libertados 25% de oxicodona e 20% de naloxona. Caso a combinação oxicodona/naloxona ao invés conter 24 mg de oxicodona e 8 mg de naloxona, durante as primeiras 4 horas também serão libertados 25% de oxicodona e 20% de naloxona. Em ambos os casos o desvio não será superior a 20% do valor médio (o qual neste caso é de 25% de oxicodona e 20% de naloxona).
Conforme delineado para o comportamento de libertação independente, a caracteristica de libertação invariante também se refere preferivelmente a uma situação na qual são comparadas preparações de composição essencialmente igual. Tais preparações diferem com respeito à quantidade dos compostos activos, mas são da mesma composição ou pelo menos altamente semelhantes com respeito aos componentes da preparação que influenciam a libertação. Tipicamente, a 15 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ diferença na quantidade de um composto activo será substituída pela quantidade de um excipiente farmacêutico inerte o qual não influencie essencialmente o comportamento de libertação da preparação. Um tal excipiente farmacêutico pode ser lactose, que é um agente inerte típico em preparações farmacêuticas. 0 perito na especialidade está bem ciente de que a característica de libertação invariante pode não se aplicar a preparações em que a diferença na quantidade de um composto activo é substituída por substâncias que se sabe que influenciam essencialmente o comportamento de libertação da preparação, tais como etilcelulose ou álcoois gordos.
Na secção de exemplos é estabelecido que se uma preparação compreende 2 0 mg de oxicodona e 1 mg de naloxona ou 20 mg de oxicodona e 10 mg de naloxona, sendo a diferença em naloxona substituída por lactose, que as duas preparações de peso idêntico proporcionam os mesmos perfis de libertação, de modo que apresentam um comportamento de libertação sustentada, invariante e independente.
De acordo com a invenção, "estável durante a armazenagem" ou "estabilidade durante a armazenagem" significa que na armazenagem sob condições padrão (pelo menos dois anos à temperatura ambiente e humidade habitual) as quantidades dos compostos activos de uma formulação de medicamento não se afastam das quantidades iniciais em mais do que os valores dados na especificação ou nas directrizes das Farmacopeias comuns. De acordo com a invenção, estabilidade durante a armazenagem também significa que uma preparação produzida de acordo com a invenção pode ser armazenada sob condições padrão (60% de humidade relativa, 25°C) conforme é necessário para admissão no mercado.
De acordo com a invenção, "estável durante a armazenagem" ou "estável durante o tempo" também significa que depois de armazenagem sob condições padrão os compostos activos apresentam perfis de libertação conforme apresentariam na aplicação imediata sem armazenagem. De acordo com a invenção, as flutuações admissíveis com respeito ao perfil de libertação se caracterizam pelo facto de que a quantidade libertada por unidade de tempo varia não mais de 16 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ 20%, preferivelmente não mais de 15% e de modo especialmente preferencial não mais de 10%, com respeito a um valor médio. O valor médio é calculado a partir de seis medidas do perfil de libertação. O termo "estável durante a armazenagem" refere-se ao composto activo bem como aos outros componentes dentro da formulação da invenção e portanto também à formulação como um todo.
Preferivelmente, a libertação dos compostos activos de uma formulação de libertação sustentada é determinada pelo método do cesto de acordo com a USP a pH 1,2 ou pH 6,5 com HPLC. A estabilidade durante a armazenagem é preferivelmente determinada pelo método do cesto de acordo com a USP a pH 1,2 com HPLC.
De acordo com a invenção, o termo "formulação" refere-se à preparação de uma substância farmaceuticamente activa com aditivos (auxiliares da formulação) com o objectivo de possibilitar uma libertação, distribuição e desenvolvimento de actividade do composto activo óptimos para as respectivas aplicações.
De acordo com a invenção, uma matriz de difusão "não dilatável" ou "essencialmente não dilatável" é uma formulação de matriz para a qual a libertação dos compostos activos não é influenciada (ou pelo menos não em um grau relevante) pela dilatação da matriz (particularmente nos fluidos fisiológicos dos sítios-alvo relevantes no corpo do paciente).
De acordo com a invenção, o termo matriz de difusão "essencialmente não dilatável" também se refere a uma matriz cujo volume aumentará em cerca de 300%, preferivelmente em cerca de 200%, mais preferivelmente em cerca de 100%, em cerca de 75% ou em cerca de 50%, ainda mais preferivelmente em cerca de 30% ou em cerca de 20% e ainda mais preferivelmente em cerca de 15%, em cerca de 10%, em cerca de 5% ou em cerca de 1% em soluções aquosas (e particularmente nos fluidos fisiológicos dos sítios-alvo relevantes no corpo do paciente). 17 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
Foi descoberto inesperadamente que formulações para medicamentos com uma matriz de difusão essencialmente não dilatável permitem uma libertação dos compostos activos sustentada, invariante e, se houver vários compostos presentes, independente, quando a matriz de difusão compreende etilcelulose como substância formadora do esqueleto da matriz, e é além disso determinada com respeito às suas caracteristicas essenciais de libertação pela etilcelulose e/ou pelo menos um álcool gordo. Adicionalmente, tais formulações caracterizam-se por boa estabilidade durante a armazenagem. Dado o conhecimento presente, essencialmente formulações com uma tal matriz de difusão permitem libertar os compostos activos na maneira da invenção supracitada. Formulações com uma matriz de difusão (essencialmente) dilatável ou uma matriz erosiva não são actualmente consideradas adequadas para este fim.
Portanto, substâncias hidrodilatáveis e particularmente polímeros hidrossolúveis não podem ser usados de modo geral como substâncias formadoras de esqueleto para a produção de matrizes para as formulações de acordo com a invenção. Particularmente, polímeros formadores de matrizes comuns tais como polivinilpirridona, hidroxipropilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, álcoois poli(vinílicos), alginatos, hidroxialquilcelulose hidratada e éter de hidroxipropilmetilcelulose não são actualmente considerados adequados para a produção de formulações de acordo com a invenção.
Substâncias formadoras de esqueleto que podem formar matrizes de difusão não dilatáveis podem ser usadas para a produção de formulações de acordo com a invenção caso proporcionem um comportamento de libertação do composto activo de acordo com a invenção, isto é, uma libertação sustentada, invariante e, se houver presentes vários componentes, independente, bem como estabilidade durante a armazenagem da formulação. Polímeros insolúveis em água, que são comummente usados para a produção de preparações farmacêuticas de libertação sustentada à base de matriz também não podem ser usados directamente para a produção de formulações de acordo com a invenção. Substâncias formadoras de esqueletos comuns tais como copolímeros de ácido acrílico 18
ΕΡ 1 492 506/PT e ácido metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato, copolímeros de etoxietilmetacrilato, cianoetilmetacrilato, aminoalquilmetacrilato, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), polimetacrilatos, copolímeros de poli(metilmetacrilato), poliacrilamina ou ácido algínico não são considerados actualmente adequados para a produção de formulações de acordo com a invenção.
Matrizes à base de polimetacrilatos (como por exemplo, Eudragit® RS30D e Eudragit® RL30D) ou que compreendem quantidades relevantes de material hidrodilatável, particularmente de hidroxialquilcelulose tal como HPMC, não serão actualmente consideradas utilizáveis de acordo com a invenção.
Correntemente, alquilceluloses geralmente também não serão consideradas para a produção de formulações de acordo com a invenção. A propilcelulose por exemplo é de carácter extremamente lipofílico para produzir matrizes com características de libertação de acordo com a invenção. A metilcelulose também não é adequada para as formulações de acordo com a invenção.
De acordo com a invenção, a matriz que assegura a libertação sustentada dos composto activo será seleccionada de tal modo que a libertação dos compostos activos ocorra de uma maneira sustentada, invariante e, caso estejam presentes vários compostos, independente, e que a formulação seja estável durante a armazenagem. Preferivelmente, tais matrizes compreendem polímeros à base de etilcelulose, sendo a etilcelulose um polímero especialmente preferido. Especificamente preferidas são as matrizes que compreendem polímeros disponíveis no mercado sob a marca comercial Surelease®. Particularmente preferencial é a utilização de Surelease® E-7-7050.
Outros processos de retardamento, tais como por exemplo, revestimentos com película que asseguram uma libertação sustentada, não são considerados actualmente adequados para produção de formulações que proporcionem um comportamento de libertação dos compostos activos, o qual esteja de acordo com a invenção. Além disso, não são considerados adequados para 19
ΕΡ 1 492 506/PT produção de formulações que asseguram que a formulação seja estável durante a armazenagem.
Para formulações de acordo com a invenção que compreendem uma matriz de difusão não dilatável sobre uma base de etilcelulose, a quantidade de etilcelulose (ou Surelease® E-7-7050) na matriz variará entre 1 e 15%, preferivelmente entre 3 e 12%, de modo particularmente preferencial entre 5 e 9% e ainda mais preferivelmente entre 6 e 8%. As percentagens indicam a quantidade de etilcelulose (ou Surelease®) com respeito ao peso total da preparação.
Formulações de acordo com a preparação preferivelmente compreendem um álcool gordo como o segundo componente, o qual tem um efeito de libertação sustentada para além da etilcelulose. Os álcoois gordos podem compreender álcool laurilico, miristilico, estearilico, cetilestearilico, cerilico e/ou cetilico. Preferivelmente, será usado álcool estearilico e/ou cetilico. A quantidade de álcool gordo na matriz estará entre 5 e 30%, preferivelmente entre 10 e 25% e de modo particularmente preferencial entre 15 e 20%. Particularmente preferencial é uma quantidade de álcool gordo de essencialmente 20% (caso a matriz seja produzida por meio de granulação por pulverização) ou de essencialmente 18% (caso a matriz seja produzida por meio de extrusão). Todas as percentagens que indicam a quantidade de álcool gordo referem-se ao peso total da preparação.
Formulações com comportamento de libertação de acordo com a invenção compreendem em particular matrizes compreendendo etilcelulose e pelo menos um álcool gordo como os componentes que essencialmente influenciam as caracteristicas de libertação da matriz. A quantidade de etilcelulose e do pelo menos um álcool gordo pode variar significativamente, de modo que podem ser obtidas preparações com diferentes perfis de libertação. Muito embora as preparações da invenção geralmente venham a compreender ambos os componentes supracitados, em alguns casos pode ser preferível que as preparações compreendam somente etilcelulose ou o álcool gordo ou álcoois gordos como os componentes determinantes da libertação. 20 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
As formulações de acordo com a invenção podem compreender componentes adicionais os quais têm um efeito de libertação sustentada caso necessário. No entanto, deve ser assegurado que a libertação dos compostos activos da formulação e a estabilidade durante a armazenagem da formulação estejam de acordo com a invenção e não sejam influenciadas negativamente. Tais componentes adicionais com efeito de libertação sustentada podem compreender polialquilenoglicóis e de modo particularmente preferencial polietilenoglicóis.
De acordo com a invenção, formulações que proporcionam uma libertação dos compostos activos de acordo com a invenção podem compreender, além dos polímeros formadores da matriz, agentes inertes e substâncias adicionais, tais como auxiliares de granulação, lubrificantes, corantes, agentes de escoamento e plastificantes.
Lactose, glicose ou sacarose, amidos e seus hidrolisados, celulose microcristalina, celactose, álcoois de açúcares tais como sorbitol ou manitol, sais de cálcio fracamente solúveis como hidrogenofosfato de cálcio, fosfato de di-cálcio ou tri-cálcio podem ser usados como inertes.
Povidona pode ser usada como auxiliar de granulação. Sílica altamente dispersa (Aerosil®) , talco, amido de milho, óxido de magnésio e estearato de magnésio e/ou cálcio podem ser usados preferivelmente como agentes de escoamento ou lubrificantes.
Estearato de magnésio e/ou estearato de cálcio podem ser usados preferivelmente como lubrificantes. Ácidos gordos como ácido esteárico, ou gorduras como óleo de rícino hidratado também podem ser usados preferivelmente.
Polietilenoglicóis e álcoois gordos como álcool cetílico e/ou estearílico e/ou álcool cetoestearílico também podem ser usados como substâncias adicionais que influenciam o retardamento. 21
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Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis os quais são conhecidos na técnica, tais como tensioactivos, agentes conservantes, diluentes, auxiliares de granulação, colorantes, compostos aromáticos, detergentes, tampões e/ou agentes antiaderência também podem ser incluídos na matriz de libertação sustentada, caso a formulação ainda proporcione um comportamento de libertação de acordo com a invenção, isto é, uma libertação sustentada, invariante e, caso estejam presentes vários compostos, independente. Tais formulações também devem proporcionar boa estabilidade durante a armazenagem dos compostos activos dentro da matriz.
Caso sejam usados agentes inertes e substâncias adicionais tais como corantes e os agentes lubrificantes, de escoamento e plastificantes mencionados, deve-se tomar cuidado para que, de acordo com a invenção, somente sejam usadas tais combinações junto com a substância formadora da matriz e/ou as substâncias formadoras da matriz, que asseguram perfis de libertação dos compostos activos de acordo com a invenção.
Todos estes componentes adicionais das formulações serão escolhidos de tal modo que a matriz de libertação receba o carácter de uma matriz de difusão essencialmente não hidro-ou não tampão-dilatável e não erosiva.
De acordo com a invenção, é especialmente preferida uma formulação que compreende etilcelulose ou Surelease® E-7-7050 como uma substância formadora de matriz, álcool estearílico como álcool gordo, estearato de magnésio como lubrificante, lactose como agente de enchimento e povidona como um auxiliar de granulação.
Matrizes que estão de acordo com a invenção podem ser usadas para produzir preparações que libertam compostos activos de uma maneira sustentada, independente e invariante e que libertam quantidades iguais dos compostos activos por unidade de tempo. Especificamente, isto significa que no caso de uma combinação de oxicodona e naloxona contendo 12 mg de oxicodona e 4 mg de naloxona, 25% de oxicodona e 25% de naloxona são libertados dentro das primeiras 4 horas. Correspondentemente, no caso de uma combinação de oxicodona e 22 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ naloxona contendo 24 mg de oxicodona e 8 mg de naloxona, 25% de oxicodona e 25% de naloxona são libertados durante as primeiras 4 horas, sendo o desvio em ambos os casos não superior a 20% do valor médio (o qual neste caso é de 25% de oxicodona ou naloxona).
Um tal comportamento de libertação igual para ambos os compostos activos pode ser desejável para aspectos médicos.
Uma concretização preferencial da invenção refere-se a preparações que libertam 1% a 40%, preferivelmente 5% a 35%, mais preferivelmente entre 10% e 30% e ainda mais preferivelmente entre 15% e 25% de oxicodona e/ou naloxona depois de 15 minutos. Noutras concretizações preferenciais da invenção, 15% a 20%, 20% a 25%, cerca de 15%, cerca de 20% ou cerca de 25% de oxicodona e/ou naloxona são libertados depois de 15 minutos.
Outra concretização preferencial da invenção refere-se a preparações que libertam entre 25% a 65%, preferivelmente entre 30% a 60%, mais preferivelmente entre 35% a 55% e ainda mais preferivelmente entre 40% a 50% de oxicodona e/ou naloxona depois de uma hora. Concretizações preferenciais da invenção também se referem a preparações que libertam entre 40% a 45%, 45% a 50%, cerca de 40%, cerca de 45% ou cerca de 50% de oxicodona e/ou naloxona depois de uma hora.
Ainda outra concretização preferencial da invenção refere-se a preparações que libertam entre 40% a 85%, preferivelmente entre 45% a 80%, mais preferivelmente entre 45% a 75% e ainda mais preferivelmente entre 45% a 55%, 50% a 60%, 55% a 65%, 65% a 75% ou 75% a 85% de oxicodona e/ou naloxona depois de 2 horas. Concretizações preferenciais também compreendem preparações que libertam cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80% ou cerca de 85% de oxicodona e/ou naloxona depois de 2 horas.
Uma concretização preferencial da invenção refere-se a preparações que libertam 60% a 100%, preferivelmente entre 75% a 95%, mais preferivelmente entre 80% a 95%, e ainda mais preferivelmente entre 80% a 90% de oxicodona e/ou naloxona 23 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ depois de 4 horas. Concretizações preferenciais da invenção também referem-se a preparações que libertam entre 80% a 85%, 85% a 90%, cerca de 80%, cerca de 85% ou cerca de 90% de oxicodona e/ou naloxona depois de 4 horas.
Uma concretização preferencial da invenção também se refere a preparações que libertam entre 65% a 100%, preferivelmente entre 75% a 100%, mais preferivelmente entre 80% a 95% e ainda mais preferivelmente entre 80% a 85%, entre 85% a 90% ou entre 90% a 95% de oxicodona e/ou naloxona depois de 7 horas. Concretizações preferenciais da invenção também se referem a preparações que libertam cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90% ou cerca de 95% de oxicodona e/ou naloxona depois de 7 horas.
Ainda outra concretização preferencial da invenção refere-se a preparações que libertam entre 85% a 100%, preferivelmente entre 90% a 100%, mais preferivelmente entre 95% a 100% e ainda mais preferivelmente cerca de 95% ou 100% de oxicodona e/ou naloxona depois de 12 horas.
Preparações de acordo com a invenção podem ser produzidas como todas as formas de aplicação comuns as quais, em principio, são adequadas para formulações de retardamento e que asseguram que os compostos activos sejam libertados de uma maneira de acordo com a invenção. São especialmente adequados comprimidos, comprimidos de camadas múltiplas e cápsulas. Podem ser usadas formas de aplicação adicionais como grânulos ou pós, sendo somente tais formas de aplicações admissíveis quando proporcionem um suficiente retardamento e um comportamento de libertação de acordo com a invenção.
As preparações farmacêuticas também podem compreender revestimentos de película. No entanto, deve ser assegurado que os revestimentos de película não influenciem negativamente as propriedades de libertação dos compostos activos da matriz e a estabilidade durante a armazenagem dos compostos activos dentro da matriz. Os revestimentos de película referidos podem ser coloridos ou podem compreender uma dosagem inicial dos compostos activos caso necessário. Os compostos activos desta dosagem inicial serão imediatamente libertados de modo que o nível plasmático sanguíneo 24 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ terapeuticamente eficaz seja atingido muito rapidamente. Deve ser assegurado que, ao revestir as preparações de acordo com a invenção, o comportamento de libertação dos compostos activos não seja influenciado negativamente.
Os compostos activos que estão compreendidos dentro das formulação de acordo com a invenção e que são libertados de uma maneira sustentada, invariante e, caso estejam presentes vários compostos, independente da matriz da invenção, e que também são estáveis durante a armazenagem dentro da matriz, não estão limitados a uma classe especial de compostos.
Compostos farmaceuticamente activos de acordo com a presente invenção compreendem portanto agentes antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios tais como indometacina, aspirina, diclofenac, ibuprofreno, agentes antiúlcera tais como sulpiride, vasodilatadores coronários tais como nifedipina, vasodilatadores periféricos tais como tartarato de ifenprodil, antibióticos tais como ampicilina, cloranfenicol ou eritromicina, agentes antimicrobianos sintéticos tais como ácido nalidixico, agentes antiespasmódicos tais como brometo de propantelina, agentes antitússicos e antiasmáticos tais como teofilina ou aminofilina, broncodilatadores tais como diprofilina, diuréticos tais como furosemida, relaxantes musculares tais como carbamato de clorofenesina, agentes aprimoradores do metabolismo cerebral como cloridrato de meclofenoxato, tranquilizantes secundários tais como oxazolam, diazepam ou clotiazepam, tranquilizantes principais tais como sulpirida, beta-bloqueadores tais como pindolol, agentes antiarritmicos tais como cloridrato de procainamida, anticoagulantes tais como cloridrato de ticlopidina, antiepilépticos tais como fenitoina, anti-histamínicos tais como maleato de clorfeniramina, antieméticos tais como cloridrato de difenidol, agentes anti-hipertensivos como cloridrato de dimetilaminoetil-reserpilinato, agentes simpatomiméticos tais como mesilato de di-hidroergotamina, expectorantes tais como cloridrato de bromexina, agentes antidiabéticos orais tais como glibenclamida, drogas do sistema cardiovascular tais como ubidecarenona, preparações de ferro tais como sulfato ferroso, drogas antiinflamatórias não esteróides ou vitaminas. Particularmente preferidos são analgésicos 25 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ compreendendo ο grupo de opiatos e opióides tais como oxicodona, morfina, di-hidrocodeína, oximorfina, buprenorfina ou tramadol. Também preferenciais são antagonistas analgésicos tais como naltrexona ou naloxona. Outros agonistas e antagonistas opióides podem ser encontrados por exemplo em WO 99/32119.
Particularmente preferidas são formulações de acordo com a invenção que compreendem opióides analgésicos (agonistas opióides) e/ou antagonistas de opióides como compostos farmaceuticamente activos.
De acordo com a invenção, analgésicos opióides ou agonistas opióides compreendem todos os compostos que pertencem à classe N02A de analgésicos opióides de acordo com a Classificação ATC da Organização Mundial de Saúde, e que apresentam um efeito analgésico na aplicação de acordo com a invenção. Preferivelmente, um agonista opióide é seleccionado de entre o grupo de morfina, oxicodona, hidromorfona, propoxifeno, nicomorfina, di-hidrocodeina, diamorfina, papaveretum, codeina, etilmorfina, fenilpiperidina e derivados dos mesmos, metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol, hidrocodona. Exemplos adicionais para analgésicos úteis de acordo com a invenção são meperidina, oximorfona, alfaprodina, anileridina, dextromoramida, metopona, levorfanol, fenazocina, eto-heptazina, propiram, profadol, fenanpromida, tiambuteno, folcodeína, codeína, di-hidrocodeinona, fentanil, 3-trans-dimetilamino-4-fenil-4-trans-carbetoxi-A'-ciclo-hexeno, 3-dimetilamino-0-(4-metoxifenil-carbamoil)-propriofenona oxima, (-)-β-2'-hidroxi-2,9-dimetil-5-fenil-6, 7-benzomorfano, (-)-2'-hidroxi-2-(3-metil-2-butenil)-9-metil-5-fenil-6, 7-benzomorfano, pirinitramida, (-)-a-5,9-dietil-2'-hidroxi-2-metil-6,7-benzomorfano, 1-(2-dimetilaminoetil)-4,5,6, 7-tetra-hidro-3-metil-4-oxo-6-fenil-indol-2-carboxilato de etilo, l-benzoilmetil-2,3-dimetil-3-(m-hidroxi-fenil)-piperidina, N-alil-7a-(1-R-hidroxi-l-metilbutil)-6,14-endo-etanotetra-hidronororipavina, (-)-2'-hidroxi-2-metil-6,7-benzomorfano, noracilmetadol, fenoperidina, a-dl-metadol, α-1-metadol, β-dl-acetilmetadol, α-1-acetilmetadol e β-1-acetilmetadol. Estas listas não devem ser consideradas como exclusivas. 26
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Agonistas opióides analgesicamente eficazes especialmente preferenciais são oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, codeína, di-hidrocodeína, metadona, oximorfona, fentanil e sufentanil. Especificamente, o agonista opióide é oxicodona.
De acordo com a invenção, antagonistas compreendem os compostos que neutralizam agonistas opióides (conforme definido anteriormente). Tais compostos também podem ser encontrados na Classificação ATC da Organização Mundial de Saúde. De acordo com a invenção, são preferenciais os compostos que na aplicação de acordo com a invenção reduzem os efeitos secundários, os efeitos da habituação e o potencial viciante provocado pelos agonistas opióides. Antagonistas podem compreender entre outros, naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, nalbufina, naloxonazineno, metilnaltrexona, cetilciclazocina, norbinaltorfimina, naltrindol, β-β-naloxol e δ-β-naltrexol.
Antagonistas especialmente preferidos compreendem naltrexona, nalmefeno e naloxona. Especificamente preferido como antagonista é a naloxona.
De acordo com a invenção, formulações com uma combinação de oxicodona como agonista e naloxona como antagonista são particularmente preferidas. O agonista está preferivelmente em excesso comparado com o antagonista. O excesso do agonista é definido com base na quantidade da unidade de dosagem do antagonista presente na preparação da combinação. 0 grau do excesso do agonista opióide é geralmente dado em termos de proporção em peso do agonista para o antagonista.
No caso de oxicodona e naloxona, as proporções em peso preferenciais de agonista para antagonista situam-se dentro de uma gama de proporção em peso de 25:1 no máximo, especialmente preferidas são as gamas de proporções em peso de 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 e 1:1.
As quantidades absolutas de agonista e antagonista a serem usadas dependem da escolha dos compostos activos. De acordo com a invenção, deve-se tomar cuidado para que o agonista e o antagonista sejam libertados da preparação 27
ΕΡ 1 492 506/PT farmacêutica que foi formulada para libertação sustentada, somente de uma maneira independente e invariante.
Caso sejam usadas oxicodona e naloxona para uma preparação de combinação, são usados preferivelmente entre 10 e 150 mg, de modo especialmente preferido entre 10 e 80 mg de oxicodona (quantidades típicas para aplicação) e preferivelmente entre 1 e 50 mq de naloxona por unidade de dosaqem.
Noutras concretizações preferenciais da invenção, as preparações podem compreender entre 5 e 50 mg de oxicodona, entre 10 e 40 mg de oxicodona, entre 10 e 30 mg de oxicodona ou cerca de 20 mg de oxicodona. Concretizações preferenciais da invenção também podem compreender preparações com entre 1 e 40 mg de naloxona, 1 e 30 mg de naloxona, 1 e 20 mg de naloxona ou entre 1 e 10 mg de naloxona por unidade de dosagem.
De acordo com a invenção, a proporção entre oxicodona e naloxona deve ser escolhida de tal modo que os perfis de libertação para ambas as substâncias activas de acordo com a invenção sejam assegurados e que o agonista possa apresentar o seu efeito analgésico enquanto a quantidade do antagonista é escolhida de tal modo que sejam reduzidos ou abolidos os efeitos estimuladores de hábito ou vício e efeitos secundários do agonista, sem (substancialmente) afectar o efeito analgésico do agonista. De acordo com a invenção, o desenvolvimento de hábito e vício bem como obstipação e depressão da respiração devem ser considerados como efeitos secundários de agonistas opióides analgesicamente eficazes.
Muito embora isto possa não estar expressamente declarado, o termo "agonista" ou "antagonista" sempre compreende derivados farmacêuticos aceitáveis e igualmente activos, sais e semelhantes. Se, por exemplo, for mencionada oxicodona ou naloxona, isto também compreende, além da base livre, os seus cloridrato, sulfato, bissulfato, tartarato, nitrato, citrato, bitartarato, fosfato, malato, maleato, bromidrato, iodidrato, fumarato, succinato e similares. 28 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
De acordo a invenção, agonistas e antagonistas são formulados em um modo que são libertados da preparação farmacêutica resultante de uma maneira sustentada, independente e invariante. Isto não significa que o antagonista esteja em excesso comparado com o agonista. Pelo contrário, é preferencial que nas formulações compreendendo uma combinação de agonista/antagonista, que apresentem um perfil de libertação de acordo com a invenção, o agonista esteja em excesso comparado com o antagonista.
As preparações produzidas de acordo com a invenção podem ser aplicadas por via oral, por via nasal, por via rectal e/ou por meio de inalação para uso em terapia contra dor. De acordo com a invenção, a aplicação parentérica não é considerada. Especialmente preferencial é uma formulação para aplicação oral.
As formulações de acordo com a invenção podem ser produzidas embutindo o composto activo na matriz, por exemplo, por meio de fusão, congelamento por pulverização, secagem por atomização, granulação, produção de comprimidos directa e/ou extrusão.
Preparações farmacêuticas ou estágios preliminares das mesmas, os quais estão de acordo com a invenção, podem ser produzidos por meio de granulação por composição ou decomposição química. Uma concretização preferencial é a produção por meio de granulação por pulverização com subsequente secagem dos grânulos. Outra concretização preferencial é a produção de grânulos por meio de granulação por composição num cilindro ou sobre um disco de granulação. Os grânulos podem ser então prensados em por exemplo comprimidos usando substâncias e procedimentos adicionais apropriados. 0 perito na especialidade está familiarizado com tecnologia de granulação conforme é aplicada à tecnologia farmacêutica. Os exemplos das concretizações (ver abaixo) descrevem concretizações específicas da invenção. No entanto, está dentro do âmbito do perito como adaptar os parâmetros do processo de modo a atingir propósitos específicos. 29
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As formulações farmacêuticas de acordo com a invenção ou precursores das mesmas podem ser vantajosamente produzidos por meio de extrusão (ao invés de granulação) , uma vez que podem ser omitidas várias etapas da elaboração (tais como a secagem dos granulados durante a granulação por pulverização) , de modo que as formulações de acordo com a invenção podem ser produzidas de modo eficiente e com menor custo.
Como a produção de formulações de acordo com a invenção por meio de extrusão é um processo continuo, podem ser omitidas várias etapas da elaboração (em comparação com outros processos de produção, tais como granulação por pulverização), levando a produção mais eficiente das formulações de acordo com a invenção.
Para produção de formulações de acordo com a invenção por meio de extrusão, Surelease® E-7-7050, que compreende sebacato de dibutilo como plastificante e outros componentes adicionais, pode ser omitido e pode ser usada etilcelulose directamente, resultando num processo de produção mais económico e mais eficiente. A produção de preparações farmacêuticas ou estágios preliminares das mesmas, os quais estão de acordo com a invenção, por meio de tecnologia de extrusão é especialmente vantajosa. Numa concretização preferencial, preparações farmacêuticas ou estágios preliminares das mesmas são produzidos por extrusão fundida com extrusores co- ou contra-giratórios compreendendo dois parafusos. Outra concretização preferencial é a produção por meio de extrusão, com extrusores compreendendo um ou mais parafusos. Estes extrusores também podem compreender elementos de mistura.
A extrusão é também um processo de produção bem-estabelecido na tecnologia farmacêutica e é de conhecimento geral dos peritos na especialidade. 0 perito está bem ciente de que durante o processo de extrusão, vários parâmetros, tais como a taxa de alimentação, a velocidade do parafuso, a temperatura de aquecimento das diferentes zonas do extrusor (caso disponíveis), o teor de água, etc., podem ser variados de modo a produzir produtos das características desejadas. A 30
ΕΡ 1 492 506/PT secção de Exemplos proporciona numerosos exemplos de preparações de acordo com a invenção que foram produzidas por meio de extrusão.
Os parâmetros supracitados dependerão do tipo especifico do extrusor usado. Para produção de formulações de acordo com a invenção, pode ser realizada extrusão com um ou múltiplos extrusores de parafuso, que podem ser parafusos contra-giratórios ou co-giratórios. A taxa de alimentação dos componentes é dependente do tipo de extrusor especifico.
Os parâmetros supracitados dependerão do tipo especifico do extrusor usado. Durante a extrusão a temperatura das zonas de aquecimento, na qual os componentes da formulação da invenção se fundem, pode ser entre 40 a 120°C, preferivelmente entre 50 a 100°C, mais preferivelmente entre 50 a 90°C, ainda mais preferivelmente entre 50 a 70°C e ainda mais preferivelmente entre 50 a 65°C, particularmente se forem usados extrusores de parafuso duplo contra-giratório (tais como Leistritz Micro 18 GGL) . O perito estará bem ciente de que nem toda a zona de aquecimento deve ser aquecida. Particularmente atrás do alimentador onde os componentes são misturados, pode ser necessário arrefecimento a cerca de 25°C. A velocidade do parafuso pode variar entre 100 a 500 rotações por minuto (rpm), preferivelmente entre 100 a 250 rpm, mais preferivelmente entre 100 a 200 rpm e ainda mais preferivelmente cerca de 150 rpm, particularmente se forem usados extrusores de parafuso duplo contra-giratório (tais como Leistritz Micro 18 GGL). A geometria e o diâmetro do bocal podem ser seleccionados conforme requerido. O diâmetro do bocal de extrusores usados comum e tipicamente está entre 1 a 10 mm, preferivelmente entre 2 a 8 mm e mais preferivelmente entre 3 a 5 mm. Os diferentes extrusores podem diferir com relação à sua configuração e compreendem por exemplo elementos de misturação. A proporção do comprimento versus diâmetro do parafuso dos extrusores que podem ser usados para produção de preparações da invenção é tipicamente em torno de 40:1.
Perfis de parafuso típicos que podem ser usados na produção de formulações de acordo com a invenção por meio de extrusão são apresentados nas Figuras IA e 1B. Procedimentos 31
ΕΡ 1 492 506/PT de extrusão para a produção de preparações farmacêuticas as quais apresentam uma libertação sustentada são de conhecimento geral do perito na especialidade.
Numa concretização preferencial, é usado um extrusor de parafuso duplo contra-giratório para a produção de formulações de acordo com a invenção. Este pode ser, por exemplo, um extrusor do tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nurnberg, Alemanha). Para esta concretização preferencial, o extrusor não tem elementos de mistura (ver também a Figura IA). A taxa de alimentação dos componentes usados para a produção da formulação de acordo com a invenção está entre 1-3 kg/h, preferivelmente entre 1-2 kg/h. Particularmente preferencial é uma taxa de alimentação de 1,5 kg/h. A temperatura das zonas de aquecimento está entre 40°-120°C, 50°-100°C, preferivelmente 50°-90°C, mais preferivelmente 50°-70°C. Particularmente preferenciais são 50°-65°C. 0 extrusor proporciona 10 zonas de aquecimento. Na primeira zona de aquecimento os componentes são geralmente arrefecidos a cerca de 25°C. A temperatura nas outras zonas de aquecimento será então preferivelmente de cerca de 50°-65°C e pode variar para cada zona de aquecimento. A velocidade do parafuso estará entre 1-500 rpm, preferivelmente entre 1-250 rpm, mais preferivelmente entre 120-200 rpm e ainda mais preferivelmente em torno de 150 rpm. O diâmetro do bocal estará entre 1-10 mm, preferivelmente entre 2-8 mm, ou entre 3-5 mm. Numa concretização particularmente preferida da invenção, o diâmetro do bocal é cerca de 3 mm.
De modo geral, as temperaturas das zonas de aquecimento devem ser seleccionados de modo que não se desenvolvam temperaturas que possam destruir os compostos farmaceuticamente activos. A taxa de alimentação e a velocidade do parafuso serão seleccionadas de modo que os compostos farmaceuticamente activos sejam libertados das preparações produzidas por meio de extrusão de uma maneira sustentada, independente e invariante e sejam estáveis durante a armazenagem na matriz. Se, por exemplo, a taxa de alimentação for aumentada, a velocidade do parafuso pode ter de ser aumentada de modo correspondentemente para assegurar o mesmo retardamento. 32 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ Ο perito na especialidade sabe que todos os parâmetros supracitados dependem das condições especificas da produção (tipo de extrusor, geometria do parafuso, número de componentes, etc.) e podem ter de ser adaptadas de modo que as preparações produzidas por meio de extrusão proporcionem uma libertação sustentada, independente e invariante bem como a estabilidade durante a armazenagem mencionada acima. 0 perito sabe como ajustar adequadamente os parâmetros supracitados. 0 perito na especialidade pode inferir a partir dos Exemplos (ver abaixo) que alterando os parâmetros durante a extrusão e alterando a composição com relação aos compostos que são substancialmente responsáveis pelo comportamento de libertação das preparações, podem ser obtidas preparações com diferentes perfis de libertação. Deste modo, a presente invenção possibilita primeiro a produção de uma preparação com um perfil de libertação desejado para oxicodona e naloxona ou somente naloxona, por exemplo, variando a quantidade de álcoois gordos ou a etilcelulose polimérica formadora da matriz bem como parâmetros de produção tais como temperatura, velocidade do parafuso (durante a extrusão) ou potência da pressão durante a produção dos comprimidos.
Uma vez obtida uma preparação com o perfil de libertação desejado, as preparações da invenção de acordo com a invenção possibilitam que o perito altere as quantidades das preparações com relação aos compostos activos conforme resumido acima. Preparações que compreendem diferentes quantidades dos compostos activos mas de outra forma de composição essencialmente igual, no entanto, proporcionarão então as caracteristicas de libertação sustentada, invariante e independente. A secção de Exemplos portanto descreve numerosos exemplos mostrando que podem ser obtidas preparações com diferentes perfis de libertação alterando a quantidade de, por exemplo, etilcelulose. Outros exemplos mostram que uma vez que tenha sido estabelecida uma preparação com perfis de libertação desejados, a mudança da quantidade de naloxona não influenciará o comportamento de libertação de semelhantes preparações se a diferença na quantidade do composto activo 33 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ for substituída por excipientes farmaceuticamente inertes tais como lactose. A produção de formulações de acordo com a invenção por meio de extrusão é preferida com as formulações compreendendo analgésicos opióides e antagonistas de opióides como compostos activos. Particularmente preferida é a produção de formulações de acordo com a invenção que compreendem oxicodona e naloxona, em que as proporções em peso preferenciais de agonista para antagonista estão dentro de uma proporção em peso variando no máximo de 25:1, preferivelmente de 20:1, 15:1, 10:1, 5:1, 2:1 e 1:1.
Uma concretização preferencial da invenção refere-se a uma preparação que compreende a matriz da invenção e naloxona como composto farmaceuticamente activo. Tais preparações podem ser usadas vantajosamente para uma variedade de diferentes indicações.
Preparações de acordo com a invenção compreendendo um antagonista de opióides tal como naloxona como o composto farmaceuticamente activo podem ser usadas, por exemplo, para tratamento completo ou parcial de efeitos secundários induzidos por opióides. Os efeitos secundários referidos podem compreender vertigem, depressão da respiração, abuso de opióides, desenvolvimento de tolerância e vício e particularmente obstipação.
As preparações de acordo com a invenção que compreendem naloxona como composto farmaceuticamente activo são preferivelmente usadas para o tratamento de obstipação induzida por opióides. Quase 90% dos pacientes sob tratamento com opióides apresentam sinais de obstipação que pode ser responsável por outras indisposições adicionais tais como desconforto, tensão e dor no abdómen, náusea e vómito, anorexia, hemorroidas, fissuras anais, incontinência fecal, diarreia paradoxal, retenção urinária, pseudo-obstrução intestinal, e decúbito do cólon, o que pode levar a perfuração (Neuenschander et al. (2002), Palliativmedizin auf einen Blick, Schweizerische Krebsliga) . 34 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
Até ao presente, a obstipação induzida por opióides tem sido tratada por meio da aplicação de laxantes. No entanto, a aplicação de laxantes típicos não permite o tratamento simultâneo de outros efeitos secundários induzidos por opióides. A vantagem do uso das preparações da invenção compreendendo naloxona é que as preparações da invenção possibilitam a libertação sustentada da naloxona antagonista. Se, por exemplo, pacientes com dor são tratados simultaneamente com analgésicos opióides, a aplicação de semelhantes preparações compreendendo naloxona possibilitará um tratamento de longa duração dos efeitos secundários induzidos por opióides, inclusive obstipação. Particularmente, a aplicação de naloxona como formulação de libertação sustentada deve possibilitar um tratamento eficaz de obstipação induzida por opióides. Ao mesmo tempo é assegurado que não haja desenvolvimento de tolerância contra analgésicos opióides caso aplicados simultaneamente. Além disso, o uso de naloxona não leva a quaisquer distúrbios no metabolismo da água e dos electrólitos e não induz irritação do cólon. 0 fornecimento de uma formulação de libertação sustentada compreendendo naloxona como o único composto do agente farmaceuticamente activo também tem a vantagem de que pacientes que são tratados com analgésicos opióides podem receber uma dose de naloxona que é suficiente para neutralizar os efeitos secundários induzidos por opióides sem levar a uma redução significante da analgesia. Estando as preparações da invenção disponíveis, as quais compreendem diferentes quantidades de naloxona, tem-se a possibilidade de tratar especificamente pacientes que necessitam de tratamento contra a dor que recebam diferentes quantidades de agonistas opióides ou sejam tratados com diferentes agonistas opióides.
Ainda outra concretização preferencial da invenção refere-se ao uso de preparações da invenção compreendendo naloxona para tratamento de prurido induzido por opióides. 0 prurido induzido por opióides é um dos efeitos secundários que é sofrido pelos pacientes e considerado extremamente desagradável. 35 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
Noutra concretização da invenção, as preparações compreendendo naloxona também podem ser usadas para tratamento de sindromes idiopáticas tais como prurido idiopático ou prurido devido à colestasia e/ou disfunção renal. Estas preparações também podem ser usadas para o tratamento de obstipação idiopática crónica ou sindrome do cólon irritável. Portanto, as preparações de acordo com a invenção compreendendo naloxona como um composto farmaceuticamente activo podem ser úteis para uma série de propósitos e indicações terapêuticas, que podem ser ou não induzidos por opióides. Como as preparações da invenção proporcionam um comportamento de libertação sustentada e reprodutivelmente invariante, possibilitam um tratamento eficaz das sindromes supracitadas.
Numa concretização preferida as preparações de acordo com a invenção compreendendo naloxona como composto activo libertam 30% a 60%, preferivelmente 35% a 55%, mais preferivelmente 40% a 50% e ainda mais preferivelmente 40% a 45% ou 45% a 50% de naloxona depois de 90 minutos. Noutra concretização preferencial da invenção, preparações compreendendo naloxona libertam cerca de 40%, cerca de 45% ou cerca de 50% do composto activo depois de 90 minutos.
Noutra concretização preferencial as preparações de acordo com a invenção compreendendo naloxona libertam 30% a 70%, preferivelmente 35% a 65% e mais preferivelmente 40% a 60% de naloxona depois de 120 minutos. Ainda noutra concretização da invenção, preparações compreendendo naloxona libertam preferivelmente entre 35% a 40%, 40% a 45% e 45% a 50% de naloxona depois de 120 minutos. Noutra concretização preferencial da invenção as preparações compreendendo naloxona libertam cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50% ou cerca de 55% de naloxona depois de 120 minutos.
Noutra concretização preferida, as preparações de acordo com a invenção compreendendo naloxona libertam 55% a 90%, preferivelmente 60% a 80%, mais preferivelmente 65% a 75% e ainda mais preferivelmente 65% a 70% ou 70% a 75% de naloxona depois de 420 minutos. Ainda noutra concretização preferencial da invenção, as preparações compreendendo naloxona libertam cerca de 65%, cerca de 70% ou cerca de 75% de naloxona depois de 420 minutos. 36 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
Noutra concretização preferida, as preparações de acordo com a invenção compreendendo naloxona libertam 60% a 90%, preferivelmente 65% a 85%, mais preferivelmente 70% a 80% e ainda mais preferivelmente 75% a 80% de naloxona depois de 600 minutos. Ainda noutra concretização preferencial da invenção, as preparações compreendendo naloxona libertam cerca de 75%, cerca de 80% ou cerca de 85% de naloxona depois de 600 minutos.
Exemplos que apresentam concretizações altamente vantajosas da invenção são determinados abaixo. Também são dados exemplos mostrando que formulações as quais estão de acordo com a invenção diferem essencialmente na sua estrutura de formulações com uma libertação sustentada que tenha sido produzida usando polímeros formadores de esqueleto usados habitualmente. Somente as formulações produzidas de acordo com a invenção proporcionam uma libertação sustentada, invariante e, caso estejam presentes vários compostos, independente dos compostos activos com a formulação, sendo estável durante a armazenagem. Os exemplos não devem ser interpretados como limitando as possíveis concretizações da invenção.
Exemplo 1 - Produção de comprimidos com diferentes quantidades de oxicodona/naloxona numa matriz de difusão não dilatável por meio de granulação por pulverização
As quantidades seguintes dos componentes listados foram usadas para a produção de comprimidos de oxicodona/naloxona de acordo com a invenção.
Preparação (designação) Oxi/Nal-O Oxi/Nal-5 Oxi/Nal-10 Oxicodona, HCL 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg Naloxona, HCL - 5 mg 10 mg Lactose Flow Lac 100 59,25 mg 54,25 mg 49,25 mg Povidona 30 5,0 mg 5,0 mg 5, 0 mg Surelease® 10,0 mg de material sólido 10,0 mg de material sólido 10,0 mg de material sólido Álcool estearílico 25,0 mg 25,0 mg 25,0 mg Talco 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg Estearato de magnésio 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 37
ΕΡ 1 492 506/PT A mistura de polímeros Surelease® E-7-7050 usada tinha a seguinte composição.
Surelease Etilcelulose 20 cps
Sebacato de dibutilo
Hidróxido de amónio
Acido oleico
Dióxido de silício Água
Para a produção de comprimidos de oxicodona.HC1, naloxona.HC1, Povidona 30 e Lactose Flow Lac 100 foram misturados dentro de um misturador Bohle) e em seguida granulados por pulverização com Surelease® E-7-7050 num dispositivo de granulação de banho fluidificado (GPCG3). O material foi peneirado sobre um peneiro Comill de 1,4 mm. Foi realizada uma etapa adicional de granulação com álcool gordo fundido dentro de um misturador de alto cisalhamento (Collette) . Todos os núcleos de comprimidos produzidos por esta abordagem tinham um peso de 123 mg, com base na substância seca.
Exemplo 2 - Produção de comprimidos com oxicodona e naloxona numa matriz de difusão não dilatável por meio de extrusão
As quantidades seguintes dos componentes listados foram usadas para a produção dos comprimidos de oxicodona/naloxona de acordo com a invenção.
Preparação (designação) Oxi/Nal-Extr Oxicodona, HC1 20 mg Naloxona, HC1 10 mg Kollidon 30 6 mg Lactose Flow Lac 100 49,25 mg Etilcelulose 45 cpi 10 mg Álcool estearílico 24 mg Talco 2,5 mg Estearato de magnésio 1,25 mg
As quantidades listadas de oxicodona.HC1, naloxona.HC1, etilcelulose 45 cpi, povidona 30, álcool estearílico e 38 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
Lactose Flow Lac 100 foram misturadas dentro de um misturador (Bohle). Esta mistura foi a seguir extrudida com um extrusor de parafuso duplo contra-giratório do tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nurnberg, Alemanha). A temperatura da zona de aquecimento 1 foi de 25°C, da zona de aquecimento 2 foi de 50°C, das zonas de aquecimento 3 a 5 foi de 60°C, das zonas de aquecimento 6 a 8 foi de 55°C, da zona de aquecimento 9 foi de 60°C e da zona de aquecimento 10 foi de 65°C. A velocidade de rotação do parafuso foi de 150 rotações por minuto (rpm), a temperatura de fusão resultante foi de 87°C, a taxa de alimentação foi de 1,5 kg/h e o diâmetro da abertura do bocal foi de 3 mm. O material extrudido foi peneirado com um peneiro de 0,68 χ 1,00 mm. O extrudido moído foi a seguir misturado com talco e estearato de magnésio que tinha sido adicionado sobre um peneiro manual de 1 mm e foi em seguida prensado em comprimidos. O extrusor tinha uma geometria de parafuso, conforme mostrado na Figura IA.
Em comparação com os comprimidos de oxicodona/naloxona que também têm a matriz de difusão não dilatável à base de Surelease® produzidos por granulação por pulverização (ver Exemplo 1), as preparações extrudidas compreendem menos componentes.
Exemplo 3 - Perfil de libertação dos comprimidos de oxicodona/naloxona do Exemplo 1 A libertação dos compostos activos foi medida durante um período de tempo de 12 horas, aplicando o método do cesto de acordo com a USP a pH 1,2 usando HPLC. Foram testados os comprimidos Ox/Nal-0, Ox/Nal-5 e Ox/Nal-10.
Reconhece-se a partir da Figura 2 e dos valores listados na Tabela que no caso de uma matriz de difusão não dilatável à base de Surelease®, as taxas de libertação de diferentes quantidades de oxicodona, independente da quantidade de naloxona, permanecem iguais (invariantes) . Correspondentemente, são observados perfis de libertação invariantes para naloxona em diferentes quantidades de oxicodona. 39 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
Tempo (min) Ox/Nal-O Ox/Nal-5-O Ox/Nal-5-N Ox/Nal-10-0 Ox/Nal-10-N Oxi Oxi Nal Oxi Nal 0 0 0 0 0 0 15 26,1 24, 9 23,5 22,8 24, 1 120 62,1 63 61 57, 5 60,2 420 91,7 94, 5 91,9 89,4 93,5 720 98,1 99,6 96,6 95, 7 100,6
Os valores de libertação referem-se a oxicodona ou naloxona (linha 2) e são dados como percentagens. O valor médio para a libertação de naloxona em, por exemplo, 420 minutos é de 92,7%. O desvio máximo em 420 minutos é de 1%. Oxi e Nal significam oxicodona e naloxona e indicam o composto activo que foi medido.
Exemplo 4 - Perfil de libertação dos comprimidos de
oxicodona/naloxona do Exemplo 2 a diferentes valores de pH
Foi medida a libertação dos compostos activos dos comprimidos durante um período de tempo de 12 horas a pH 1,2 ou durante 1 hora a 1,2 e em seguida durante 11 horas a pH 6,5. Os índices de libertação foram determinados pelo método do cesto de acordo com a USP usando HPLC.
As taxas de libertação seguintes foram medidas durante 12 horas a pH 1,2:
Tempo (min) Oxi/Nal-Extr-1,2-0 Oxi/Nal-Extr-1,2-N Oxi Nal 0 0 0 15 24, 1 24, 0 120 62,9 63,5 420 92,9 93,9 720 96,9 98, 1 40
ΕΡ 1 492 506/PT
As taxas de libertação seguintes foram medidas durante 1 hora a pH 1,2 e 11 horas a pH 6,5:
Tempo (min) Oxi/Nal-Extr-6,5-0 Oxi/Nal-Extr-6,5-N Oxi Nal 0 0 0 60 48,1 49,2 120 65, 0 64, 7 240 83,3 81,8 420 94,1 92,3
As taxas de libertação referem-se a oxicodona e naloxona (linha 2 e são dados como percentagens. Oxi e Nal significam oxicodona e naloxona e indicam o composto activo medido. A comparação dos valores dados nas Tabelas do Exemplo 4 e na Tabela do Exemplo 3 torna claro que independente do processo de produção, os compostos activos são libertados em quantidades iguais das preparações. Por exemplo, 89,4% de oxicodona é libertado dos comprimidos granulados por pulverização (comprimidos de Ox/Nal-10-, ver Exemplo 3) em 420 minutos, ao passo que 92,9% é libertado dos comprimidos extrudidos (Oxi/Nal-Extr-1,2-0, Exemplo 4) em 420 minutos. A libertação de oxicodona dos comprimidos extrudidos portanto desvia-se em 1,1% do valor médio da libertação de oxicodona dos comprimidos granulados por pulverização (91,9% em 420 minutos). 93,5% de naloxona é libertado dos comprimidos granulados por pulverização (comprimidos de Ox/Nal-10-, ver Exemplo 3) em 420 minutos, ao passo que 93,9% é libertado dos comprimidos extrudidos (Oxi/Nal-Extr-1,2-0, Exemplo 4) em 420 minutos. A libertação de naloxona dos comprimidos extrudidos portanto desvia-se em 1,3% do valor médio da libertação de naloxona dos comprimidos granulados por pulverização (92,7% em 420 minutos).
Além disso, pode-se inferir a partir de uma comparação dos valores das Tabelas do Exemplo 4 e das Figuras 3A e 3B que independente do valor do pH ao qual as taxas de libertação foram medidas, a libertação de oxicodona e de naloxona permanece igual e invariante.
Exemplo 5 - Exemplo comparativo: comportamento de libertação dos comprimidos Valoron® 41
ΕΡ 1 492 506/PT A libertação das substâncias activas dos comprimidos foi monitorada durante um período de tempo de 7 horas. Comprimidos de Valoron® com 50 mg de tilidina e 4 mg de naloxona (Ti/Nal-50/4) ou 100 mg de tilidina e 8 mg de naloxona (Ti/Nal-100/8) ou 150 mg de tilidina e 12 mg de naloxona (Ti/Nal-150/12) foram testados por meio do método do cesto de acordo com a USP durante 1 hora a pH 1,2 e em seguida durante 6 horas adicionais a pH 6,5 usando HPLC.
Reconhece-se a partir das Figuras 4A e 4B e dos valores listados na Tabela que no caso de uma matriz de difusão dilatável (e possivelmente erosiva) com quantidades relevantes de HPMC, a libertação de diferentes quantidades de tilidina varia significativamente e não é invariante para diferentes quantidades de naloxona. Isto aplica-se por sua vez para a naloxona. Isto significa que para este pH a libertação dos compostos activos não é independente entre si.
Tempo (min) Ti/Nal- 50/4-T Ti/Nal- 50/4-N Ti/Nal- 100/8-T Ti/Nal- 100/8-N Ti/Nal- 150/12-T Ti/Nal- 150/12-N Til Nal Til Nal Til Nal 0 0 0 0 0 0 0 60 37,2 27,6 33,9 27,3 29,9 23,3 120 47,6 31,7 46,5 33,4 41,5 28,5 180 54, 7 37, 4 55 41,2 48,2 35 240 59,7 44 68,2 59,5 54,5 40,1 300 65,2 50,6 82,6 72,9 60,5 47,5 360 70,3 58 85, 7 82,7 67,2 56,4 420 74,2 60,8 93,1 90,9 84,9 78,9
Os valores de libertação referem-se a tilidina ou naloxona (linha 2) e são dados como percentagens. O valor médio para a libertação de naloxona em por exemplo 420 minutos é de 78, 87%. O desvio máximo em 420 minutos é de 20,4%. Til e Nal significam tilidina e naloxona e indicam o composto activo testado.
Exemplo 6 - Comparação da estrutura dos comprimidos dos Exemplos 1 e 2 com os comprimidos de Valoron® N por meio de microscopia electrónica
Para microscopia electrónica foram usados comprimidos que compreendiam 2 0 mg de oxicodona e 10 mg de naloxona e 42 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ foram produzidos ou por meio de granulação por pulverização de acordo com o Exemplo 1 (Ox/Nal-10) ou por meio de extrusão de acordo com o Exemplo 2 (Oxi/Nal-Extr). Adicionalmente, foi usado um comprimido de Valoron® N com 100 mg de Tilidina e 8 mg de Naloxona. As Figuras 5A e 5B apresentam diferentes ampliações de fotografias de microscopia electrónica de exploração de um comprimido de Ox/Nal-10 com uma formulação de acordo com a invenção, o qual foi produzido por meio de granulação por pulverização. As Figuras 6A e 6B apresentam diferentes ampliações de fotografias de microscopia electrónica de exploração de alguns comprimidos de Oxi/Nal-Extr com uma formulação de acordo com a invenção, os quais foram produzidos por meio de extrusão. As Figuras 7A e 7B apresentam fotografias de microscopia electrónica de exploração do comprimido de Valoron® N. A partir de uma comparação das figuras pode-se ver claramente que os comprimidos com uma formulação de acordo com a invenção têm uma superfície que é essencialmente mais fina e mais homogeneamente estruturada e que apresenta menos fendas do que o comprimido de Valoron®, independente dos comprimidos serem produzidos por meio de granulação por pulverização ou extrusão. A diferença estrutural é possivelmente a razão para os diferentes comportamentos de libertação das diferentes preparações.
Exemplo 7 - Produção de comprimidos que compreendem diferentes quantidades de naloxona e quantidades matrizes por meio de granulação por pulverização
Foram usadas as seguintes quantidades dos componentes listados para a produção de comprimidos de naloxona. 43
ΕΡ 1 492 506/PT
Preparaçao (designação) Nal-5-Eud Nal-5-Sure Nal-10-Sure naloxona, HC1 5,0 mg 5, 0 mg 10, 0 m Lactose Flow Lac 100 74,25 mg 74,25 mg 69,25 mg Povidona 30 5,0 mg 5, 0 mg 5,0 mg EUDRAGIT® RS 30 D 10 mg de material sólido — — Surelease® — 10 mg de material sólido 10 mg de material sólido Triacetina 2,0 mg — — Álcool estearilico 25,0 mg 25,0 mg 25,0 mg Talco 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg Estearato de magnésio 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg EUDRAGIT® RS 3 0 D pode ser adquirido em Rohm GmbH, Darmstadt. Surelease® pode ser adquirido em Colorcon Ltd., Idstein.
Foram usadas misturas de Polímero à base de EUDRAGIT® RS 30 D ou Surelease® das seguintes composições: EUDRAGIT® RS 30 D Surelease® Copolímero de metacrilato de amónio B Etilcelulose 20 cps Ácido sórbico Sebacato de dibutilo Hidróxido de sódio Hidróxido de amónio Água Ácido oleico Dióxido de silício Água
Para a produção de comprimidos, foram misturados naloxona.Hcl, Povidona 30 e Lactose Flow Lac 100 dentro de um misturador (Bohle) e em seguida granulados por pulverização com EUDRAGIT® RS 30 D ou Surelease® num dispositivo de granulação de banho fluidificado (GPCG3). Foi realizada uma etapa de granulação adicional com álcool gordo fundido dentro de um misturador de alto cisalhamento (Collette). Todos os núcleos de comprimidos produzidos por esta abordagem tinham um peso de 125 mg, com referência à substância seca.
Exemplo 8 - Produção de comprimidos com naloxona numa matriz de difusão não dilatável por meio de extrusão 44
ΕΡ 1 492 506/PT
Foram usadas as seguintes quantidades dos componentes listados para a produção de comprimidos de naloxona de acordo com a invenção.
Preparação (designação) Nal-Extr Naloxona, HC1 10 mg Lactose Flow Lac 100 70,25 mg Kollidone 30 5 mg Etilcelulose 45 cpi 8 mg Álcool estearílico 26,0 mg Talco 2,5 mg Estearato de magnésio 1,25 mg
As quantidades listadas de naloxona.HC1, etilcelulose 45 cpi, Kollidone 30, álcool estearílico e Lactose Flow Lac 100 foram misturadas dentro de um misturador (Bohle). Esta mistura foi a seguir extrudida com um extrusor de parafuso duplo contra-giratório do tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nurnberg, Alemanha) . A temperatura da zona de aquecimento foi de 25°C, da zona de aquecimento 2 foi de 50°C, das zonas de aquecimento 3 a 10 foi de 55°C. A velocidade de rotação do parafuso foi de 140 rpm, a temperatura da fusão resultante foi de 65°C, a taxa de alimentação foi de 1,25 kg/h e o diâmetro da abertura do bocal foi de 3 mm. O material extrudido foi peneirado com um peneiro Frewitt de 0,68 χ 1,00 mm. O extrudido moído foi em seguida misturado com talco e estearato de magnésio que tinha sido acrescentado sobre um peneiro manual de 1 mm e foi em seguida prensado em comprimidos. O extrusor tinha uma geometria de parafuso, conforme apresentada na Figura 1β.
Em comparação com os comprimidos de oxicodona/naloxona que também têm a matriz de difusão não dilatável à base de Surelease® produzida por meio de granulação por pulverização (veja o Exemplo 7), as preparações extrudidas compreendem menos componentes.
Exemplo 9 - Comportamento de libertação dos comprimidos de naloxona do Exemplo 7 A libertação do composto activo foi medida durante um período de tempo de 16 horas, aplicando o método do cesto de acordo com a USP a pH 1,2 usando HPLC. Foram testados dois comprimidos (designados A e B) de Nal-5-Eud, Nal-5-Sure e Nal-10-Sure. 45
ΕΡ 1 492 506/PT
Reconhece-se a partir das Figuras 8A e 8B e dos valores listados na Tabela que no caso de uma matriz de difusão não dilatável à base de Surelease®, as taxas de libertação de naloxona independente da reprodutibilidade da quantidade absoluta não se alteram e permanecem essencialmente iguais (invariantes). Isto não se aplica para a libertação de naloxona a partir da matriz à base de Eudragit®.
Tempo (min) Nal-5- Eud-A Nal-5- Eud-B Nal-5- Sure-A Nal-5- Sure-B Nal-10- Sure-A Nal-10- Sure-B 0 0 0 0 0 0 0 15 18, 48 18,23 23,86 21,97 20,65 22,25 90 40, 46 26, 15 46,74 47, 33 45, 18 45, 98 240 62, 43 53, 47 70,48 69, 49 69,13 68, 76 420 82,9 72,27 91,04 88,69 88,06 87, 5 720 97, 46 85, 74 100,62 99, 1 96,05 95, 74 960 107,6 96,26 102,26 102,33 97, 91 97, 43
Os valores de libertação referem-se a naloxona e são dados como percentagens. 0 valor médio para a libertação de naloxona no caso de por exemplo comprimidos Nal-Sure em 90 minutos é de 46,3%. O desvio máximo em 90 minutos é de 2,2%. O valor médio neste ponto de tempo para comprimidos Nal-Eud é de 33,3% e o desvio é de 21,5%.
Exemplo 10 - Comportamento de libertação dos comprimidos de naloxona do Exemplo 8
Foi medida a libertação do composto activo para diferentes comprimidos durante um período de tempo de 12 horas, aplicando o método do cesto de acordo com a USP a pH 1,2 usando HPLC.
Reconhece-se a partir da Figura 9 e dos valores listados na Tabela que a libertação de naloxona independente da reprodutibilidade do processo de produção não se altera quando foram produzidos comprimidos por meio de extrusão. 46 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
Tempo (min) Nal-Extr-A Nal-Extr-B Nal-Extr-C 0 0 0 0 15 15 15 14,3 120 40, 7 41,9 40, 1 420 72 75,2 73,6 720 90,1 92,4 91,2
Os valores de libertação referem-se a naloxona e são dados como percentagens. 0 valor médio para a libertação de naloxona no caso de comprimidos de Nal-Extr em 120 minutos é de 40,9%. O desvio máximo em 120 minutos é de 2,4%.
Exemplo 11 - Comparação da estrutura dos comprimidos de naloxona dos Exemplos 7 e 8
Para microscopia electrónica, comprimidos Nal-Eud de acordo com o Exemplo 7 com 5 mg (Nal-5-Eud) bem como comprimidos Nal-Extr de acordo com o Exemplo 8.
As Figuras 10A e 10B apresentam diferentes ampliações de fotografias de microscopia electrónica de exploração de um comprimido de Nal-5-Eud. As Figuras 11A e 11B apresentam diferentes ampliações de fotografias de microscopia electrónica de exploração de alguns comprimidos de Nal-Extr com uma formulação de acordo com a invenção. A partir de uma comparação das figuras, pode-se ver claramente que a formulação de acordo com a invenção tem uma superfície que é essencialmente mais fina e mais homogeneamente estruturada. Particularmente, nas Figuras 10A e 10B foram vistas eflorescências de naloxona, mas não nas Figuras 11A e 11B. Esta diferença estrutural é possivelmente a razão para o diferente comportamento de libertação das diferentes preparações.
Exemplo 12 - Comparação da estrutura dos granulados de naloxona dos Exemplos 7 e 8
Para microscopia electrónica, foram usados granulados conforme foram usados para produção dos comprimidos Nal-Sure de acordo com o Exemplo 7 com 10 mg de naloxona (Nal-l-Sure) e comprimidos Nal-Extr de acordo com o Exemplo 8. 47 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
As Figuras 12Α e 12B apresentam diferentes ampliações de fotografias de microscopia electrónica de exploração de granulados de Nal-10-Sure. As Figuras 13A e 13B apresentam diferentes ampliações de fotografias de microscopia electrónica de exploração de alguns granulados de Nal-Extr com uma formulação de acordo com a invenção.
Pode-se ver claramente que independente do processo de produção granulados com uma formulação de acordo têm superfícies homogeneamente estruturadas sem maiores fendas ou eflorescências. Sem desejar ser limitado a uma teoria científica, presume-se que as características da superfície sejam responsáveis pelo comportamento de libertação das formulações de acordo com a invenção.
Exemplo 13 - Estabilidade durante a armazenagem de comprimidos de naloxona dependendo da matriz usada
Foram produzidos múltiplos comprimidos compreendendo ou EUDRAGIT® RS 3 0 D ou Surelease® e 5 mg de naloxona conforme descrito no Exemplo 1. Os comprimidos foram armazenados a 25°C e 60% de humidade relativa. Em diferentes pontos do tempo, o comportamento de libertação foi testado conforme descrito no Exemplo 4.
Conforme pode ser reconhecido a partir das Figuras 14A e 14B e das tabelas, os perfis de libertação dos comprimidos de naloxona tendo sido formulados com EUDRAGIT® RS 30 D, diferem logo depois de um curto tempo de armazenagem. Em contraste, o perfil de libertação dos comprimidos que foram formulados com Surelease® são quase invariantes, mesmo depois de 15 meses de armazenagem.
Tempo de armazenagem (Meses) 0 1 3,5 Preparação (designação) Nal-5-Eud-0 Nal-5-Eud-l Nal-5-Eud-3,5 Tempo (min) 15 16,46 12,66 15, 06 90 30,29 28,78 30,6 240 52,94 43,85 47,5 480 71, 07 57,37 62, 86 720 83,29 66,68 73,58 1020 91,61 73, 03 80,97 48 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
Tempo de armazenagem (Meses) 0 3 6 15 Preparação (designação) Tempo (min) Nal-5-Sure-0 Nal-5-Sure-3 Nal-5-Sure-6 Nal-5-Sure-15 15 21,58 22,52 16,04 24,36 120 49,94 49,05 51,93 55, 59 420 79,83 86,32 87,99 88, 49 720 91, 74 97,55 100,27 97, 09
Na Tabela, as taxas de libertação são dadas em percentagens. Em cada caso, foi testada a libertação de naloxona.
Exemplo 14 - Produção de comprimidos com diferentes quantidades de oxicodona/naloxona numa matriz de difusão não dilatável por meio de extrusão
Foram usadas as seguintes quantidades dos componentes listados para a produção de comprimidos de oxicodona/naloxona de acordo com a invenção.
Preparaçao (designação) OxN20/l- Extr-A OxN20/l- Extr-B OxN20/l- Extr-C OxN20/10- Extr-A oxicodona HC1 20 mg 20 mg 2 0 mg 20 mg naloxona HC1 1 mg 1 mg 1 mg 10 mg Lactose Flow Lac 100 58,25 mg 58,25 mg 58,25 mg 49,25 mg Kollidon® 30 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg Etilcelulose 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg Álcool estearilico 24 mg 24 mg 2 4 mg 24 mg Talco 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg Estearato de magnésio 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
Foi realizada extrusão conforme descrito acima (Exemplo 2) com os seguintes parâmetros:
OxN20/l-Extr-A: temperatura: 55-63°C rpm (parafuso): 150 rpm índice de alimentação: 1,5 kg/h
OxN2 0/1-Extr-B:
temperatura: 55-63°C rpm (parafuso): 155 rpm índice de alimentação: 1,5 kg/h 49 ΕΡ 1 492 506/PT ΟχΝ2 0/1-Extr-C:
OxN20/10-Extr-A: temperatura: rpm (parafuso): índice de alimentação: temperatura: rpm (parafuso): índice de alimentação: 55-63°C 150 rpm 1,5 kg/h 55-63°C 160 rpm 1,75 kg/h
Foi realizada a produção de comprimidos com um dispositivo de produção de comprimidos comum com os seguintes parâmetros:
OxN20/l-Extr-A: rpm: Potência da pressão: 4 0 rpm 9 kN OxN2 0/1-Extr-B: rpm: Potência da pressão: 42 rpm 8,9 kN OxN2 0/1-Extr-C: rpm: Potência da pressão: 36 rpm 9 kN OxN2 0/10-Extr-A: rpm: Potência da pressão: 36 rpm 7, 5 kN A libertação dos compostos activos foi medida durante um período de tempo de 12 horas, aplicando o método do cesto de acordo com a USP a pH 1,2 usando HPLC. Foram testados os comprimidos OxN20/l-Extr-A, OxN20/l-Extr-B, OxN20/l-Extr-C e OxN2 0/10-Extr-A.
Reconhece-se a partir dos valores listados na Tabela que no caso de uma matriz de difusão não dilatável à base de etilcelulose, as taxas de libertação de diferentes quantidades de naloxona, independente da quantidade de oxicodona, permanecem essencialmente iguais. Correspondentemente, as preparações proporcionam uma libertação independente e invariante dos compostos activos.
Tempo (min) OxN2 0/1-Extr-A OxN20/1-Extr-B OxN20/1-Extr-C OxN20/10-Extr-A Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal 0 0 0 0 0 0 0 0 0 15 21,2 25, 8 21, 7 21,1 19,7 19,3 23,3 24,3 120 56,6 53, 8 58, 8 57,3 57,7 56, 2 64, 5 66,9 420 87,2 84,5 94,2 92,6 93,7 91,5 92, 7 96,3 720 99,7 96,8 100,1 98 100,6 97, 5 93,6 97, 4
Os valores de libertação referem-se à oxicodona ou naloxona (linha 2) e são dados como percentagens. O valor médio para a libertação de naloxona em, por exemplo, 420 50 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ minutos é de 92,3%. 0 desvio máximo em 420 minutos é de 7,4%. Oxi e Nal significam oxicodona e naloxona e indicam o composto activo que foi medido.
Deste modo, uma vez que tenha sido desenvolvida uma preparação com o perfil de libertação desejado, pode-se alterar a quantidade dos compostos activos sem modificar essencialmente os perfis de libertação dos compostos activos. As preparações compreendendo diferentes quantidades dos compostos activos ainda proporcionarão uma libertação sustentada, independente e invariante dos compostos activos.
Exemplo 15 - Produção de comprimidos com oxicodona/naloxona numa matriz de difusão não dilatável por meio de extrusão
No exemplo seguinte é determinado que usando formulações de acordo com a presente invenção, podem ser obtidas preparações compreendendo oxicodona e naloxona com comportamentos de libertação particulares.
Foram usadas as seguintes quantidades dos componentes listados para a produção de comprimidos de oxicodona/naloxona de acordo com a invenção.
Preparação (designação) OxN2 0/1-Extr-D 0xN2 0/1-Extr-E OxN2 0/10 - Extr-B 0xN2 0/10 - Extr-C OxN2 0/10 - Extr-D OxN2 0/10 - Extr-E oxicodona HC1 2 0 mg 20 mg 2 0 mg 2 0 mg 2 0 mg 2 0 mg naloxona HC1 1 mg 1 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg Lactose Flow Lac 100 56,25 mg 56,25 mg 54,25 mg 65,25 mg 60,25 mg 55,25 mg Kollidon® 30 7 mg 6 mg 6 mg 7,25 mg 7,25 mg 7,25 mg Etilcelulose 11 mg 12 mg 10 mg 12 mg 12 mg 12 mg Álcool estearilico 2 4 mg 2 4 mg 2 4 mg 28,75 mg 28,75 mg 28,75 mg Talco 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg Estearato de magnésio 2, 5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
Foi realizada extrusão conforme descrito acima (Exemplo 2) com os seguintes parâmetros: 51 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ 0xN2 0/1-Extr-D: temperatura: 55-63 °C rpm (parafuso): 150 rpm índice de alimentação: 1,5 kg/h 0xN2 0/1-Extr-E: temperatura: 55-63 °C rpm (parafuso): 150 rpm índice de alimentação: 1,5 kg/h 0xN2 0/1O-Extr-B: temperatura: 55-63 °C rpm (parafuso): 160 rpm índice de alimentação: 1,75 kg/h 0xN2 0/10-Extr-C: temperatura: 55-63 °C rpm (parafuso): 160 rpm índice de alimentação: 1,75 kg/h 0xN2 0/10-Extr-D: temperatura: 55-63 °C rpm (parafuso): 150 rpm índice de alimentação: 1,5 kg/h 0xN2 0/10-Extr-E: temperatura: 55-63 °C rpm (parafuso): 150 rpm índice de alimentação: 1,5 kg/h
Foi realizada a produção de comprimidos com um dispositivo de produção de comprimidos comum com os seguintes parâmetros:
OxN2 0/1-Extr-D: rpm: Potência da pressão: 39 rpm 11 kN OxN2 0/1-Extr-E: rpm: Potência da pressão: 39 rpm 10,5 kN OxN2 0/10-Extr-B: rpm: Potência da pressão: 36 rpm 9,5 kN OxN2 0/10-Extr-C: rpm: Potência da pressão: 36 rpm 7, 8 kN OxN2 0/10-Extr-D: rpm: Potência da pressão: 39 rpm 9 kN OxN2 0/10-Extr-E: rpm: Potência da pressão: 39 rpm 7,5 kN A libertação dos compostos activos foi medida durante um período de tempo de 12 horas, aplicando o método do cesto de acordo com a USP a pH 1,2 usando HPLC. Foram testados os comprimidos 0xN20/1-Extr-D, OxN20/l-Extr-E, 0xN20/1O-Extr-B, 0xN20/10-Extr-C, 0xN20/10-Extr-D e 0xN20/10-Extr-E.
Tempo (min) OxN2 0/1-Extr-D OxN2 0/1-Extr-E OxN2 0/10-Extr-B OxN2 0/10 — Extr—C OxN2 0/10-Extr-D OxN2 0/10-Extr-E Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 15 16,6 16, 2 17,4 17,2 26, 1 26, 8 21,8 21, 9 18,5 18,2 18, 4 18,2 120 47,6 46, 9 49,6 49, 7 71, 1 73, 0 61,2 61, 8 52, 8 52, 8 53,3 53,3 420 82, 7 84, 5 84,6 85, 7 94,3 96,6 93,2 94, 7 86,3 86,3 87,2 88,2 720 95 97 95,2 95,8 94, 9 97,9 96, 4 97,9 94, 8 94, 8 95, 7 96,5 52
ΕΡ 1 492 506/PT
Os valores de libertação referem-se à oxicodona ou naloxona (linha 2) e são dados como percentagens. Oxi e Nal significam oxicodona e naloxona e indicam o composto activo que foi medido. 0 exemplo mostra que podem ser produzidas preparações com perfis de libertação particulares caso sejam usados etilcelulose e álcoois gordos como os componentes da matriz que influenciam essencialmente as caracteristicas de libertação das preparações. Uma vez obtida uma preparação com caracteristicas de libertação desejadas, pode ser alterada a quantidade dos compostos activos. As preparações ainda proporcionarão um comportamento de libertação sustentada, independente e invariante (ver exemplo 14).
Exemplo 16 - Produção de comprimidos com naloxona em uma matriz de difusão não dilatável por meio de extrusão
Foram usadas as seguintes quantidades dos componentes listados para a produção de comprimidos de naloxona de acordo com a invenção.
Preparação (designação) N10- Extr-1 N10- Extr-2 N10- Extr-3 N10- Extr-4 N10- Extr-5 N10- Extr-6 Naloxona HC1 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg Lactose Flow Lac 100 69,25 mg 69,25 mg 69,25 mg 69,25 mg 69,25 mg 69,25 mg Povidona 30 5,0 mg 5, 0 mg 5,0 mg 5,0 mg 5, 0 mg 5,0 mg Etilcelulose 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg Álcool estearilico 25 mg 25 mg 25 mg 25 mg 25 mg 25 mg Talco 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg Estearato de magnésio 2, 5 mg 2, 5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
Foi realizada extrusão conforme descrito acima com os seguintes parâmetros: temperatura: 55-63 °C rpm (parafuso): 120 rpm índice de alimentação: 1,5 kg/h temperatura: 55-63 °C rpm (parafuso): 140 rpm índice de alimentação: 1,5 kg/h temperatura: 55-63 °C rpm (parafuso): 160 rpm índice de alimentação: 1,75 kg/h NIO-Extr-l NIO-Extr-2 N10-Extr-3: 53 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ NIO-Extr-4: temperatura: 55 °C rpm (parafuso): 120 rpm índice de alimentação: 1,75 kg/h NIO-Extr-5: temperatura: 55-55 °C rpm (parafuso): 140 rpm índice de alimentação: 1,5 kg/h N10-Extr-6: temperatura: 55 °C rpm (parafuso): 160 rpm índice de alimentação: 1,5 kg/h
Foi realizada produção de comprimidos com um dispositivo de produção de comprimidos comum com os seguintes parâmetros:
N10-Extr-1: rpm: 39 rpm Potência da pressão: 11,6 kN NIO-Extr-2: rpm: 39 rpm Potência da pressão: 12,5 kN NI0-Extr-3: rpm: 39 rpm Potência da pressão: 11,6 kN NIO-Extr-4: rpm: 36 rpm Potência da pressão: 14,5 kN NIO-Extr-5: rpm: 36 rpm Potência da pressão: 15,0 kN NIO-Extr-6: rpm: 36 rpm Potência da pressão: 15,0 kN A libertação do composto activo foi medida durante um período de tempo de 12 horas, aplicando o método do cesto de acordo com a USP a pH 1,2 usando HPLC. Foram testados os comprimidos N10-Extr-A, N10-Extr-B, N10-Extr-C, N10-Extr-D, N10-Extr-E e N10-Extr-F.
Reconhece-se a partir dos valores listados na Tabela que, no caso de uma matriz de difusão não dilatável com base em etilcelulose e um álcool gordo, os índices de libertação de naloxona permanecem essencialmente iguais (invariantes).
Tempo (min.) N10- Extr-1 N10- Extr-2 N10- Extr-3 N10- Extr-4 N10- Extr-5 N10- Extr-6 0 0 0 O 0 0 0 15 13, 0 12,9 13,0 13,2 13,3 13,5 120 37, 4 37, 6 37, 9 37, 6 37, 9 38, 7 420 67 67,3 67,9 67, 5 67, 4 69,5 600 78, 1 78,5 78,7 78, 4 78,3 80,5 54 ΕΡ 1 492 506/ΡΤ
Os valores de libertação referem-se à dados como percentagens. 0 valor médio para naloxona em, por exemplo, 420 minutos é de máximo em 420 minutos é de 2,5%.
Lisboa, 2009-03-06 naloxona e são a libertação de 67,8%. O desvio

Claims (26)

  1. ΕΡ 1 492 506/PT 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica estável durante a armazenagem que compreende pelo menos dois compostos farmaceuticamente activos numa matriz de difusão, caracterizada por a matriz ser determinada com respeito às suas caracteristicas essenciais de libertação por etilcelulose ou um polímero à base de etilcelulose e pelo menos um álcool gordo, em que os compostos activos são libertados da matriz de difusão essencialmente não dilatável de uma maneira sustentada, invariante e independente, e em que a formulação compreende como compostos farmaceuticamente activos pelo menos um analgésico opióide seleccionado de entre o grupo que compreende morfina, oxicodona, hidromorfona, propoxifeno, nicomorfina, di-hidrocodeína, diamorfina, papaveretum, codeína, etilmorfina, fenilpiperidina e seus derivados, metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol e hidrocodona e pelo menos um antagonista opióide seleccionado de entre o grupo que compreende naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, nalbufina, naloxonazineno, metilnaltrexona, cetilciclazocina, norbinaltorfimina, naltrindol, β-β-naloxol e δ-β-naltrexol.
  2. 2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o álcool gordo compreender álcool laurílico, miristílico, estearílico, cetilestearílico, cerílico e/ou cetílico, preferivelmente álcool estearílico.
  3. 3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a formulação compreender etilcelulose.
  4. 4. Formulação farmacêutica de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a formulação não compreender quantidades relevantes de substâncias alcalinas e/ou hidro-dilatáveis, particularmente derivados de ácido acrílico e/ou hidroxialquilceluloses.
  5. 5. Formulação farmacêutica de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a formulação compreender excipientes farmacêuticos comuns, particularmente agentes inertes, lubrificantes, de escoamento e/ou plastificantes. ΕΡ 1 492 506/ΡΤ 2/5
  6. 6. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por os inertes serem seleccionados de entre 0 grupo que compreende açúcares, preferivelmente lactose, glicose e/ou sacarose, amidos e seus hidrolisados, preferivelmente celulose microcristalina e/ou celactose, álcoois de açúcares, preferivelmente sorbitol e/ou manitol, sais de cálcio fracamente solúveis, preferivelmente hidrogenofosfato de cálcio, fosfato dicálcico ou fosfato tricálcico e/ou povidona.
  7. 7. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por compreender estearato de magnésio, estearato de cálcio e/ou laureato de cálcio e/ou ácidos gordos, preferivelmente ácido esteárico como lubrificante.
  8. 8. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por compreender sílica altamente dispersa, preferivelmente Aerosil®, talco, amido de milho, óxido de magnésio, estearato de magnésio e/ou cálcio como agente de escoamento.
  9. 9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por compreender sebacato de dibutilo como plastificante.
  10. 10. Preparação farmacêutica de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a formulação poder ser armazenada durante um período de pelo menos dois anos sob condições padrão (60% de humidade relativa, 25°C) de acordo com normas de procedimento de admissão.
  11. 11. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o analgésico opióide e o antagonista estarem presentes sob a forma de seus derivados farmaceuticamente aceitáveis e igualmente activos, tais como a base livre, sais e similares, preferivelmente como o cloridrato, sulfato, bissulfato, tartarato, nitrato, citrato, bitartarato, fosfato, malato, maleato, bromidrato, iodidrato, fumarato ou succinato.
  12. 12. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 11, caracterizada por a formulação compreender oxicodona ΕΡ 1 492 506/PT 3/5 e naloxona, e em que oxicodona está presente numa quantidade variando de 10 a 150 mg, preferivelmente de 10 a 80 mg e naloxona está presente numa quantidade variando de 1 a 50 mg por unidade de dosagem.
  13. 13. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por compreender oxicodona e naloxona numa proporção em peso variando de um máximo de 25:1, preferivelmente um máximo de 20:1, 15:1 e mais preferivelmente de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 e 1:1.
  14. 14. Preparação farmacêutica de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a formulação ser um comprimido, preferivelmente um comprimido em multicamadas, uma cápsula, uma drageia, um granulado e/ou um pó.
  15. 15. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por a preparação farmacêutica ser adequada para aplicação oral, nasal e/ou rectal.
  16. 16. Formulação farmacêutica de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a formulação ser produzida por granulação por composição e/ou decomposição química, preferivelmente por granulação por pulverização.
  17. 17. Formulação farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por a formulação ser produzida por extrusão.
  18. 18. Formulação farmacêutica estável durante a armazenagem tendo uma quantidade eficaz de um agonista opióide e um antagonista opióide numa matriz de difusão essencialmente não dilatável e não-erosiva, cujas caracteristicas de libertação são determinadas por quantidades de etilcelulose ou de um polímero à base de etilcelulose e pelo menos um álcool gordo, em que a formulação possui uma quantidade eficaz de oxicodona e naloxona, em que a oxicodona está presente numa quantidade variando de 10 a 150 mg, preferivelmente de 10 a 80 mg, e a naloxona está presente numa quantidade variando de 1 a 50 mg por unidade de dosagem. ΕΡ 1 492 506/ΡΤ 4/5
  19. 19. Formulação farmacêutica estável durante a armazenagem de acordo com a reivindicação 18 que possui uma quantidade eficaz de oxicodona e naloxona, em que a oxicodona e a naloxona estão presentes numa proporção em peso variando de no máximo 25:1, preferivelmente no máximo de 20:1, 15:1 e de modo particularmente preferido de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 e 1:1.
  20. 20. Processo para produção de uma forma de dosagem farmacêutica para o tratamento de efeitos secundários induzidos por opióides, caracterizado por a forma de dosagem farmacêutica compreender uma formulação farmacêutica estável durante a armazenagem que compreende pelo menos dois compostos farmaceuticamente activos numa matriz de difusão, em que a matriz é determinada com respeito às suas caracteristicas essenciais de libertação por etilcelulose ou um polímero à base de etilcelulose e pelo menos um álcool gordo, e em que os compostos activos são libertados da matriz de difusão essencialmente não dilatável de uma maneira sustentada, invariante e independente.
  21. 21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por a forma de dosagem ser utilizada para o tratamento de obstipação induzida por opióides e preferivelmente para o tratamento de prurido induzido por opióides.
  22. 22. Processo para a produção de uma forma de dosagem farmacêutica para o tratamento de síndromes idiopáticas, caracterizado por a forma de dosagem farmacêutica compreender uma formulação farmacêutica estável durante a armazenagem que compreende pelo menos dois compostos farmaceuticamente activos numa matriz de difusão, em que a matriz é determinada com respeito às suas características essenciais de libertação por etilcelulose ou um polímero à base de etilcelulose e pelo menos um álcool gordo, e em que os compostos activos são libertados da matriz de difusão essencialmente não dilatável de uma maneira sustentada, invariante e independente.
  23. 23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por a forma de dosagem ser utilizada para o tratamento de síndrome do cólon irritável, preferivelmente ΕΡ 1 492 506/PT 5/5 para o tratamento de prurido idiopático ou prurido devido a colestasia e/ou disfunção renal.
  24. 24. Processo de acordo com uma das reivindicações 20 a 23, caracterizado por a formulação compreender entre cerca de 1 a 50 mg de naloxona, preferivelmente entre cerca de 5 a 30 mg de naloxona e ainda mais preferivelmente entre cerca de 5 a 20 mg de naloxona.
  25. 25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por a noloxona estar presente sob a forma de seus derivados farmaceuticamente aceitáveis e igualmente activos, tais como a base livre, sais e similares, preferivelmente como cloridrato, sulfato, bissulfato, tartarato, nitrato, citrato, bitartarato, fosfato, malato, maleato, bromidrato, iodidrato, fumarato ou succinato.
  26. 26. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado por a matriz ser produzida por extrusão. Lisboa, 2009-03-06
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