KR100618743B1 - 융합된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아미노산 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 화합물은 간질, 실신 발작, 운동감소증, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울증, 불안, 공황, 동통, 관절염, 신경병리성 장애, 수면 장애, 내장 동통 및 위장 장애의 치료에 유용한 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아미노산이다. 최종 생성물의 제조방법 및 상기 방법에 유용한 중간체가 포함된다. 하나 이상의 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물이 또한 포함된다.

Description

융합된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아미노산{FUSED BICYCLIC OR TRICYCLIC AMINO ACIDS}
본 발명은 약제로서 유용한 신규한 사이클릭 아미노 유도체, 그의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 질병을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물의 제조시 중간체로서 유용한 비사이클릭 및 트리사이클릭 케톤에 관한 것이다.
가바펜틴(Gabapentin)(뉴론틴(Neurontin), 등록상표)은 간질 치료에 유용한 항경련제이며, 최근에는 신경성 동통의 잠재적 치료를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이는 하기 식의 1-(아미노메틸)-사이클로헥실아세트산이다.
Figure 112003038852889-pct00001
가바펜틴은 하기 식의 화합물 시리즈중 하나이다.
Figure 112003038852889-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고,
n은 4, 5, 또는 6이다.
이들 화합물은 미국 특허 제 4,024,175 호 및 그의 분할 출원인 미국 특허 제 4,087,544 호에 기술되어 있다. 이들의 개시된 용도로는 티오세미카바자이드(thiosemicarbazide)-유도 경련에 대한 예방; 카디아졸(cardiazole) 경련에 대한 예방; 뇌 질환, 간질, 실신 발작(faintness attacks), 운동감소증(hypokinesia), 및 두개골 외상; 및 뇌 기능 개선이 있다. 상기 화합물은 노인 환자에게 유용하다. 상기 2개의 특허문헌의 개시내용은 본원에 참고로 인용되고 있다.
본원에 참고로 인용되고 있는 WO 99/21824 호에서는, 간질, 실신 발작, 신경퇴행성 장애, 우울증, 불안, 공황, 동통, 신경병리성 장애, 위장 장애, 예컨대 자극성 장 증후군 (IBS) 및 염증, 특히 관절염의 치료에 유용한 사이클릭 아미노산이 추가로 개시되어 있다. 상기 화합물은 하기 식의 화합물 및 그의 염을 포함한다.
Figure 112003038852889-pct00003
상기 식에서,
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1 내지 R8은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 페닐, 벤질, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, 하이드록시메틸, 아미노, 아미노메틸, 트리플루오로메틸, -CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CH 2CO2R15, -OR15로부터 선택되며,
R15는 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 페닐 또는 벤질이고,
단, R1 내지 R8이 동시에 수소이지는 않다.
미국 특허출원 제 60/160725 호에 상응하는 국제특허출원 제 WO 0128978 호에서는, 하기 식의 신규한 비사이클릭 아미노산의 시리즈, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 선구약물을 기술하고 있다.
Figure 112003038852889-pct00004
상기 식에서,
n은 1 내지 4의 정수이며,
입체중심들이 존재하는 경우, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S일 수 있고,
바람직한 화합물에서, n은 2 내지 4의 정수이다.
상기 화합물은 간질, 실신 발작, 운동감소증, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울증, 불안, 공황, 동통, 신경병리성 장애 및 수면 장애를 포함하는 다양한 장애의 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다. 상기 특허문헌에 개시된 특정 화합물은 [3H]가바펜틴 및 돼지 뇌 조직으로부터 유도된 α2δ 서브유닛을 사용하는 방사성-배위자 결합 분석(radioligand binding assay)으로 측정하면 높은 활성을 갖는다(문헌 "Gee N .S., Brown J. P., Dissanayake V. U. K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N., J. Biol. Chem., 1996;271:5879-5776"). 몇몇 화합물에 대한 결과는 하기 표 1에 제시한다.
화합물 구조식 α2δ 결합 친화도(μM)
(1α,3α,5α)(3-아미노메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산
Figure 112003038852889-pct00005
 0.038
(+/-)-(1α,5β)(3-아미노메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산
Figure 112003038852889-pct00006
 2.86
((1α,3β,5α)(3-아미노메틸- 비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산
Figure 112003038852889-pct00007
 0.332
특허 출원 EP 01400214.1 호에서는 내장 동통 및 위장 장애의 예방 및 치료를 위한 상기 식 I 내지 IV의 화합물의 사용을 개시하고 있다.
발명의 요약
상기 화합물의 특정 동종체, 예컨대 1-(아미노메틸)-사이클로펜탄아세트산으로부터 3- 또는 4-원 고리를 사이클로펜탄 고리에 융합시키고 하나 이상의 치환기로 치환시켜 유도된 동종체는 유사한 높은 활성을 나타낸다. 또한, 아미노 및 카복실 잔기가 4원 고리중 하나의 원자에 부착된 아미노산계 비사이클로[3.2.0]헵탄, 비사이클로[4.2.0]옥탄 및 비사이클로[5.2.0]노난은 높은 활성을 나타낸다.
본 발명은, 간질, 실신 발작, 운동감소증, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울증, 불안, 공황, 동통, 수면 장애, 골관절염, 류마티스성 관절염 및 신경병리성 장애를 포함하는 다양한 장애의 치료에 유용한 비사이클릭 아미노산 동종체 및 그의 유도체, 선구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다. 상기 화합물은 또한 내장 동통, 기능성 장 장애, 예컨대 위식도 역류, 소화불량, 자극성 장 증후군 및 기능성 복통 증후군, 및 염증성 장 질환, 예컨대 크론병, 회장염, 및 궤양성 대장염, 및 월경통, 골반 동통, 방광염 및 췌장염과 관련된 다른 유형의 내장 동통의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 이들은 월경전 증후군의 치료 에 사용될 수 있다. 이들은 하기 식의 임의의 화합물이다.
Figure 112003038852889-pct00008
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되되, 단, 식 XVII의 트리사 이클로옥탄 화합물의 경우를 제외하고는, R1 및 R2가 동시에 수소이지는 않다.
적합한 화합물(그의 염, 용매화물 및 선구약물을 포함함)은 하기와 같다.
((1R,5S)-3-아미노메틸-1,5-디메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
((1S,5R)-3-아미노메틸-1,5-디메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
((1R,5S)-3-아미노메틸-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산;
((1S,5R)-3-아미노메틸-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산;
((1S,2S,5R)-2-아미노메틸-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-아세트산;
((1R,2S,5S)-2-아미노메틸-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-아세트산;
((1S,2R,5R)-2-아미노메틸-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-아세트산;
((1R,2R,5S)-2-아미노메틸-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-아세트산;
((1R,5R,6S)-6-아미노메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-아세트산;
((1S,5S,6S)-6-아미노메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-아세트산;
((1R,5R,6R)-6-아미노메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-아세트산;
((1S,5S,6R)-6-아미노메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-아세트산;
시스-((1S,2R,4S,5R)-3-아미노메틸-2,4-디메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
트랜스-((1S,2R,4S,5R)-3-아미노메틸-2,4-디메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
((1S,5R,6S,7R)-3-아미노메틸-6,7-디메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
((1S,5R,6R,7S)-3-아미노메틸-6,7-디메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
((1R,2S,5S)-7-아미노메틸-3,3-디메틸-트리사이클로[3.3.0.0]옥트-7-일)-아세트산;
((1R,6R,7S)-7-아미노메틸-비사이클로[4.2.0]옥트-7-일)-아세트산;
((1S,6S,7S)-7-아미노메틸-비사이클로[4.2.0]옥트-7-일)-아세트산;
((1R,6R,7R)-7-아미노메틸-비사이클로[4.2.0]옥트-7-일)-아세트산;
((1S,6S,7R)-7-아미노메틸-비사이클로[4.2.0]옥트-7-일)-아세트산;
((1R,7R,8S)-8-아미노메틸-비사이클로[5.2.0]논-8-일)-아세트산;
((1S,7S,8S)-8-아미노메틸-비사이클로[5.2.0]논-8-일)-아세트산;
((1R,7R,8R)-8-아미노메틸-비사이클로[5.2.0]논-8-일)-아세트산; 및
((1S,7S,8R)-8-아미노메틸-비사이클로[5.2.0]논-8-일)-아세트산.
바람직한 화합물(그의 염, 용매화물 및 선구약물을 포함함)은 하기와 같다.
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산;
[(1S,5S,6R)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산;
[(1RS,5RS,6RS)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산;
[(1RS,6RS,7SR)-7-(아미노메틸)비사이클로[4.2.0]옥트-7-일]아세트산; 및
[(1RS,6RS,7RS)-7-(아미노메틸)비사이클로[4.2.0]옥트-7-일]아세트산.
특히 바람직한 화합물(그의 염, 용매화물 및 선구약물을 포함함)은 [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산이다.
본 발명의 화합물은 수화된 형태를 비롯해 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 동위원소 치환기(예컨대, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)를 함유할 수 있는, 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태는, 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범주내에 속한다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 각각의 중심은 R(D) 또는 S(L) 구조로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 거울상이성체 형태 및 에피머 형태(epimeric form) 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 부분입체이성체 또는 시스- 및 트랜스-이성체의 분리는 통상적인 기법, 예컨대 본 발명의 화합물 또는 그의 적합한 염 또는 유도체의 입체이성체 혼합물의 분별 결정, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 개별 거울상이성체는 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터, 또는 용해, 예컨대 적합한 키랄 지지체를 사용하는 상응하는 라세미체의 H.P.L.C.에 의해, 또는 상응하는 라세미체를 적절하다면 광학적으로 활성인 적합한 산 또는 염기와 반응시켜 형성된 부분입체이성체 염의 분별 결정에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 적합한 동위원소 변형물을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 적합한 동위원소 변형물은, 하나 이상의 원자가 동일한 원자수를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량과 다른 원자량을 갖는 원자에 의해 교체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능 한 염으로 인용될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17 O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl가 포함된다. 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 특정 동위원소 변형물, 예컨대 방사성 동위원소(예: 3H 또는 14C)가 혼입된 동위원소 변형물은, 약물 및/또는 기질 조직 분배 연구에서 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소는 특히 용이한 제조 및 검출에 바람직하다. 또한, 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H와의 치환은, 더욱 높은 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 나타내므로 어떠한 환경에서도 바람직하다는 특정의 치료 이점을 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 특정 동위원소 변형물은 일반적으로 통상의 절차, 예컨대 이후 본원에서 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형물을 사용하는 실시예 및 제조예에서 기술되고 있는 예증적 방법 또는 제조에 의해 제조될 수 있다.
아미노산이 양성적이기 때문에, 약리학적으로 혼화성인 염은 적절한 비독성 무기 또는 유기 산 또는 염기의 염일 수 있다. 적합한 산 부가 염으로는 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 아스파테이트, 베실레이트, 비카보네이트/카보네이트, 캄실레이트, D 및 L-락테이트, D 및 L-타르트레이트, 에디실레이트, 메실레이트, 말로네이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루쿠로네이트, 2-납실레이트, 토실레이트, 히벤제이트, 니코티네이트, 이세티오네이트, 말레이트, 말레에이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트, 및 파모에이트 염이 있다. 적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되며, 그 예로는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 콜린, 디올아민, 올라아민, 아르기닌, 글리신, 트로메타민, 벤자틴, 리신, 메글루민 및 디에틸아민 염이 있다. 4급 암모늄 이온과의 염은 또한 예컨대 테트라메틸-암모늄 이온을 사용하여 제조될 수 있다. 또한,본 발명의 화합물 쯔비터이온으로서 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 적합한 염에 대해 검토하기 위해서는 버즈(Berge) 등의 문헌 "J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977"을 참조한다.
또한, 본 발명의 화합물의 범주내에는 그의 다형체도 포함된다.
상기 화합물의 선구약물은 본 발명의 범주내에 속한다. 경구 투여된 약물의 효능은 점막 상피를 통한 약물의 효과적인 이송 및 장간 순환에 있어서 약물의 안정성에 의존한다. 비경구 투여 후에 효과적이지만 경구로는 덜 효과적인 약물, 또는 혈장 반감기가 너무 짧다고 생각되는 약물은 선구약물의 형태로 화학적으로 변형될 수 있다. 선구약물은 화학적으로 변형되고 그의 작용 부위에서 생물학적으로 불활성일 수 있지만, 1 이상의 효소 또는 다른 생체내 과정에 의해 원래의 생리활성 형태로 분해되거나 변형될 수 있는 약물이다. 이렇게 화학적으로 변형된 약물, 또는 선구약물은 원래의 약물과 다른 약동학적 특성을 갖고 있어, 점막 상피를 통한 용이한 흡수, 우수한 염의 형성 및/또는 용해성, 체내 안정성의 향상 (예를 들면, 혈장 반감기의 증가)을 가능하게 해야 한다.
이러한 화학적 변형은
1) 예를 들면, 에스테라제 또는 리파아제에 의해 절단될 수 있는 에스테르 또는 아미드 유도체. 에스테르 유도체에 있어서는, 에스테르는 약물 분자의 카복실산 부분으로부터 공지의 방법에 의해 유도된다. 아미드 유도체에 있어서는, 아미드는 약물 분자의 카복실산 부분 또는 아민 부분으로부터 공지의 방법에 의해 유도된다.
2) 특이성 또는 비특이성 단백분해효소에 의해 인식될 수 있는 펩티드. 펩티드는 약물 분자의 아민 또는 카복실산 부분과 함께 아미드 결합 형성을 통해 공지의 방법으로 약물 분자에 결합될 수 있다.
3) 선구약물 형태 또는 변형된 선구약물 형태의 멤브레인 선택을 통해 작용 부위에 축적되는 유도체.
4) 1 내지 3의 임의의 조합.
당해 분야의 숙련자에게는, "프로-잔기(pro-moiety)"로서 당해 분야의 숙련자에게 공지된 특정 잔기, 예컨대 1985년 분가드(H Bundgaard (Elsevier))의 문헌 "Design of Prodrugs"에 기술된 바와 같은 잔기는, 적절한 작용기상에 위치될 수 있으며, 이 경우 이러한 작용기는 또한 본 발명의 화합물내에 존재하여 "선구약물"를 형성하게 된다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 선구 약물로서 작용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 보호된 유도체 및 선구약물은 발명의 범주내에 포함된다.
특정 약물의 경구 흡수는 '소프트' 4급 염의 제조에 의해 증가될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 그 4급 염은 정상의 4급 염, 예를 들면 R-N+(CH3)3과 달리 가수분해되어 활성 약물을 방출할 수 있기 때문에 "소프트" 4급 염이라고 불려진다. '소프트' 4급 염은 염기성 약물 또는 그의 염과 비교할 때 유용한 물리적 성질을 갖는다. 다른 염, 예를 들면 염산염에 비하여 수용성이 증가될 수 있지만, 더 중요한 것은 장으로부터 약물의 흡수가 증가될 수 있다는 것이다. 흡수의 증가는 아마도 '소프트' 4급 염이 계면활성제 성질을 갖고 담즙산 등과 장 상피를 더욱 효과적으로 통과할 수 있는 비이온화된 이온 쌍 및 미셀을 형성할 수 있다는 사실에 기인할 것이다. 선구약물은 흡수된 후에 원래의 활성 약물을 방출하면서 급속하게 가수분해된다.
아미노아실-글리콜산 및 -락트산 에스테르는 아미노산의 선구약물로 알려져 있다(웨무쓰(Wermuth C.G.)의 문헌 "Chemistry and Industry, 1980: 433-435"). 아미노산의 카르보닐기는 공지의 방법에 의해 에스테르화될 수 있다. 선구약물과 소프트 약물은 당해 기술 분야에 공지되어 있다(팔로미노(Palomino E.)의 문헌 "Drugs of the Future, 1990; 15(4): 361- 368"). 상기의 인용문헌 둘은 본원에 참고로 인용되고 있다.
본 발명은 또한 신경퇴행성 장애의 징후를 치료 또는 완화시키기 위한 약제로서의 본 발명의 화합물의 치료 용도에 관한 것이다. 이러한 신경퇴행성 질환은 예컨대 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증이다. 본 발명은 또한 급성 뇌 손상에 의한 신경 퇴행성 장애를 치료하는 것을 포함한다. 이는 졸중, 두부 외상 및 질식을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 졸중은 뇌 혈관 질환으로 불리고 뇌 혈관 발작(cerebral vascular accident, CVA)이라고 불릴 수도 있으며 급성 혈전색전성 졸중을 포함한다. 졸중은 병소 및 전신의 허혈을 포함한다. 또한 일시적 뇌 허혈성 발작 및 뇌 허혈에 수반되는 다른 뇌 혈관 문제를 포함한다. 특히 경동맥 내막 절제술 또는 일반적으로 다른 뇌혈관 또는 혈관의 외과적 수술, 또는 뇌 혈관 조영술을 포함하는 진단적 혈관 수술 등을 받은 환자를 포함한다. 다른 우발증상은 두부 외상, 척수 외상, 또는 일반적 산소결핍증, 저산소증, 저혈당, 저혈압으로 인한 손상 및 색전, 과융합(hyperfusion) 및 저산소증으로 인한 수술 중 나타나는 유사한 손상이다. 본 발명은, 일정 범위의 우발증상, 예를 들면 심장 우회술 중, 두개 내의 출혈의 우발증상, 분만시의 질식, 심장 정지 및 간질 지속상태에 유용할 것이다.
숙련된 의사는 본 발명의 방법에 의한 투여를 하기에 적절한, 환자가 예를 들면 졸중의 위험이 있거나 걸리기 쉬운 상황 및 졸중에 걸린 상황을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 급성 및 만성 동통의 치료에 유용하다. 급성 동통은 보통 단기간이고 교감신경계의 활동 항진과 연관되어 있다. 그 예로는 수술후 동통, 예컨대 치아 뽑은 후의 동통, 편두통, 두통, 삼차신경통(trigeminal neuralgia) 및 이질통이 있다. 만성 동통은 보통 3 내지 6개월 지속되는 동통으로 정의되고 체인성 동통 및 심인성 동통을 포함한다. 만성 동통의 예로는 근육골격 장애, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직척추염(ankylosing spondylitis), 음성혈청반응(sero-negative)(비류마티스성) 앤트로패시(anthropathy), 비관절성 류마티즘 및 말초관절 장애, 및 암, 말초 신경병증 및 대상포진후신경통(post-herpetic neuralgia)과 관련된 동통이 포함된다. 다른 동통은 침해수용성(nociceptive)이다. 또다른 동통은 말초 감각 신경의 감염 또는 손상에 의해 발생한다. 이는 말초 신경 외상, 헤르페스 바이러스 감염, 당뇨병, 작열통, 신경총 결출, 신경종, 사지 절단 및 혈관염으로부터의 동통을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 신경병증성 동통은 또한 만성 알콜중독, 사람 면역결핍 바이러스 감염, 갑상선 기능 저하증, 요독증 또는 다른 비타민 결핍증으로부터 오는 신경 손상에 의해 유발 된다. 신경병증성 동통은 신경 손상에 의해 유발되는 동통, 예를 들면 당뇨병 환자가 겪는 동통을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 심인성 동통은 하배부 동통, 비정형 안면 동통 및 만성 두통과 같은 기질성 기원 없이 발생하는 것이다. 다른 유형의 동통은 염증성 동통, 골관절염 동통, 삼차 신경통, 암성 동통, 당뇨병성 신경병증, 하지 불안 증후군, 급성 포진성 및 포진후 신경통, 작열통, 상완 신경총 결출, 후두 신경통, 통풍, 환지, 화상 및 다른 형태의 신경통, 신경병증성 및 특발성 동통 증후군이다.
본 발명의 화합물은 또한 우울증의 치료에 유용하다고 기대된다. 우울증은 기질성 질환의 결과이거나, 개인적 상실과 연관된 스트레스에 속발되거나, 또는 기 원에 있어서 특발성일 수 있다. 어떤 형태의 우울증은 가족성 발생의 강한 경향이 있고 이는 적어도 어떤 형태의 우울증에 있어서는 역학적 원인이 있음을 암시한다. 우울증의 진단은 주로 환자의 기분에 있어서 변화를 정량함으로써 이루어진다. 이러한 기분의 평가는 일반적으로 해밀톤 우울 등급 기준(Hamilton Depression Rating Scale) 또는 간단한 정신의학 등급 기준(Brief Psychiatric Rating Scale)과 같은 승인된 등급 기준을 사용하여 의사에 의해 수행되거나 또는 신경정신학자에 의해 정량된다. 불면증, 집중 곤란증, 원기 결핍, 무가치하다는 느낌 및 죄책감과 같은 우울증을 갖는 환자에 있어서 기분 변화의 정도를 측정하고 정량하기 위하여 많은 다른 기준이 개발되었다. 우울증의 진단 및 모든 정신의학적 진단을 위한 표준은 미국 정신의학 협회(American Psychiatric Association)에 의해 1994년에 출판된 DSM-IV-R 지침서로 불리는 정신 장애의 진단 및 통계 지침서(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(4판)에 수집되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 내장 동통 및 위장 장애의 치료에 유용한 것으로 기대된다. 내장은 복강의 기관을 둘러싼다. 이들 기관은 성 기관, 비장 및 소화계 일부를 포함한다. 내장과 관련된 동통은 소화성 내장 동통 및 비소화성 내장 동통으로 분리될 수 있다. 통상 맞닿는 위장(GI) 장애로는 기능성 장 장애(FBD) 및 염증성 장 질환(IBD)이 포함된다. 이들 GI 장애로는, 현재 단지, FBD에 대해서 위식도 역류, 소화불량, 자극성 장 증후군(IBS) 및 기능성 복통 증후군(FAPS)을 포함하고, IBD에 대해서 크론병, 회장염, 및 궤양성 대장염을 포함하는 부드럽게 제어되는 광범위한 질환이 포함되며, 모두는 정규적으로 내장 동통을 나타낸다. 최 근 이들 질환, 특히 자극성 장 증후군 및 소화불량에서, 내장 동통의 역치가 감소하는 것으로 나타나며, 이는 내장 과민을 나타내는 것이다. 다른 유형의 내장 동통으로서 월경통, 골반 동통, 방광염 및 췌장염과 관련된 동통이 포함된다.
GI 장애-관련 과민에 따라 선택적으로 작용하는 약물은 거의 없는 것으로 알려져 있다(파팅(Farthing M. J.)의 문헌 "(1998) Drugs 56:11-21"). 허용가능한 동통 치료방법은 하기 2개의 주요 카테고리내에 속한다: (1) 가벼운 동통을 치료하는데 사용되지만, 치료 용도가 GI 역 효과(위 진무름, 소화궤양 형성, 십이지장과 결장의 염증)에 국한되는 비스테로이드계 소염성 약물; (2) 보통에서부터 위중한 동통을 치료하는데 사용되지만, 치료 용도가 변비, 호흡계성 우울증, 내성 및 남용 포텐셜을 포함하는 원하지 않는 부작용에 국한되는 모르핀 및 관련 아편계 화합물.
또한, 본 발명의 화합물은 표준 약리학적 절차에 의해 입증되는 바와 같이 불안 및 공황의 치료에 유용한 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 약제로서 식 I 내지 XXV로부터 선택된 화합물의 용도가 제공된다.
또다른 양태로서, 간질, 실신 발작, 운동감소증, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울증, 불안, 공황, 동통, 자극성 장 증후군, 수면 장애, 골관절염, 류마티스성 관절염, 신경병리성 장애, 내장 동통, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경통과 관련된 동통, 골반 동통, 방광염 및 췌장염으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조시, 식 I 내지 XXV로부터 선택된 화합물의 용도가 제공된다.
다른 양태로서, 간질, 실신 발작, 운동감소증, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울증, 불안, 공황, 동통, 자극성 장 증후군, 수면 장애, 골관절염, 류마티스성 관절염, 신경병리성 장애, 내장 동통, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경통과 관련된 동통, 골반 동통, 방광염 및 췌장염으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 포유류에 식 I 내지 XXV로부터 선택된 화합물을 치료 효과량으로 투여함을 포함하는 치료방법을 제공하고 있다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 [3H]가바펜틴 및 돼지 뇌 조직으로부터 유래한 α2δ 서브유닛을 사용한 방사선-배위자 결합 분석에서 측정될 수 있다(문헌 "Gee N. S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N., ADVANCEADVANCE J. Biol. Chem., 1996;271:5879-5776"). α2δ 결합 친화도의 결과는 μM 또는 nM로 표기될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약학적 활성화제와 개별적으로, 동시적으로 또는 연속적으로 조합해서 투여될 수 있다. 적합한 제제, 특히 동통의 치료를 위한 제제로는 하기가 포함된다.
(i) 아편계 진통제, 예컨대 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 나오르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 및 펜타조신;
(ii) 비스테로이드계 소염성 약물(NSAID), 예컨대 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인 도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설린닥, 톨메틴, 조메피락 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(iii) 바르비투레이트(barbiturate) 진정제, 예컨대 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄, 티오펜탈 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(iv) 진정 작용을 갖는 벤조디아제핀(benzodiazepines), 예컨대 클로르디아제폭사이드, 클로르아제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(v) 진정 작용을 갖는 H1 길항물질, 예컨대 디펜하이드라민, 피릴라민, 프로메타진, 클로르페니라민, 클로르사이클리진 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(vi) 기타 진정제, 예컨대 글루테티마이드, 메프로바메이트, 메프로바메이트, 메타칼론, 디클로르페나존 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(vii) 골격근 이완제, 예컨대 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카바몰, 오르페나딘 및 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(viii) NMDA 수용체 길항물질, 예컨대 덱스트로메토르판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난) 및 그의 대사물인 덱스트로판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 멤만틴, 피롤로퀴놀린 퀴논 및 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(ix) 알파-아드레날린 활성 화합물, 예컨대 독사조신, 탐수로신, 클로니딘 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
(x) 트리사이클릭 항우울제, 예컨대 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 및 노르트립틸린;
(xi) 항경련제, 예컨대 카바마제핀, 가바펜틴, 프레가발린 및 발프로에이트;
(xii) 세로토닌 재흡수 저해제, 예컨대 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람 및 세트랄린;
(xiii) 혼합된 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제, 예컨대 밀나시프란, 벤라팍신 및 둘록세틴;
(xiv) 노르아드레날린 재흡수 저해제, 예컨대 레복세틴;
(xv) 타키키틴(tachykinin) (NK) 길항물질, 특히 Nk-3, NK-2 및 NK-1, 예컨대 길항물질, (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프트리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 라네피탄트(lanepitant), 다피탄트(dapitant) 및 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘 (2S,3S);
(xvi) 무스카린성(Muscarinic) 길항물질, 예컨대 옥시부틴, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭슘 클로라이드 및 다리페나신;
(xvii) PDEV 저해제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 시알리스(Cialis, 상표명);
(xviii) COX-2 저해제, 예컨대 셀레콕십, 로페콕십 및 발데콕십;
(xix) 비선택성 COX 저해제(바람직하게는 GI 보호성임), 예컨대 니트로플루르비프로펜(HCT-1026);
(xx) 콜타르(coal-tar) 진통제, 특히 파라세타몰;
(xxi) 신경이완제(neuroleptic), 예컨대 드로페리돌;
(xxii) 바닐로이드(vanilloid) 수용체 작용물질, 예컨대 레진페라톡신;
(xxiii) 베타-아드레날린 화합물, 예컨대 프로파놀롤;
(xxiv) 국부 마취제, 예컨대 멕실레틴;
(xxv) 코르티코스테로이드계 화합물(corticosteriod), 예컨대 덱사메타손;
(xxvi) 세로토닌 수용체 작용물질 및 길항물질;
(xxvii) 콜린성(cholinergic) (니코틴성) 진통제; 및
(xxviii) 기타 제제, 예컨대 트라마돌(Tramadol, 등록상표).
본 발명의 화합물과 다른 치료제의 조합은 개별적으로, 순서대로 또는 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 식 I 내지 XXV의 화합물, 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 상기 나열된 것들 및 적합한 콘테이너를 포함하는 키트로 연장된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도된 경로의 투여 및 표준 약학적 관행에 따라 선택된 적합한 약학 부형제(들), 희석제(들) 또 는 담체와 혼합해서 투여될 수 있다. 적절한 보조제가 첨가될 수 있다. 보조제로는 보존화제, 항산화제, 풍미제 또는 착색제가 있다. 본 발명의 화합물은 중간형, 지연형, 개질형, 지속형, 펄스형 또는 서방형일 수 있다.
본 발명의 화합물은 예컨대 비제한적인 하기 경로로 투여될 수 있다: 정제, 캡슐, 다중입자 및 나노입자, 겔, 필름(점착제(muco-adhesive)를 포함함), 분말, 오뷸(ovule), 엘릭시르제, 로젠지(액체-충전된 로젠지를 포함함), 츄잉제(chew), 용액, 현탁액 및 스프레이의 형태로 경구, 협측 또는 설하 투여됨. 또한, 본 발명의 화합물은 리앙(Liang) 및 첸(Chen)의 문헌 "Ashley Publications, 2001"에 기술된 바와 같이 삼투압 투여 형태, 또는 고에너지 분산액의 형태, 또는 코팅된 입자로서 또는 급속-용해, 급속-붕괴 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 제품, 동결 건조 또는 스프레이 건조된 형태로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 배합물은 친수성 또는 소수성 매트릭, 이온-교환 수지 착체, 코팅된 또는 비코팅된 형태, 및 바람직하게는 미국 특허 제 6,106,864 호에 기술된 바와 같은 다른 유형의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 약학 조성물, 예컨대 정제는 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 소듐 시트레이트, 탄산칼슘, 이염기성 칼슘 포스페이트, 글리신 및 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피카 전분), 만니톨, 붕괴제, 예컨대 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스(crosscarmellose) 소듐 및 특정 착체 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 트리글리세라이드, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 벤토나이트 수크로스, 소르비톨, 젤라 틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 또한, 윤활제는 고체 조성물, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, PEG 및 활석 또는 습윤화제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트에 첨가될 수 있다. 또한, 중합체, 예컨대 탄수화물, 인지질 및 단백질이 포함될 수 있다.
급속 분산 또는 용해 투과 배합물(FDDF)은 하기 성분을 함유할 수 있다: 아스파탐, 아세설팜 포타슘, 시트르산, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 디아스코브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 메틸 메타크릴레이트, 박하 풍미제, 폴리에틸렌 글리콜, 훈연된 실리카, 이산화규소, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소르비톨 또는 크실리톨. 본원에서 FDDF를 설명하는데 사용되는 "분산" 또는 "용해"라는 용어는 사용되는 약물 물질의 용해도에 따라 달라진다. 즉, 약물 물질이 불용성인 경우, 급속 분산 투여 형태로 제조될 수 있고, 약물 물질이 가용성인 경우, 급속 용해 투여 형태로 제조될 수 있다.
고체 투여 형태, 예컨대 정제는 표준 공정, 예컨대 직접 압축 또는 습식, 건식 또는 용융 과립화, 용융 응결(congealing) 및 압출 공정에 의해 제조될 수 있다. 일층 또는 다층일 수 있는 정제 코어는 당해 분야에 공지된 적절한 오버코트(overcoat)에 의해 코팅될 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 캡슐, 예컨대 젤라틴, 전분 또는 HPMC 캡슐내의 충전제로서 사용될 수 있다. 이 양태에서의 바람직한 부형제로는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 액체 조성물은 연질 또는 경질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐내의 충전제로서 사용될 수 있다. 수성 및 유성 현탁액, 용액, 시럽 및/또는 엘릭시르제에서, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 유화제 및/또는 현탁제, 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 알긴산 또는 소듐 알기네이트, 그리세린, 오일, 하이드로콜로이드제(hydrocolloid agents) 및 이들의 조합물과 합쳐질 수 있다. 게다가, 이들 화합물 및 부형제를 함유하는 배합물은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 구성을 위한 건조 제품으로서 존재할 수 있다.
액체 형태 제제로는 용액, 현탁액, 및 유화액, 예컨대 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액이 포함된다. 비경구 주사 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액중에 배합될 수 있다. 경구용에 적합한 수용액은 활성 성분을 수중에 용해시키고 필요하다면 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 농조화제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구용에 적합한 수성 현탁액은 활성 성분을 수중에 다양한 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 공지된 현탁제를 고루 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 주사, 즉 정맥내, 근육내, 경피, 십이지장내 또 복강내, 동맥내, 경막내, 정맥내, 요도내, 배엽내(intrastemally), 두개골내, 척수내 또는 피하 주사로 투여될 수 있거나, 또는 주입, 침을 사용하지 않는 주사기(needle-free injector) 또는 임플란트 주사법에 의해 투여될 수 있다. 이러한 비경구 투여에서, 당해 분야에 알려진 다른 물질, 예컨대 다른 충분한 염 또 는 탄수화물, 예컨대 글루코스를 함유하는 무균 수용액, 현탁액 또는 유화액(또는 미셀이 포함될 수 있는 시스템)의 형태로 사용되어 혈액과의 등장성인 용액을 만드는 것이 바람직하다. 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야 한다(바람직하게는, 3 내지 9의 pH). 몇몇 형태의 비경구 투여에서, 무균 비수성 시스템, 예컨대 고정유(fixed oils)(모노- 또는 디글리세라이드를 포함함), 및 지방산(올레산을 포함함)의 형태로 사용될 수 있다. 무균 상태, 예컨대 동결건조(lyophilisation)하에서의 적합한 비경구 배합물의 제조는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 표준 약학 기술에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클(예컨대, 무균, 피로겐-부재 물)과의 구성을 위해 분말 형태로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이들은 편리하게는, 적합한 추진제(propellant), 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A [상표명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA [상표명]), 이산화탄소, 추가의 과불화 탄화수소, 예컨대 퍼플루브론(Perflubron)(상표명) 또는 다른 적합한 기체를 사용하거나 사용하지 않고서, 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 락토스, 혼합된 성분 입자, 예컨대 인지질과의 건조 블렌드로서), 또는 가압 콘테이너, 펌프, 스프레이, 분쇄기(atomiser)(바람직하게는, 고운 미스트를 제조하기 위해 전기수력학기기(electrohydrodynamic)를 사용하는 분쇄기) 또는 분무기(nebuliser) 로부터 에어로졸 스프레이 형태로 이송될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 측정된 양을 이송시키기 위한 밸브에 의해 결정될 수 있다. 가압 콘테이너, 펌프, 스프레이, 분쇄기 또는 분무기는 에탄올(선택적으로, 수성 에탄올) 또는 분산, 용해 또는 이형을 연장시키기에 적합한 제제와 용매로서의 추진제의 혼합물을 사용하는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있으며, 이는 윤활제, 예컨대 소르비탄 트리올레이트를 추가로 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기(insufflator)내에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터(blister) 및 카트리지(cartridge)(예컨대, 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨)는, 본 발명의 화합물, 적합한 분말 염기, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예컨대 1-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 혼합물을 함유하도록 배합될 수 있다.
흡입을 위해 건조 분말 배합물 또는 현탁액 배합물내에 사용하기 전, 본 발명의 화합물은 이송을 위해 흡입에 의해 적합한 크기로 미세분쇄(micronize)될 것이다(전형적으로, 5㎛ 미만으로 생각됨). 미세분쇄는 여러 방법, 예컨대 나선 제트 필링(spiral jet milling), 초임계 유체 결정화를 사용하는 유동층 제트 밀링(fluid bed jet milling)에 의해, 또는 스프레이 건조에 의해 달성될 수 있었다.
고운 미스트를 제조하기 위해 전기수력학기기를 사용하는 분쇄기내에 사용하기에 적합한 용액 배합물은, 발동작용(actuation)마다 본 발명의 화합물 1㎍ 내지 10㎎을 함유할 수 있고, 상기 발동작용의 부피는 1 내지 100㎕로 변할 수 있다. 전형적인 배합물은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 무균수, 에탄올 및 염화나 트륨을 포함할 수 있다. 다른 용매가 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있으며, 예컨대 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜이다.
다르게는, 본 발명의 화합물은 예컨대 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스트 분말, 드레싱(dressing), 포움, 필름, 스킨 패치(skin patch), 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 밴드(bandage), 미세유화제 및 이들의 조합물 형태로 피부, 점막, 경피 또는 피하에 국부적으로 투여될 수 있다. 이러한 적용에서, 본 발명의 화합물은 예컨대 하기 성분중 하나 이상과의 혼합물내에 현탁 또는 용해될 수 있다: 광유, 액체 석유, 화이트(white) 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스(emulsifying wax), 고정유(합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함함), 및 지방산(올레산을 포함함), 물, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜, 알콜s, 예컨대 에탄올. 다르게는, 침투 보강제(penetration enhancer)가 사용될 수 있다. 또한, 나노입자(니오솜(niosome) 또는 리포솜)의 형태로 또는 현탁되거나 용해된 형태로 중합체, 탄수화물, 단백질, 인지질이 뒷따라 사용될 수 있다. 더욱이, 이들은 이온삼투요법(iontophoresis), 일렉트로포레이션(electroporation), 음성영동법(phonophoresis) 및 소노포레시스(sonophoresis)를 사용하여 이송될 수 있다.
다르게는, 본 발명의 화합물은 직장내, 예컨대 좌약 또는 페서리 형태로 투여될 수 있다. 또한, 이들은 질내 경로로 투여될 수 있다. 예컨대, 이들 조성물 은 약물을 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜(이들은 보통의 온도에서 고체이지만, 강내에서 액화되고/되거나 용해되어 약물을 방출하게 된다)과 혼합하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 안구 경로로 투여될 수 있다. 안과적 용도에서, 화합물은 등장성의 pH 조정된 무균 염수중의 미세분쇄된 현탁액, 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조정된 무균 염수중의 용액으로서 배합될 수 있다. 중합체, 예컨대 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 하이알루론산, 셀룰로스 중합체(예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스), 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체(예컨대, 겔란(gelan) 검)이 첨가될 수 있다. 다르게는, 이들은 연고, 예컨대 생분해가능한 (예컨대, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 또는 비생분해가능한 (예컨대, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 드롭(drop), 렌즈내에 혼입되거나, 또는 입자 또는 소포 시스템(vesicular system), 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 통해 이송된 석유 또는 광유중에 배합될 수 있다. 배합물은 선택적으로 보존화제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 조합될 수 있다. 더욱이, 이들은 이온삼투요법을 사용하여 이송될 수 있다. 또한, 이들은 귀내에 예컨대 비제한적으로 드롭을 통해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 사이클로덱스트린과 함께 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자를 포함하거나 포함하지 않은 착체 형태로 공지되어 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체의 배합물은 약물 분자의 가용성, 용해 속도, 미감-차폐성(taste-masking), 생물이용가능성(bioavailability) 및/또는 안정성을 개 질시킬 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 약물을 사용한 직접적인 착체화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제, 담체, 희석제 또는 용해화제(solubiliser)로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되며, 적합한 예는 WO-A-91/11172 호, WO-A-94/02518 호 및 WO-A-98/55148 호에 기술되어 있다.
'투여된'이란 용어는 바이러스 또는 비바이러스 기법에 의한 이송을 포함한다. 바이러스 이송 메커니즘으로는 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 헤르페스 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 및 바쿨로바이러스 벡터가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 비바이러스 이송 메커니즘으로는 지질-중재 세포감염, 리포솜, 면역리포솜, 리포펙틴, 양이온성 안면 앰피파일(cationic facial amphiphiles)(CFA) 및 그의 조합이 포함된다. 이러한 이송 메커니즘의 경로로는 점막, 비강, 경구, 비경구, 위장, 국부 또는 설하 경로가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
약제는 단위 투여 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 형태에서, 제제는 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여로 하위분류된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제(패키지는 분리된 양의 제제를 함유한다), 예컨대 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 자체적으로 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지이거나, 또는 이들중 포장된 형태인 적정수의 임의의 형태일 수 있다. 단위 투여 제제내의 활성 성분의 양은 특정 적용 및 활성 성분의 포텐시(potency)에 따라 0.1㎎ 내지 1g으로 변하거나 조정될 수 있다. 의약적 용도에서, 약물은 일일 3회, 예컨대 캡슐 100 또는 300㎎이 투여될 수 있다. 치료적 용도에서, 본 발명의 약학적 방법에 사용되는 화합물은 일일 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎/㎏의 초기 투여량으로 투여된다. 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎/㎏의 일일 투여량이 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요구사항, 치료할 증세의 위중성, 및 사용할 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 적절한 투여량의 결정은 당해 분야의 지식내에 속하는 것이다. 일반적으로, 화합물의 최적 투여량 미만인 적은 투여량으로 초기 치료가 시작된다. 이후에, 투여량은 최적의 효과가 도달될 때까지 적은 증분량으로 증가된다. 편의를 위해, 총 일일 투여량은 필요하다면 하루중에 나누어 투여하게 된다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 필요하다면 하나 이상의 다른 혼화성 치료제를 함유할 수 있다. 특히, 조성물은 동통 치료에 유용한 임의의 하나 이상의 화합물, 예컨대 상기 나열된 것들과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 식 I 내지 XXV로부터 선택된 화합물, 하나 이상의 다른 약학적 활성화제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일반 방법
상기 화합물은 하기 케톤(1) 내지 (12)(여기서, R1 및 R2는 상기한 바와 동일 한 의미를 갖는다)로부터 합성할 수 있다.
Figure 112003038852889-pct00009
상기 식 (1) 내지 (6)의 중간체는 신규한 것으로 생각되며, 본 발명의 다른 양태를 구성하고 있다. 본 발명에 따른 특히 적합한 중간체 케톤은 식
Figure 112003038852889-pct00010
으로부터 선택된다.
상기 케톤을 합성시키기 위한 다양한 방법이 다음에 제시된다.
A. 케톤 1 내지 12의 합성
(1) 유형 (1)의 케톤의 합성
Figure 112003038852889-pct00011
예를 들면 하기와 같다.
Figure 112003038852889-pct00012
(a) 공지된 디에스테르(13)를 예컨대 0℃ 내지 환류의 온도에서 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 디올(14)로 환원시킨다.
(b) 디올(14)을 -60℃ 내지 40℃에서 디클로로메탄중에서 피리딘 또는 트리에틸아민중의 메틸설포닐 클로라이드에 첨가하여 식 (15)의 디메실레이트를 제조한다.
(c) 디메실레이트(15)를 0℃ 내지 환류의 온도에서 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액에 첨가하여 식 (16) 의 알켄을 제조하였다.
(d) 상기 알켄(16)을 하기와 같이 첨가한다.
· 물, 과요오드화나트륨 및 루테늄 (III) 클로라이드가 첨가되고 -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반된 아세토니트릴과 탄소 테트라클로라이드 또는 에틸 아세테이트의 혼합물에 첨가하여 식 (17)의 카복실산을 제조하거나; 또는
· 상 전이 촉매(예: 테트라부틸암모늄 브로마이드)의 존재하에서 수중 포타슘 퍼말가네이트와 디클로로메탄의 혼합물에 첨가하여 (17)을 제조한다.
(e) 상기 카복실산(17)을 실온 내지 환류의 온도에서 알콜(예: 메탄올)과 및 농축 산(예: 황산 또는 염산)의 혼합물에 첨가하여 식 (18)의 디에스테르를 제조한다.
(f) 상기 디에스테르(18)를 환류 온도에서 용매(예: 테트라하이드로푸란)중의 강염기(예: 수소화나트륨 또는 포타슘 3급-부톡사이드)에 첨가하여 케톤(19)을 수득하였다.
(g) 상기 케톤(19)을 100 내지 180℃의 온도에서 디메틸 설폭사이드와 물의 혼합물에 첨가하여 식 (20)의 케톤을 제조한다.
(2) 유형 (4) 및 (5)의 케톤의 합성.
Figure 112003038852889-pct00013
예를 들면 하기와 같다.
Figure 112003038852889-pct00014
(a) 공지된 알켄(21)[문헌 "B. D. Kramer, P. D. Bartlett, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 3934" 참조]을, 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매(예: 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란)중의 오가노보란(예: 디시아밀보란, 덱실보란) 또는 9-BBN과 혼합시킨다. 생성된 오가노보란을 농축 수산화나트륨과 과산화수소의 용액과 혼합하여 식 (22)의 알콜을 수득하였다.
(b) 알콜(22)을 예컨대 용매(예: 디클로로메탄 또는 아세톤)중의 산화제(예: 크로뮴 트리옥사이드, 피리디늄 디크로메이트 또는 피리디늄 클로로크로메이트)를 사용하여 산화시켜 식 (23)의 케톤을 수득하였다.
출발 물질이 공지된 알켄(24)[문헌 "B. D. Kramer, P. D. Bartlett, supra." 참조]인 것을 제외하고, 유사한 공정을 사용한다.
(3). 유형 (3)의 케톤의 합성
Figure 112003038852889-pct00015
예를 들면 하기와 같다.
Figure 112003038852889-pct00016
(a) 공지된 케톤(27)[특허 출원 U.S. 60/160725 호 참조]을 강염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드에 첨가한 후, -100℃ 내지 실온의 온도에서 메틸화제, 예컨대 메틸 요오다이드 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르)를 첨가하여 식 (28)의 케톤을 수득하였다.
(b) 상기 식 (46)의 케톤을 -100℃ 내지 실온의 온도에서 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르)중의 강염기(예: 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드)의 존재하에서 메틸화제, 예컨대 메틸 요오다이드로 추가로 메틸화시켜 식 (29)의 생성물 케톤을 수득하였다.
(4). 유형 (9) 및 (10)의 케톤의 합성
Figure 112003038852889-pct00017
이들 케톤은 공지된 화합물이다[문헌 "L. Y. Chen, L. Ghosez, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 4467"; "C. Houge, A. M. Frisque-Hesbain, A. Mockel, L. Ghosez, J. P. Declereq, G. Germain, M. Van Meerssche, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 2920" 참조].
또한, 이들 케톤은 일반 식 (76)의 공지된 불포화 케톤으로부터 적합한 용매(예: 에틸 아세테이트)중의 적합한 촉매(예: Pd/C)로 환원 수소화시켜 제조될 수 있다.
Figure 112003038852889-pct00018
(5). 유형 (2)의 케톤의 합성.
Figure 112003038852889-pct00019
예를 들면 하기와 같다.
Figure 112003038852889-pct00020
(a) 공지된 카바메이트(30)[문헌 "W. Von der Saal, R. Reinhardt, H. M. Seidenspinner, J. Stawitz, H. Quast, Liebigs Ann. Chem., 1989, 703; Z. Cekovic, R. Matovic, J. Serb. Chem. Soc., 1988, 53, 595" 참조]를, 0℃ 내지 환류의 온도에서 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 디올(31)을 수득한다.
(b) 디올(31)을 -60℃ 내지 40℃의 온도에서 피리딘중의 메틸설포닐 클로라이드 또는 디클로로메탄중의 트리에틸아민에 첨가하여 식 (32)의 디메실레이트를 수득한다.
(c) 디메실레이트(32)를 0℃ 내지 환류의 온도에서 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드)중의 소듐 또는 포타슘 시아나이드에 첨가하여 구조식 (33)의 디시아나이드를 수득한다.
(d) 디시아나이드(33)를 50℃ 내지 환류의 온도에서 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 의 농축 용액에 첨가하여 이산(34)을 수득한다.
(e) 이산(34)을 하기와 같이 첨가하여 디에스테르(35)로 에스테르화시킨다.
· 염기(예: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 트리에틸아민 또는 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN))가 첨가되고 -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반된, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매중의 요오도메탄의 혼합물에 첨가하거나;
· 0℃ 내지 100℃의 온도에서 메탄올과 농축 산(예: 황산 또는 염산)의 혼합물에 첨가하거나;
· 40℃ 내지 100℃의 온도에서 벤젠 또는 톨루엔중의 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 첨가하거나; 또는
· -40℃ 내지 40℃의 온도에서 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄)중의 디아조메탄에 첨가한다.
(f) 디에스테르(35)를 환류 온도에서 용매(예: 테트라하이드로푸란)중의 강염기(예: 수소화나트륨 또는 포타슘 3급-부톡사이드)에 첨가하여 케톤(36)을 수득한다.
(g) 상기 케톤(36)을 100 내지 180℃의 온도에서 디메틸 설폭사이드와 물의 혼합물에 첨가하여 식 (37)의 케톤을 수득한다.
(6). 유형 7 및 8의 케톤의 합성
Figure 112003038852889-pct00021
이 유형의 케톤은 루테늄 착체를 사용하여 제조될 수 있다[문헌 "S-W. Park, J-H. Son, S-G. Kim, K. H. Ahn, Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 1903" 참조]
예를 들면 하기와 같다.
Figure 112003038852889-pct00022
공지된 알켄(38)[문헌 "H. Nishiyama, Y. Itoh, H. Matsumoto, S. B. Park, K. Itoh, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 2223" 참조]을, 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매(예: 디클로로메탄 또는 클로로포름)중의 루테늄 촉매, 예컨대 Cl2Ru(pybox-ip)(CH2=CH2)와 함께 교반하여 구조식 (39)의 케톤을 수득한다.
Figure 112003038852889-pct00023
(a) 공지된 알콜(40)[문헌 "M. Asami, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1990, 63, 721; T. Sato, Y. Gotoh, Y. Wakabayashi, T. Fujisawa, Tetrahedron Letters, 1983, 24, 4123" 참조]을, -60℃ 내지 환류의 온도에서 용매(예: 톨루엔 또는 벤젠)중의 디요오도메탄 및 알킬아연(예: 디메틸아연 또는 디에틸아연) 또는 아연-구리 커플(couple)과 혼합하여 식 (41)의 알콜을 수득한다.
(b) 식 (41)의 알콜을 용매(예: 디클로로메탄 또는 아세톤)중의 산화제, 예컨대 크 로뮴 트리옥사이드, 피리디늄 디크로메이트 또는 피리디늄 클로로크로메이트에 첨가하여 식 (42)의 케톤을 수득한다.
(7). 유형 (6)의 케톤의 합성
Figure 112003038852889-pct00024
예를 들면 하기와 같다.
Figure 112003038852889-pct00025
공지된 케톤(43)[문헌 "W. A. Wilczak, D. I. Schuster, Tetrahedron Letters, 1986, 27, 5331; D. I. Schuster, J. Eriksen, J. Org. Chem, 1979, 44, 4254" 참조]을, -60℃ 내지 환류의 온도에서 용매(예: 톨루엔 또는 벤젠)중에서 디요오도메탄 및 알킬아연(예: 디메틸아연 또는 디에틸아연) 또는 아연-구리 커플과 혼합하여 구조식 (44)의 케톤을 수득한다.
(8). 유형 (11) 및 (12)의 케톤의 합성
Figure 112003038852889-pct00026
(11)의 제조는 하기 참고문헌에서 알 수 있다.
· 문헌 ["Ogino, Toshio. Preparation of bicyclo[4.2.0]octan-7-ones. Niigata Daigaku Kyoikugakubu Kiyo, Shizen Kagaku Hen (1973), 15 26-33"]
· 문헌 ["Marko, Istvan; Ronsmans, Bruno; Hesbain-Frisque, Anne Marie; Dumas, Stephane; Ghosez, Leon; Ernst, Beat; Greuter, Hans. Intramolecular [2+2] cycloadditions of ketens and keteniminium salts to olefins. J. Am. Chem. Soc. (1985), 107(7), 2192-4"]
· 문헌 ["Chen, Lian Yong; Ghosez, Leon. Study of chiral auxiliaries for intramolecular [2+2] cycloaddition of a keteniminium salts to an olefinic double bond. A new asymmetric synthesis of cyclobutanses. Tetrahedron Lett. (1990), 31(31), 4467-70"]
(12)의 제조는 특히 마코(Marko) 등의 문헌에서 알 수 있다.
B. 케톤 출발 물질로부터 본 발명의 아미노산으로의 전환
상기 케톤은, R1 = R2 = 메틸인 케톤(1)에 대해 예시되는 바와 같이, 하기 일반 방법 A 내지 E중 하나를 사용하여 아미노산으로 변형될 수 있다.
방법 A:
Figure 112003038852889-pct00027
(a) 케톤(20)을 염기의 존재하에서 트리알킬포스포노아세테이트, 예컨대 트리에틸포스포노아세테이트와 반응시켜 불포화 에스테르(45a)로 전환시킨다. 적합한 염기로는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬- 또는 소듐- 또는 포타슘-헥사메틸디실라자이드, 부틸리튬 또는 포타슘 3급-부톡사이드가 포함된다. 반응은 -78℃ 내지 100℃의 범위의 온도에서 극성 비양성자성 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르 또는 디메틸설폭사이드중에서 실시될 수 있다.
(b) 니트로메탄을 마이클 부가 반응(Michael addition reaction)에 따라 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 염기 및 극성 비양성자성 유기 용매의 존재하에서 불포화 에스테르(45a)에 첨가하여 니트로에스테르(45b)를 수득한다. 적합한 염기로는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라메틸구아니딘, 1,5-디아자-비사이클로[4,3,0]논-5-엔, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔, 소듐 또는 포타슘 알콕사이드, 예컨대 포타슘 3급-부톡사이드, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 포타슘 플루오라이드가 포함된다. 적합한 유기 용매로는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라클로로메탄이 포함된다.
(c) 생성된 아미노 그룹을 에스테르 그룹과 반응시킴으로써 니트로 에스테르(45b)를 환원시키고 고리를 폐쇄시켜 사이클릭 락탐(45c)을 수득한다. 수소화는 20℃ 내지 80℃의 범위의 온도에서 용매(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로파놀, 에틸 아세테이트, 아세트산, 1,4-디옥산, 클로로포름 또는 디에틸 에테르)중에서 촉매, 예컨대 라니 니켈, 숯상 팔라듐 또는 로듐 촉매 또는 다른 니켈 또는 팔라듐 함유 촉매의 존재하에서 실시될 수 있다.
(d) 사이클릭 락탐(45c)의 가수분해, 예컨대 0.01M 내지 12M의 농도에서 및 선택적으로 용매(예: 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물)의 존재하에서 수성 염산으로 가수분해하여 아미노산(46)을 수득한다.
방법 B:
Figure 112003038852889-pct00028
(a) 케톤(20)을, 아세트산 및 β-알라닌 또는 암모늄 아세테이트 또는 피페리딘이 첨가된, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택된 유기 용매중에서 알킬 시아노아세테이트(예: 에틸 시아노아세테이트)로 응축시킨다. 예컨대 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap) 또는 활성화 분자체를 사용하여 물을 제거하면서, 혼합물을 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 식 (47)의 시아노에스테르를 수득한다.
(b) 시아노에스테르(47)를 물 및 에탄올 또는 메탄올중에서 시안화칼륨 또는 시안화나트륨으로 처리하여 디시아나이드(48)로 전환시킨다. 혼합물을 환류시키고, 물을 예컨대 딘-스타크 트랩을 사용하여 제거한다.
(c) 디시아나이드(48)의 시아노메틸 그룹을 기상 염산으로 포화된 톨루엔 또는 벤젠중에서 에탄올과 반응시켜 에톡시카보닐메틸 그룹으로 전환시킨다. 반응 온도는 -30℃ 내지 40℃일 수 있다.
(d) 생성된 시아노에스테르(49)의 시아노-그룹을 15℃ 내지 60℃의 온도에서 촉매, 예컨대 니켈, 팔라듐, 백금 또는 로듐을 사용하는 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트중의 수소화에 의해 환원시킨 후, 고리 폐쇄시켜 락탐(50)을 수득한다.
(e) 락탐(50)의 가수분해는, 예컨대 0.01M 내지 12M의 농도에서 및 선택적으로 용매(예: 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물)의 존재하에서 수성 염산을 사용하여 아미노산(51)을 수득한다.
방법 C:
Figure 112003038852889-pct00029
(a) 시아노에스테르(47)를 -100℃ 내지 110℃의 온도에서 건조 용매(예: 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 또는 3급-부틸 메틸 에테르)중에서 벤질마그네슘 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드의 혼합물에 첨가하여 식 (52)의 시아노에스테르를 수득한다.
(b) 시아노에스테르(52)의 시아노 그룹을 용매(예: 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 디에틸렌 글리콜)중에서 염기(예: 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화세슘)를 사용하여 제거한다. 혼합물을 25℃ 내지 250℃의 온도에서 교반하여 식 (53)의 카복실산을 수득한다.
(c) 산(53)의 카복실산 그룹은 그의 탄소수 1 내지 6의 에스테르의 알킬, 예컨대 그의 메틸 에스테르(54)로 전환시켜 보호한다. 이 목적을 위해, 산(53)을 하기와 같이 첨가할 수 있다.
· 염기(예: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 트리에틸아민 또는 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)이 첨가되고 -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반된 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매중에서 요오도메탄의 혼합물에 첨가하거나;
· 0℃ 내지 100℃의 온도에서 메탄올과 농축 산(예: 황산 또는 염산)의 혼합물에 첨가하거나;
· -40℃ 내지 100℃의 온도에서 벤젠 또는 톨루엔중에서 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 첨가하거나; 또는
· -40℃ 내지 40℃의 온도에서 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄)중에서 디아 조메탄에 첨가한다.
(d) 생성된 에스테르(54)의 페닐 그룹은 물이 첨가된 아세토니트릴과 탄소 테트라클로라이드 또는 에틸 아세테이트의 혼합물중에서 과요오드화나트륨 및 루테늄 (III) 클로라이드로 처리하여 카복실산 그룹으로 전환시킨다. 혼합물을 40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 카복실산(55)을 수득한다.
(e) 산(55)의 카복실산 그룹을 하기와 같이 첨가하여 이소시아네이트로 전환시킨다.
· 디페닐포스포릴 아자이드(DPPA)가 첨가되고 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반된 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매중에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하여 식 (26)의 이소시아네이트를 수득하거나; 또는
· -40℃ 내지 78℃의 온도에서 테트라하이드로푸란 또는 아세톤 또는 디에틸 에테르중에서 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기(예: 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)에 첨가한 후, 물 및 테트라하이드로푸란 또는 아세톤중에서 소듐 아자이드에 첨가하고, 이후에 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고, 환류시킨다.
(f) 화합물(56)의 이소시아네이트 및 에스테르 그룹을 동시에 예컨대 0.01M 내지 12M의 농도에서 및 선택적으로 용매(예: 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물)의 존재하에서 아미노 및 카복실산 그룹으로 전환시켜 아미노산(57)을 수득한다.
방법 D:
Figure 112003038852889-pct00030
(a) 산(53)의 카복실산 그룹을 보호시키는 제 1 단계에서, 이는 -40℃ 내지 110℃의 온도에서 예컨대 N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 0.01몰% 내지 10몰%가 첨가된 비양성자성 유기 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 톨루엔 또는 3급-부틸 메틸 에테르)중에서 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 그의 클로라이드(58)로 전환시킨다.
(b) 클로라이드(58)는, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 트리에틸아민이 첨가된, 비양성자성 유기 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 톨루엔, 또는 3급-부틸 메틸 에테르)중에서 3급-부틸 알콜과 반응시켜 3급-부틸 에스테르로 전환시킨다. 반응 혼합물을 -40℃ 내지 110℃에서 교반하여 식 (59)의 에스테르를 수득한다.
(c) 에스테르(59)의 페닐 그룹은, 물이 첨가된 아세토니트릴과 탄소 테트라클로라이드 또는 에틸 아세테이트의 혼합물중에서 과요오드화나트륨 및 루테늄 (III) 클 로라이드와 반응시켜 카복실산 그룹으로 산화된다. 반응 혼합물을 -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 식 (60)의 카복실산을 수득한다.
(d) 산(60)의 카복실 그룹을 하기와 같이 첨가하여 에스테르 그룹으로 전환시킨다.
· 염기(예: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 트리에틸아민 또는 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)이 첨가되고 40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반된, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매중에서 요오도메탄의 혼합물에 첨가시켜 식 (61)의 에스테르를 수득하거나;
· 0℃ 내지 100℃의 온도에서 메탄올과 농축 산(예: 황산 또는 염산)의 혼합물에 첨가하거나;
· -40℃ 내지 100℃에서 벤젠 또는 톨루엔중에서 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 첨가하거나; 또는
· -40℃ 내지 40℃에서 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄)중에서 디아조메탄에 첨가한다.
(e) 3급-부톡시 그룹은 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 또는 3급-부틸 메틸 에테르)중에서 트리플루오로아세트산과 반응시켜 디에스테르(61)로부터 제거한다. 반응 혼합물을 -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 식 (62)의 카복실산을 수득한다.
(f) 산(62)의 에스테르 그룹을 하기와 같이 이소시아네이트(63)로 전환시킨다.
· 디페닐포스포릴 아자이드(DPPA)가 첨가되고 0℃ 내지 150℃에서 교반된, 톨루 엔, 벤젠, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매와 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하거나; 또는
· -40℃ 내지 78℃에서 테트라하이드로푸란 또는 아세톤 또는 디에틸 에테르중에서 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기(예: 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)에 첨가한 후, 물 및 테트라하이드로푸란 또는 아세톤중에서 소듐 아자이드에 첨가하고, 이후에 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시킨다.
(g) 화합물(63)의 이소시아네이트 및 에스테르 그룹의 동시적 가수분해는, 예컨대 용매(예: 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물)의 존재 또는 부재하에서 0.01M 내지 12M의 농도에서 수성 염산에 의해 실시하여 아미노산(64)을 수득한다.
방법 E:
(a) 시아노에스테르(47)를 -100℃ 내지 110℃에서 건조 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르 또는 3급-부틸 메틸 에테르)중에서 알릴마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드 또는 2-부테닐마그네슘 클로라이드 및 디알킬아연(예: 디메틸아연) 또는 구리(I) 염(예: 구리(I) 요오다이드 또는 구리(I) 시아나이드)과 반응시켜 식 (65)의 불포화 부가 생성물을 수득한다.
(b) 부가 생성물(65)의 시아노 그룹은 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 유기 용매중에서 염기(예: 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화세슘)와 반응시켜 제거한다. 반응 혼합물을 25℃ 내지 250℃의 온도에서 교반하여 식 (66)의 카복실산을 수득한다.
(c) 산(66)의 카복실산 그룹을 하기와 같이 첨가하여 에스테르 그룹으로 전환시킨다.
· 염기(예: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 트리에틸아민 또는 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)이 첨가되고 -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반된, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매중에서 요오도메탄의 혼합물에 첨가시켜 식 (67)의 에스테르를 수득하거나;
· 0℃ 내지 100℃에서 메탄올과 농축 산(예: 황산 또는 염산)의 혼합물에 첨가하거나;
· -40℃ 내지 100℃에서 벤젠 또는 톨루엔중에서 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 첨가하거나; 또는
· -40℃ 내지 40℃에서 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄)중에서 디아조메탄에 첨가한다.
(d) 에스테르(67)중의 불포화 그룹은 물이 첨가된 아세토니트릴과 탄소 테트라클로 라이드 또는 에틸 아세테이트의 혼합물중에서 과요오드화나트륨 및 루테늄 (III) 클로라이드에 의해 산화시킨다. 혼합물을 40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 식 (68)의 카복실산을 수득한다.
(e) 카복실산(68)을 방법 C에서와 같이 아미노산(69)으로 전환시킨다.
또한, 상기 케톤은 유형 (9)의 케톤에 대해 하기에 예시된 바와 같이 하기 일반 방법 F 내지 G중 하나를 사용하는 아미노산으로 변형시킬 수 있다.
방법 F
Figure 112003038852889-pct00032
(a) 케톤을 본원에서 기술된 방법에 따라 니트로 에스테르(70)로 전환시킨다.
(b) 니트로 에스테르(70)를 적합한 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨으로 가수분해시켜 니트로산(71)을 수득하며, 이를 적합한 용매(예: 에탄올)중에서 적합한 수소화, 예컨대 팔라듐/탄소 촉매상의 H2에 의해 환원시켜 아미노산(72)을 수득한다.
방법 G
Figure 112003038852889-pct00033
(a) 불포화 에스테르(73)(여기서, R은 벤질 또는 디페닐메틸이다)를 상기 기술된 일반 방법중 하나에 따라 케톤으로 제조될 수 있다.
(b) 니트로 에스테르(74)를 적합한 용매중에서 촉매 수소화에 의해 환원시켜 아미노산(75)으로 전환시킨다.
본 발명의 화합물은 다르게는 방법 H 및 I에 따라 유형 (8)의 케톤의 공지된 불포화 개조물(version)로부터 제조될 수 있다.
방법 H
Figure 112003038852889-pct00034
(a) 케톤(76)을 본원에서 전술된 일반 방법에 따라 불포화 니트로 에스테르(78)로 전환시킨다.
(b) 니트로 에스테르(78)를 적합한 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨으로 가수분해시켜 니트로산(79)을 수득하며, 이를 적합한 용매(예: 에탄올)중에서 수소화, 예컨대 팔라듐/탄소 촉매상의 H2에 의해 환원시켜 아미노산(80)을 수득한다.
방법 I
Figure 112003038852889-pct00035
(a) 불포화 니트로 에스테르(82)를 본원에서 일반적으로 전술된 방법에 따라 케톤(76)으로부터 제조될 수 있다.
(b) 니트로 에스테르(82)를 적합한 용매중에서 촉매 수소화에 의한 환원에 의해 아미노산(83)으로 전환시킨다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물의 용액 및 적절하다면 목적하는 산 또는 염기와 함께 혼합하여 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전시키고, 여과에 의해 수거되거나, 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다.
상기 일반 방법에서, 당해 분야의 숙련자에게는 보호기가 존재하는 경우 이들이 유사한 속성의 다른 보호기와 상호교환가능한 것, 예컨대 산 그룹이 에틸 그룹으로 보호되는 것으로 기술되는 경우, 이는 적합한 알킬 그룹, 적합하게는 C1-6 알킬 그룹과 쉽게 상호교환될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다.
숙련자에게는, 상기 본원에서 제시된 일반 방법에서의 특정 단계가 제시되지 않은 다른 방식으로 적합하게 조합되어 본 발명에 따른 화합물을 제공할 수 있는 것으로 쉽게 이해할 것이다.
따라서, 요약하면, 본 발명에서는 하기에 관한 것이다.
(i) 식 I 내지 XXV의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 선구약물;
(ii) 식 I 내지 XXV의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다 형체 또는 선구약물의 제조방법;
(iii) 식 I 내지 XXV의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 선구약물을 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(iv) 약제로서 사용하기 위한, 식 I 내지 XXV의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 선구약물 또는 조성물;
(v) 본원에서 언급된 임의의 증세를 치료하기 위한 약제 제조시, 식 I 내지 XXV의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 선구약물 또는 조성물의 용도;
(vi) 본원에서 언급된 임의의 증세를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는, 식 I 내지 XXV의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 선구약물 또는 조성물의 용도;
(vii) 치료 효과량의 식 I 내지 XXV의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 선구약물 또는 조성물을 포유류의 본원에서 언급된 임의의 증세를 치료하는 것을 포함하는 치료방법;
(viii) 식 (la), (4a) 내지 (7a), (70), (71), (73), (74), (77) 내지 (79), (81) 또는 (82)의 신규한 중간체;
(ix) 본원에서 언급된 임의의 증세의 치료가 필요한 환자에게 식 I 내지 XXV의 화합물과 추가의 치료제의 조합물을 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여함을 포함하는 치료방법;
(x) 본원에서 언급된 임의의 증세의 치료용 약제의 제조를 위한, 식 I 내지 XXV의 화합물 및 추가의 치료제의 조합물의 용도; 및
(xi) 본원에서 언급된 임의의 증세의 치료시, 동시에, 개별적 또는 연속적인 사용을 위한 조합된 제제로서 식 I 내지 XXV의 화합물 및 추가의 치료제를 함유하는 제품.
본 발명은 하기 비제한적 실시예 및 중간체에 의해 예시되고 있다.
실시예 1
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 하이드로클로라이드
Figure 112003038852889-pct00036
제조예 9의 이소시아네이트(약 9.33밀리몰) 및 6N 염산(30㎖)을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물(60㎖)로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(2 × 50㎖). 수성 상을 감압하에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴로 세척하여 백색 고체로서 0.92g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.94 (3H, br s), 3.15 (1H, d), 3.07 (1H, d), 2.72 (1H, quin), 2.46 (1H, m), 2.42 (1H, d), 2.33 (1H, d), 1.98 (1H, m), 1.80-1.64 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.48-1.28 (3H, m), 1.23 (1H, dd).
LRMS (APCI): m/z [(MH-HCl)+]184.
LCMS (Prodigy ODS3 (3μ) 150㎜ × 4.6 mmid 칼럼, 20-100% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산) 보유 시간 = 4.34분, 100% 순도.
[α]D(C = 0.127, 메탄올중) = -12.4°
미세분석: 측정치: C, 54.64; H, 8.19; N, 6.42. C10H17NO2·HCl은 C, 54.67; H, 8.26; N, 6.38%를 필요로 한다.
융점 (Perkin Elmer DSC7): 198℃
다르게는 하기와 같다.
실시예 1A
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 하이드로클로라이드
(1:1의 IPA:H2O 또는) 1:1의 MeCN:H2O(40㎖; 20㎖/g)중의 제조예 32의 니트로산(2.0g; 9.4밀리몰)을, 18시간 동안 50℃ 및 60 psi에서 10% Pd/C(0.2g; 0.1g/g)를 사용하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 패드를 1:1의 IPA:H2O 또는 1:1의 MeCN:H2O(20㎖)로 세척하였다. 합쳐진 여액 및 세 척물을 진공하에서 농축시키고, 추가의 IPA 또는 MeCN으로 공비 건조시켜 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.52g).
실시예 1B
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 하이드로클로라이드
제조예 33의 락탐(4.70g, 28.44밀리몰) 및 염산(6N 용액 57㎖)을 함께 6시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물(60㎖)로 희석시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 세척하고(2 × 100㎖), 여과시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 회백색 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄시키고, 아세토니트릴:물(1:1)로 제결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.51g).
실시예 1C
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산(쯔비터이온)
실시예 1의 아미노산 하이드로클로라이드(2.2g)를 7.25㎖ H2O(3.3㎖/g)중에 용해시켰다. 용액을 초기에는 약 1.6㎖ 수성 NaOH를 사용하지만 최종적으로는 수방울을 수성 0.1N 수성 NaOH를 사용하여 pH 7.5로 조정하였다. 침전된 쯔비터이온을 8시간 동안 8℃에서 교반하고, 슬러리를 여과하고, 잔사를 빙냉수(6㎖)로 세척하였다. 수-습식 필터 케이크를 IPA(15㎖)중에서 슬러리화시키고, 10분 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 슬러리를 여과시키고, 잔사를 IPA(5㎖)로 세척하였다. 필터 케이크를 IPA(15㎖)중에서 재슬러리화시키고, 환류시키고, 주위 온 도로 냉각시켰다. 슬러리를 여과시키고, 잔사를 IPA(5㎖)로 세척하고, 진공하에서 40℃에서 일정 중량으로 건조시켜 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.4g).
융점 (Perkin Elmer DSC7): 208℃
실시예 2
[(1S,5S,6R)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일] 아세트산 하이드로클로라이드
Figure 112003038852889-pct00037
제조예 12의 이소시아네이트(약 11.0밀리몰) 및 6N 염산(30㎖)을 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(2 × 50㎖). 수성 상을 감압하에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴로 세척하여 0.94g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.94 (3H, br s), 3.15 (1H, d), 3.07 (1H, d), 2.72 (1H, quin), 2.46 (1H, m), 2.42 (1H, d), 2.33 (1H, d), 1.98 (1H, m), 1.80-1.64 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.48-1.28 (3H, m), 1.23 (1H, dd).
LRMS (APCI): m/z [(MH-HCl)+]184.
LCMS (Prodigy ODS3 (3μ) 150㎜ × 4.6 mmid 칼럼, 20-100% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산) 보유 시간 = 4.34분, 100% 순도.
[α]D(c = 0.35 메탄올중) = +13.0°
실시예 3
[(1RS,5RS,6RS)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 하이드로클로라이드
Figure 112003038852889-pct00038
제조예 17의 이소시아네이트(약 2.79밀리몰) 및 6N 염산(15㎖)을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물(60㎖)로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 50㎖). 수성 상을 감압하에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴로 세척하여 0.45g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.84 (3H, br s), 2.92 (1H, d), 2.85 (1H, d), 2.75 (1H, t), 2.69 (1H, d), 2.59 (1H, d), 2.39 (1H, t), 1.81-1.62 (4H, m), 1.41-1.30 (4H, m).
LRMS (APCI): m/z [(MH-HCl)+]184
LCMS (Prodigy ODS3 (3μ) 150㎜ × 4.6 mmid 칼럼, 20-100% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산) 보유 시간 = 4.27분, 99.8% 순도.
실시예 4
[(1RS,6RS,7SR)-7-(아미노메틸)비사이클로[4.2.0]옥트-7-일]아세트산 하이드로클로라이드
Figure 112003038852889-pct00039
제조예 22의 락탐(3.20g, 17.9밀리몰)을 1,4-디옥산(15㎖) 및 6N HCl(50㎖)중에서 가열 환류시켰다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다(2 × 30㎖). 수성 상을 수거하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 분쇄시키고, 생성된 고체를 여과하여 수거하고, 진공하에서 건조시켜 2.74g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.24 (2H, m), 2.58 (2H, s), 2.39 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.59-1.10 (7H, m), 0.96 (1H, m).
LRMS (APCI): m/z [(MH-HCl)+]198.
실시예 5
[(1RS,6RS,7RS)-7-(아미노메틸)비사이클로[4.2.0]옥트-7-일]아세트산 하이드로클로라이드
Figure 112003038852889-pct00040
디페닐포스포릴 아자이드(0.43㎖, 1.98밀리몰)를 실온에서 질소하에서 톨루엔(15㎖)중의 트리에틸아민(0.28㎖, 2.03밀리몰)과 제조예 29의 산(약 0.47g, 약 1.96밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 35℃로 가온시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(60㎖)로 희석시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(2 × 100㎖), 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 황색 오일을 6N HCl(20㎖)중에서 가열 환류시켰다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(2 × 60㎖) 및 디에틸 에테르(60㎖)로 세척하였다. 수성 상을 수거하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 분쇄시키고, 생성된 고체를 여과하여 수거하고, 진공하에서 건조시켜 0.304g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 3.04 (1H, d), 2.99 (1H, d), 2.68 (1H, d), 2.62 (1H, d), 1.98 (1H, m), 1.83 (1H, t), 1.69-1.28 (9H, m), 1.00 (1H, m).
LRMS (APCI): m/z [(MH-HCl)+]198.
제조예 1
(1RS,5RS,)-비사이클로[3.2.0]헵탄-6-온
Figure 112003038852889-pct00041
팔라듐(1g, 10% w/w 숯상)을 에틸 아세테이트(100㎖)중의 비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-온(12㎖, 111.3밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 30℃ 및 483 kPa(70p.s.i.)에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 12.1g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
vmax(필름)/cm-1 1777.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.54 (1H, m), 3.19 (1H, ddd), 2.88 (1H, m), 2.49 (1H, ddd), 2.04 (1H, m), 1.91-1.49 (5H, m).
제조예 1A
(1R,5R)-비사이클로[3.2.0]헵탄-6-온
Figure 112003038852889-pct00042
EtOAc(375㎖)중의 (1S,5R)-비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-온(50.0g; 462밀리몰)의 용액을, 8시간 동안 주위 온도에서 60psi에서 50% 습식 5% Pd/C(5.0g)를 사용하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공하 에서 농축하여 41.3g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.55 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.0-1.5 (6H, m).
1Ref: EP0074856
제조예 2
에틸 (2E/Z)-(1RS,5RS)-비사이클로[3.2.0]헵트-6-일리덴(시아노)에타노에이트
Figure 112003038852889-pct00043
제조예 1의 케톤(22.4g, 204.1밀리몰), 에틸 시아노아세테이트(21.7㎖, 204.1밀리몰), 암모늄 아세테이트(15.7g, 204.1밀리몰) 및 빙초산(11.7㎖, 204.1밀리몰)을 톨루엔(220㎖)중에서 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류시켰다. 8시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고, 물(3 × 150㎖), 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피를 실시하여(SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트, 95:5 내지 7:3) 표제 화합물 이성체의 6:4의 혼합물 30g을 황색 고체로서 수득하였다.
vmax(필름)/cm-1 2225, 1725, 1640.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(주요 이성체) = 4.26 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.36 (1H, ddd), 2.96 (1H, m), 2.70 (1H, dt), 2.11 (1H, m), (1.92-1.58, 5H, m), 1.32 (3H, m); δ(소수의 이성체) = 4.26 (2H, m), 3.85 (1H, m), 3.15 (1H, ddd), 2.96 (1H, m), 2.52 (1H, dt, J20.0, 4.4), 2.02 (1H, m), (1.92-1.58, 5H, m), 1.32 (3H, m).
LRMS (APCI): m/z [M-H] 204.
제조예 3
에틸 [(1RS,5RS,6RS)-6-벤질비사이클로[3.2.0]헵트-6-일](시아노)아세테이트
Figure 112003038852889-pct00044
THF(60㎖)중의 제조예 2의 시아노에스테르(10.0g, 48.7밀리몰)를 -78℃에서 아르곤하에서 1시간에 걸쳐 THF(100㎖)중의 벤질마그네슘 클로라이드(에테르중 1M 용액 78㎖, 78밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액(40㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 묽은 염산(150㎖)을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 100㎖). 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 및 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 조질의 상태로 사용하였다.
vmax(필름)/cm-1 2247, 1741.
LRMS (APCI): m/z [M-H] 296.
제조예 4
[(1RS,5RS,6SR)-6-벤질비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산
Figure 112003038852889-pct00045
제조예 3의 부분입체이성체 시아노-에스테르(20.3g, 68.4밀리몰)와 수산화칼륨(23.0g, 410.4밀리몰)의 혼합물을 에틸렌 글리콜(350㎖)중에서 38시간 동안 160℃로 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 묽은 염산(300㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 × 200㎖), 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피를 실시하여(SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트, 8:2) 14.6g의 라세미체성 부분입체이성체 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
vmax(필름)/cm-1 3344, 1704.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.31-7.22 (5H, m), 3.02 (1H, d), 2.97 (1H, d), 2.64 (2H, m), 2.34 (1H, d), 2.24 (1H, d), 2.13 (1H, m), 1.84-1.59 (3H, m), 1.50-1.32 (4H, m).
LRMS (APCI): m/z [M-H] 243.
제조예 5
[(1R,5R,6S)-6-벤질비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산
Figure 112003038852889-pct00046
(R)-(+)-α-메틸벤질아민(6.67g, 55밀리몰)을 에틸 아세테이트중에 용해된 제조예 4의 라세미체 산(24g, 98.2밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 산 염을 용액으로부터 백색 고체로서 침전시켰다. 이를 에틸 아세테이트로부터 3회 재결정화시켜 8.5g의 산 염을 수득하였다. 잔사를 추가로 재결정화시켜 8.5g의 산 염의 추가 배치를 수득하였다. 염의 제 1 배치를 디클로로메탄중에 녹이고, 묽은 염산, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 증발시켜 5.0g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC [키랄셀(Chiralcel) OD 250 × 4.6㎜ 칼럼(이동 상: 90% 헥산, 10% IPA cont. 0.5% TFA)]: 보유 시간 = 5.1분 (94% ee).
[α]D(C = 1.13 클로로포름중) = -20.2°
염의 제 2 배치를 디클로로메탄중에 녹이고, 묽은 염산, 염수로 세척하고, 건조시켜(MgSO4) 86% ee의 5g의 추가 산을 수득하였다.
유사하게 제조하였다.
제조예 6
[(1S,5S,6R)-6-벤질비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산
Figure 112003038852889-pct00047
(S)-(-)-α-메틸벤질아민을 첨가하여 생성된 염을 재결정화시켜 제조하였다.
HPLC [키랄셀 OD 250 × 4.6㎜ 칼럼(이동 상: 90% 헥산, 10% IPA cont. 0.5% TFA)]: 보유 시간 = 4.2분 (95% ee).
[α]D(c = 1.0 클로로포름중) = +17.3°
제조예 7
메틸 [(1R,5R,6S)-6-벤질비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세테이트
Figure 112003038852889-pct00048
트리메틸실릴디아조메탄(헥산중 2M 용액 17.7㎖, 35.4밀리몰)을, 0℃에서 아르곤하에서 톨루엔(90㎖)과 메탄올(22.5㎖)의 혼합물중의 제조예 5의 산의 교반 용액(7.85g, 32.1밀리몰)에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)중에 녹이고, 포화 탄산수소나트륨(150㎖), 묽은 염산(100㎖), 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피를 실시하여(SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트, 9:1) 7.0g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
vmax(필름)/cm-1 1736.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.28-7.21 (5H, m), 3.67 (3H, s), 2.97 (1H, d), 2.92 (1H, d,), 2.65-2.60 (2H, m), 2.26 (1H, d), 2.18 (1H, d), 2.08 (1H, m), 1.82-1.52 (3H, m), 1.48-1.22 (4H, m).
LRMS (APCI): m/z [MH+]259.
[α]D(c = 0.11 메탄올중) = -24.1°
제조예 8
[(1R,5R,6S)-6-(2-메톡시-2-옥소에틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산
Figure 112003038852889-pct00049
제조예 7의 에스테르(7.0g, 27.1밀리몰) 및 과요오드화나트륨(81.1g, 379.3 밀리몰)을 5분 동안 에틸 아세테이트(100㎖), 아세토니트릴(100㎖) 및 물(150㎖)중에 함께 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 루테늄 (III) 클로라이드 하이드레이트(0.11g, 0.54밀리몰)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(150㎖)를 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 묽은 염산(200㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 100㎖). 합쳐진 유기 분획을 포화 소듐 티오설페이트 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
vmax(필름)/cm-1 1733, 1715.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.65 (3H, s), 2.82-2.76 (3H, m), 2.55-2.49 (3H, m), 2.05 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.73-1.69 (2H, m), 1.49-1.28 (4H, m).
LRMS (APCI): m/z [M-H]225.
제조예 9
메틸 [(1R,5R,6S)-6-(이소시아네이토메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세테이트
Figure 112003038852889-pct00050
디페닐포스포릴 아자이드(8.45㎖, 39.2밀리몰)를 실온에서 질소하에서 톨루 엔(80㎖)중의 트리에틸아민(5.6㎖, 40.4밀리몰)과 제조예 8의 산(8.78g, 38.8밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 1.5시간 동안 35℃로 가온시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(150㎖), 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 제거하여 8.7g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
vmax(필름)/cm-1 2265, 2171, 1733.
제조예 10
메틸 [(1S,5S,6R)-6-벤질비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세테이트
Figure 112003038852889-pct00051
트리메틸실릴디아조메탄(헥산중 2M 용액 5.7㎖, 11.4밀리몰)을 0℃에서 아르곤하에서 톨루엔(30㎖)과 메탄올(7.5㎖)의 혼합물중의 제조예 6의 산(2.77g, 11.3밀리몰)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)중에 녹이고, 포화 탄산수소나트륨(100㎖), 묽은 염산(100㎖), 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피를 실시하여(SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트, 9:1) 2.84g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.28-7.21 (5H, m), 3.67 (3H, s), 2.97 (1H, d), 2.92 (1H, d,), 2.65-2.60 (2H, m), 2.26 (1H, d), 2.18 (1H, d), 2.08 (1H, m), 1.82-1.52 (3H, m), 1.48-1.22 (4H, m);
[α]D(c = 0.11 메탄올중) = +23.1°
제조예 11
[(1S,5S,6R)-6-(2-메톡시-2-옥소에틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산
Figure 112003038852889-pct00052
제조예 10의 에스테르(7.0g, 27.1밀리몰) 및 과요오드화나트륨(81.1g, 379.3밀리몰)을 5분 동안 에틸 아세테이트(100㎖), 아세토니트릴(100㎖) 및 물(150㎖)중에 함께 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 루테늄 (III) 클로라이드 하이드레이트(0.11g, 0.54밀리몰)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(150㎖)를 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 묽은 염산(200㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 100㎖). 합쳐진 유기 분획을 포화 소듐 티오설페이트 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ = 3.65 (3H, s), 2.82-2.76 (3H, m), 2.55-2.49 (3H, m), 2.05 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.73-1.69 (2H, m), 1.49-1.28 (4H, m).
제조예 12
메틸 [(1S,5S,6R)-6-(이소시아네이토메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세테이트
Figure 112003038852889-pct00053
디페닐포스포릴 아자이드(2.4㎖, 11.1밀리몰)를 실온에서 질소하에서 톨루엔(30㎖)중의 트리에틸아민(1.6㎖, 11.4밀리몰)과 제조예 11의 산(약 11.0밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(2 × 150㎖), 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
vmax(필름)/cm-1 2265, 2151, 1734.
제조예 13
3급-부틸 [(1RS,5RS,6SR)-6-벤질비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세테이트
Figure 112003038852889-pct00054
옥살릴 클로라이드(0.92㎖, 10.5밀리몰)를 아르곤하에서 0℃에서 디클로로메탄(305㎖)중의 제조예 4의 산(2.34g, 9.58밀리몰)의 교반 용액에 적가하고, 디메틸포름아미드(0.3㎖)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(20㎖)로 희석시켰다. 디클로로메탄(20㎖)중의 2-메틸 프로판-1-올(10㎖)을 조심스럽게 아르곤하에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(2.5㎖, 14.4밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트중에 녹이고, 포화 수성 탄산수소나트륨(2 × 200㎖)으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 크로마토그래피를 실시하여(SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트 95:5) 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(2.40g).
vmax(필름)/cm-1 1727.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.28-7.21 (5H, m, Ph), 2.98 (1H, d), 2.92 (1H, d), 2.64-2.56 (2H, m), 2.16 (1H, d), 2.09 (1H, d), 2.04 (1H, m), 1.80-1.50 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.47-1.20 (4H, m).
제조예 14
[(1RS,5RS,6SR)-6-(2-3급-부톡시-2-옥소에틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산
Figure 112003038852889-pct00055
제조예 13의 에스테르(2.4g, 7.99밀리몰) 및 과요오드화나트륨(23.93g, 111.8밀리몰)을 5분 동안 에틸 아세테이트(24㎖), 아세토니트릴(24㎖) 및 물(36㎖)중에 함께 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 루테늄 (III) 클로라이드 하이드레이트(0.033g, 0.16밀리몰)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(60㎖)를 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 묽은 염산(150㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 100㎖). 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(1.78g, 83%).
vmax(필름)/cm-1 1728, 1714.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.78 (1H, d), 2.71 (1H, d), 2.43 (1H, d), 2.38 (1H, d), 2.01 (1H, m), 1.86-1.64 (3H, m), 1.52-1.36 (6H, m), 1.45 (9H, s).
LRMS (APCI): m/z [M-H] 267.
제조예 15
[(1RS,5RS,6SR)-6-(2-3급-부톡시-2-옥소에틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 메틸 에스테르
Figure 112003038852889-pct00056
트리메틸실릴디아조메탄(헥산중 2M 용액 4.3㎖, 8.6밀리몰)을 0℃에서 아르곤하에서 톨루엔(24㎖)과 메탄올(6㎖)의 혼합물중의 제조예 14의 산(1.78g, 6.63밀리몰)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)중에 녹이고, 포화 탄산수소나트륨(100㎖), 묽은 염산(100㎖), 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
vmax(필름)/cm-1 1732.
LRMS (APCI): m/z [M-OtBu] 209.
제조예 16
[(1RS,5RS,6RS)-6-(2-메톡시-2-옥소에틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산
Figure 112003038852889-pct00057
트리플루오로아세트산(5㎖)을 0℃에서 디클로로메탄(15㎖)중의 제조예 15의 에스테르(약 6.63밀리몰)의 교반 용액에 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중성 pH가 될 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 이후에, 묽은 염산을 사용하여 pH 4로 재산성화시켰다. 그 다음, 혼합물을 디클로로메탄(2 × 50㎖)으로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 8:2 내지 6:4 헵탄/에틸 아세테이트) 0.63g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
vmax(필름)/cm-1 3200, 1738, 1705.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.68 (3H, s), 2.84-2.73 (3H, m), 2.61-2.48 (3H, m), 2.03 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.79-1.32 (6H, m).
LRMS (APCI): m/z [M-H] 225.
제조예 17
메틸 [(1RS,5RS,6RS)-6-(이소시아네이토메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일] 아세테이트
Figure 112003038852889-pct00058
디페닐포스포릴 아자이드(0.61㎖, 2.82밀리몰), 트리에틸아민(0.40㎖, 2.90밀리몰) 및 제조예 16의 산(0.63g, 2.79밀리몰)을 톨루엔(15㎖)중에서 6시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(60㎖)로 희석시켰다. 생성된 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨(150㎖), 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 제거하고, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 9:1) 0.36.
vmax(필름)/cm-1 2259, 2171, 1736.
제조예 18
(1RS,6SR)-8,8-디클로로비사이클로[4.2.0]옥탄-7-온
Figure 112003038852889-pct00059
구리 (II) 설페이트(2.0g, 8.0밀리몰)를 물(75㎖)중에 용해시키고, 아연 더스트(30g)에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 수거하고, 아세톤으로 2회 세척하고, 100℃에서 24시간 동안 진공하에서 건 조시켰다. 활성화 아연중 일부(8.0g)를 디에틸 에테르(180㎖)중의 사이클로헥산(10㎖, 98.9밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 디에틸 에테르(20㎖)중의 트리클로로아세틸 클로라이드(10.48㎖, 93.96밀리몰)를 이러한 비율로 첨가하여 환류하에서 혼합물을 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르(50㎖)로 희석시키고, 조심스럽게 중탄산나트륨의 포화 수용액내에 부었다. 혼합물을 2N HCl로 산성화시키고, 유기 상을 분리시켰다. 에테르 추출물을 물로 세척한 후, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 수거하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카, EtOAc:헵탄 1:9) 8.62g의 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다.
vmax(필름)/cm-1 2939, 1802.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.94 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.18-1.82 (2H, m), 1.80-1.20 (6H, m).
제조예 19
(1RS,6RS)-비사이클로[4.2.0]옥탄-7-온
Figure 112003038852889-pct00060
(1RS, 6SR)-8,8-디클로로비사이클로[4.2.0]옥탄-7-온(제조예 18)(8.60g, 44.6밀리몰)을 아연 더스트(29.0g, 446밀리몰)와 함께 아세트산(100㎖)중에서 가열 환류시켰다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르(200㎖)로 희석시키고, 2N NaOH(2 × 100㎖)로 세척한 후, 포화 수성 NaHCO3(4 × 100㎖)으로 세척하였다. 에테르 상을 수거하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하고, 4.79g의 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다.
vmax(필름)/cm-1 2930, 1776.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.27 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.42 (2H, m), 2.20-1.02 (8H, m).
제조예 20
에틸 (2Z/E)-(1RS,6RS)-비사이클로[4.2.0]옥트-7-일리덴에타노에이트
Figure 112003038852889-pct00061
수소화나트륨(오일중의 60% 분산액, 1.46g, 36.6밀리몰)을 건조 테트라하이드로푸란(150㎖)중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸포스포노아세테이트(7.65㎖, 38.5밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어, THF(20㎖)중의 (1RS,6RS)-비사이클로[4.2.0]옥탄-7-온(제조예 19)의 용액(4.78g, 38.5밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시 키고, 2N HCl(2 × 150㎖)로 세척하였다. 유기 상을 수거하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카, EtOAc:헵탄 3:20) 5.49g의 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다.
vmax(필름)/cm-1 2929, 1715, 1186.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.63 및 5.58 (1H 총-E/Z 이성체, 2 × m), 4.15 (2H, m), 3.38-2.98 (2H, m), 2.79-2.35 (2H, m), 2.13-1.05 (11H, m).
LRMS (APCI): m/z [MH+]195.
제조예 21
에틸 [(1RS,6RS,7SR)-7-(니트로메틸)비사이클로[4.2.0]옥트-7-일]아세테이트
Figure 112003038852889-pct00062
(2Z/E)-(1RS,6RS)-비사이클로[4.2.0]옥트-7-일리덴에타노에이트(제조예 20)(5.47g, 28.2밀리몰)를 테트라하이드로푸란(50㎖)중에서 니트로메탄(3.05㎖, 56.4밀리몰) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1M, 42㎖, 42.0밀리몰)와 함께 60℃로 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 2N HCl(2 × 100㎖)로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기 상을 수거하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카, EtOAc:헵탄 1:9) 4.73g의 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다.
vmax(필름)/cm-1 1182, 1547, 1731, 2936.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.83 (2H, m), 4.12 (2H, q), 2.66 (2H, m), 2.57 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.76-1.31 (7H, m), 1.26 (3H, t), 1.10 (1H, m).
LRMS (APCI): m/z [MH+]256.
제조예 22
(1S,6S,7R)-스피로[비사이클로[4.2.0]옥탄-7,3'-피롤리딘]-5'-온
Figure 112003038852889-pct00063
에틸 [(1RS,6RS,7SR)-7-(니트로메틸)비사이클로[4.2.0]옥트-7-일] 아세테이트(제조예 21)(4.70g, 18.4밀리몰)를 483kPa(70 p.s.i.)에서 수소 기체의 분위기하에서 메탄올(150㎖)중에서 30℃에서 라니 니켈 촉매상에서 진탕시켰다. 4시간 후, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압하에서 제거하여 3.23g의 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였으며, 이를 정치상으로 고체화시켰다.
vmax(필름)/cm-1 2919, 1712, 1677.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.61 (1H, br. s), 3.46 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.18-1.01 (12H, m).
LRMS (APCI): m/z [MH+]180.
제조예 23
에틸 (2E/Z)-(1RS,6RS)-비사이클로[4.2.0]옥트-7-일리덴(시아노)에타노에이트
Figure 112003038852889-pct00064
제조예 19의 케톤(2.85g, 23.0밀리몰), 에틸 시아노아세테이트(2.45㎖, 23.0밀리몰), 암모늄 아세테이트(1.77g, 23.0밀리몰) 및 빙초산(1.32㎖)을 톨루엔(40㎖)중에서 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류시켰다. 6시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 물(50㎖), 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피를 실시하여(SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트, 4:1) 2.76g의 시아노-에스테르의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(주요 이성체); 4.26 (2H, q), 3.36 (1H, m), 3.02 (2H, m), 2.58 (1H, m), 1.30-2.18 (8H, m), 1.33 (3H, t).
δ(소수의 이성체) = 4.25 (2H, q), 3.48 (1H, m), 3.23 (2H, m), 2.58 (1H, m), 1.30-2.18 (8H, m), 1.32 (3H, t).
제조예 24
에틸 [(1RS,6RS,7RS)-7-벤질비사이클로[4.2.0]옥트-7-일](시아노)아세테이트
Figure 112003038852889-pct00065
THF(60㎖)중의 제조예 23의 시아노에스테르(2.75g, 12.5밀리몰)를 -78℃에서 아르곤하에서 1시간에 걸쳐 THF(20㎖)중의 벤질마그네슘 클로라이드(에테르중 IM 용액 20㎖, 20밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액(10㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 묽은 염산(30㎖)을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 40㎖). 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 부분입체이성체 시아노-에스테르의 혼합물을 수득하였다. 잔사를 크로마토그래피를 실시하여(SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트, 4:1) 3.53g의 부분입체이성체 시아노-에스테르의 혼합물을 맑은 오일로서 수득하였다.
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 4:1) = 0.30
vmax(필름)/cm-1 2247, 1740.
제조예 25
[(1RS 6RS,7SR)-7-벤질비사이클로[4.2.0]옥트-7-일]아세트산
Figure 112003038852889-pct00066
제조예 24의 부분입체이성체 시아노-에스테르(3.52g, 11.3밀리몰)와 수산화칼륨(3.8g, 67.9밀리몰)의 혼합물을 72시간 동안 에틸렌 글리콜 (75㎖)중에서 160℃로 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 묽은 염산을 pH 페이퍼(paper)에 의해 산성이 될 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 × 100㎖), 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피를 실시하여(SiO2, 에틸 아세테이트:헵탄 1:4) 2.11g의 라세미체성 부분입체이성체 산을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.31-7.22 (5H, m), 3.08 (1H, d), 3.00 (1H, d), 2.56 (1H, m), 2.44 (1H, d), 2.38 (1H, d), 2.25 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.75 (1H, t), 1.71-1.30 (7H, m), 1.10 (1H, m).
LRMS (ES): m/z [M-H] 257.
제조예 26
3급-부틸 [(1RS,6RS,7SR)-7-벤질비사이클로[4.2.0]옥트-7-일]아세테이트
Figure 112003038852889-pct00067
옥살릴 클로라이드(0.67㎖, 7.62밀리몰)를 0℃에서 질소하에서 디클로로메탄(25㎖)중의 제조예 25의 산(1.79g, 6.93밀리몰)의 교반 용액에 적가하였다. 디메틸포름아미드(0.25㎖)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(20㎖)으로 희석시켰다. 디클로로메탄(20㎖)중의 2-메틸 프로판-1-올(9㎖)을 조심스럽게 아르곤하에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(1.8㎖, 10.4밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 포화 수성 탄산수소나트륨(30㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 × 50㎖), 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 크로마토그래피를 실시하여(SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트 98:2) 에스테르(2.42g)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.19 (5H, m), 3.05 (1H, d), 2.96 (1H, d), 2.53 (1H, m), 2.30-2.18 (3H, m), 1.90 (1H, m), 1.72 (1H, t), 1.65-1.55 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.47-1.00 (6H, m).
제조예 27
[(1RS,6RS,7SR)-7-(2-3급-부톡시-2-옥소에틸)비사이클로[4.2.0]옥트-7-일]아세트산
Figure 112003038852889-pct00068
제조예 26의 에스테르(6.93밀리몰) 및 과요오드화나트륨(20.75g, 97.02밀리몰)을 5분 동안 에틸 아세테이트(20㎖), 아세토니트릴(20㎖) 및 물(30㎖)중에 함께 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 루테늄 (III) 클로라이드 하이드레이트(0.03g, 0.14밀리몰)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(100㎖)를 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 묽은 염산(150㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 100㎖). 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 0.64g의 산을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.84 (1H, d), 2.75 (1H, d), 2.61-2.48 (3H, m), 2.17 (1H, m), 1.95-1.80 (3H, m), 1.78-1.30 (7H, m), 1.44 (9H, s).
제조예 28
[(1RS,6RS,7SR)-6-(2-3급-부톡시-2-옥소에틸)비사이클로[4.2.0]옥트-7-일]아세트산 메틸 에스테르
Figure 112003038852889-pct00069
트리메틸실릴디아조메탄(헥산중 2M 용액 1.2㎖, 2.4밀리몰)을 0℃에서 아르곤하에서 톨루엔(10㎖)과 메탄올(2.5㎖)의 혼합물중의 제조예 27의 산(0.64g, 2.28밀리몰)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)중에 녹이고, 포화 탄산수소나트륨(100㎖), 묽은 염산(100㎖), 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 증발시켜 0.65g의 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.66 (3H, s), 2.83 (1H, d), 2.74 (1H, d), 2.57 (1H, d), 2.49 (1H, d), 2.15 (1H, m), 1.94-1.78 (3H, m), 1.72-1.06 (8H, m), 1.43 (9H, s).
제조예 29
[(1RS,6RS,7SR)-7-(2-메톡시-2-옥소에틸)비사이클로[4.2.0]옥트-7-일]아세트산
Figure 112003038852889-pct00070
트리플루오로아세트산(3㎖)을 0℃에서 디클로로메탄(9㎖)중의 제조예 28의 에스테르(0.65g, 2.19밀리몰)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다(50㎖). 수성 층을 묽은 염산을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 50㎖). 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 6:4 헵탄/에틸 아세테이트) 0.47g의 산을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.67 (3H, s), 2.84 (1H, d), 2.78 (1H, d), 2.74 (1H, d), 2.66 (1H, d), 2.49 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.95-1.81 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.55-1.30 (5H, m), 1.07 (1H, m).
제조예 30
에틸 (2E)-(1R,5R)-비사이클로[3.2.0]헵트-6-일리덴 아세테이트/에틸(2Z)-(1R,5R)-비사이클로[3.2.0]헵트-6-일리덴 아세테이트
Figure 112003038852889-pct00071
THF(25㎖)중의 트리에틸포스포노아세테이트(53.4g; 238.3밀리몰)의 용액을 5 내지 15℃의 온도를 유지하면서 THF(75㎖)중의 60% 수소화나트륨 분산액(9.53g; 238.3밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. THF(150㎖)중의 (1R,5R)-비사이클로[3.2.0]헵탄-6-온(제조예 1A)(25g, 226.9밀리몰)의 용액을 5 내지 15℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 물(100㎖)을 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 표제 화합물을 함유하는 유기 층을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.55 (1H, d), 4.15 (2H, q), 3.40 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.55 (1H, m), 1.8-1.5 (5H, m), 1.30 (3H, t).
제조예 31
에틸 (1R,5R,6S)-[6-(니트로메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세테이트
Figure 112003038852889-pct00072
제조예 30의 화합물의 THF 용액(총 부피 225㎖중 40.9g의 화합물로 추정됨)을 THF(270㎖)로 희석시켰다. TBAF·3H2O(93.1g; 295.0밀리몰) 및 MeNO2(453.9밀리몰)를 첨가하고, 용액을 환류하에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 톨루엔(330㎖)을 첨가하고, 2상 혼합물을 물(165㎖), 2M 수성 HCl(165㎖ + 100㎖)로 세척한 후, 추가로 물(165㎖)로 세척하였다. 생성물-함유 톨루엔 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 적색/갈색 오일로서 수득하였다(90% (2 단계에 걸쳐 실시됨)).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.80 (2H, m), 4.15 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.20 (1H, m), 1.9-1.4 (7H,m), 1.25 (3H, t).
제조예 32
(1R,5R,6S)-[6-(니트로메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산
Figure 112003038852889-pct00073
THF(1.0L)중의 제조예 31의 니트로 에스테르의 용액(200g; 828.9밀리몰)을 2M 수성 NaOH(1.04L; 2.08몰)와 조합하고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 2상 혼합물을 톨루엔(500㎖)으로 희석시키고, 층들을 분리시켰다. 수성 화합물을 농축 수성 HCl을 사용하여 pH 1 내지 3으로 조정하고, CH2Cl2(1.0L + 600㎖)로 추출하였다. 합쳐진 생성물-함유 CH2Cl2 층을 감압하에서 농축시키고, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 고체로 고정시켰다(163.4g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.80 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.60 (3H, m), 2.20 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.6-1.4(4H, m).
제조예 33
(1RS,5RS,6SR)-스피로[비사이클로[3.2.0]헵탄-6,3'-피롤리딘]-5'-온
Figure 112003038852889-pct00074
제조예 31의 니트로에스테르(13.0g, 53.9밀리몰)를 345kPa(50 p.s.i.)에서 수소 기체의 분위기하에서 메탄올(125㎖)중에서 25℃에서 니켈 스폰지 촉매상에서 진탕시켰다. 24시간 후, 촉매를 아르보셀을 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이후에, 잔사를 크로마토그래피를 실시하여(SiO2, 에틸 아세테이트) 락탐을 수득하였다(4.76g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.86 (1H, br. s), 3.40 (2H, s), 2.79-2.70 (1H, m), 2.54-2.47 (1H, m), 2.32 (1H, d), 2.12 (1H, t), 2.03 (1H, d), 1.86-1.60 (3H, m), 1.57-1.38 (4H, m).
미세분석: 측정치: C, 72.48; H, 9.15; N, 8.43. C10H15NO는 C, 72.69; H, 9.15;N, 8.48%를 필요로 한다.
[α]D-28.4°(25℃)
약학 조성물의 실시예
하기 실시예에서, 활성 화합물은 식 I 내지 XXV중 임의의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 생리학적으로 작용성인 유도체일 수 있다.
(i) 정제(tablet) 조성물
하기 조성물 A 및 B는, 포비돈의 용액과 함께 성분 (a) 내지 (c)를 성분 (a) 내지 (d)와 습식 과립화한 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 압축시킴으로써 제조될 수 있다.
조성물 A
㎎/정 ㎎/정
(a) 활성 성분 250 250
(b) 락토스 B.P. 210 26
(c) 소듐 전분 글리콜레이트 20 12
(d) 포비돈 B.P. 15 9
(e) 마그네슘 스테아레이트 5 3
500 300

조성물 B
㎎/정 ㎎/정
(a) 활성 성분 250 250
(b) 락토스 150 150 -
(c) Avicel PH 1016026 60 26
(d) 소듐 전분 글리콜레이트 20 12
(e) 포비돈 B.P. 15 9
(f) 마그네슘 스테아레이트 5 3
500 300

조성물 C
㎎/정
활성 성분 100
락토스 200
전분 50
포비돈 5
마그네슘 스테아레이트 4
359

하기 조성물 D 및 E는 혼합된 성분을 직접 압축시켜 제조될 수 있다. 배합물 E에 사용된 락토스는 직접 압축한 유형이다.
조성물 D
㎎/정
활성 성분 250
마그네슘 스테아레이트 4
예비젤라틴화 전분 NF15 146
400

조성물 E
㎎/정
활성 성분 250
마그네슘 스테아레이트 5
락토스 145
Avicel 100
500

조성물 F (서방형 조성물)
㎎/정
(a) 활성 성분 500
(b) 하이드록시프로필메틸셀룰로스(Methocel K4M Premium) 112
(c) 락토스 B.P. 53
(d) 포비돈 B.P.C. 28
(e) 마그네슘 스테아레이트 7
700

조성물은 포비돈의 용액과 함께 성분 (a) 내지 (c)를 습식 과립화한 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 압축시킴으로써 제조될 수 있다.
조성물 G (장용-코팅된 정제)
조성물 C의 장용-코팅된 정제는 정제를 장용 중합체(예: 셀룰로스 아세테이 트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트), 또는 메타크릴산의 음이온성 중합체 및 메타크릴산 메틸 에스테르 25㎎/정으로 코팅하여 제조될 수 있다(Eudragit L). Eudragit L을 제외하고, 이들 중합체는 또한 적용시 또는 저장시 멤브레인 균열을 방지하도록 가소화제의 10%(사용된 중합체의 양(중량%))를 차지해야 한다. 적합한 가소화제로는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 포함된다.
조성물 H (장용-코팅된 서방형 정제)
조성물 F의 장용-코팅된 정제는 정제를 장용 중합체(예: 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트), 또는 메타크릴산의 음이온성 중합체 및 메타크릴산 메틸 에스테르 50㎎/정으로 코팅하여 제조될 수 있다(Eudragit L). Eudragit L을 제외하고, 이들 중합체는 또한 적용시 또는 저장시 멤브레인 균열을 방지하도록 가소화제의 10%(사용된 중합체의 양(중량%))를 차지해야 한다. 적합한 가소화제로는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 포함된다.
(ii) 캡슐 조성물
조성물 A
캡슐은 상기 조성물 D의 성분들을 혼합하고, 생성된 혼합물로 2부 경질 젤라틴 캡슐을 충전시켜 제조될 수 있다. (하기) 조성물 B는 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
조성물 B
㎎/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 락토스 B.P. 143
(c) 소듐 전분 글리콜레이트 25
(d) 마그네슘 스테아레이트 2
420

조성물 C
㎎/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) Macrogol 4000 BP 350
600

캡슐은 Macrogol 4000 BP를 용융시키고, 활성 성분을 상기 용융물내에 분산시키고, 이것으로 2부 경질 젤라틴 캡슐을 충전시켜 제조될 수 있다.
조성물 D
㎎/캡슐
활성 성분 250
레시틴 100
아르치스 유 100
450
캡슐은 활성 성분을 레시틴 및 아르치스 유(arachis oil)중에 분산시키고, 상기 분산액으로 연질의 탄성 젤라틴 캡슐을 충전시켜 제조될 수 있다.
조성물 E (서방형 캡슐)
㎎/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 미세결정질 셀룰로스 125
(c) 락토스 BP 125
(d) 에틸 셀룰로스 13
513

서방형 캡슐 배합물은 혼합된 성분 (a) 내지 (c)을 압출기를 사용하여 압출시킨 후, 압출물을 스페로나이징시키고(spheronising) 건조시켜 제조될 수 있다. 건조된 펠릿을 방출 제어 멤브레인(d)으로 코팅하고, 2부 경질 젤라틴 캡슐내에 충전시킨다.
조성물 F (장용 캡슐)
㎎/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 미세결정질 셀룰로스 125
(c) 락토스 BP 125
(d) 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 50
(e) 디에틸 프탈레이트 5
555

장용 캡슐 조성물은 혼합된 성분 (a) 내지 (c)을 압출기를 사용하여 압출시킨 후, 압출물을 스페로나이징시키고 건조시켜 제조될 수 있다. 건조된 펠릿을 가소화제(e)를 함유한 장용 멤브레인(d)으로 코팅하고, 2부 경질 젤라틴 캡슐내에 충전시킨다.
조성물 G (장용-코팅된 서방형 캡슐)
조성물 E의 장용 캡슐은 서방형 펠릿을 장용 중합체(예: 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트), 또는 메타크릴산의 음이온성 중합체 및 메타크릴산 메틸 에스테르 50㎎/캡슐로 코팅하여 제조될 수 있다(Eudragit L). Eudragit L을 제외하고, 이들 중합체는 또한 적용시 또는 저장시 멤브레인 균열을 방지하도록 가소화제의 10%(사용된 중합체의 양(중량%))를 차지해야 한다. 적합한 가소화제로는 디에틸 프탈레 이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 포함된다.
(iii) 정맥내 주사 조성물
활성 성분 0.200g
무균, 피로겐-부재 포스페이트 완충액(pH 9.0) 10㎖

활성 성분을 35 내지 40℃에서 포스페이트 완충액중에 용해시킨 후, 부피를 조성하고, 무균 미세공 필터를 통해 무균 10㎖ 유리 바이알(유형 1)내로 여과시키며, 이를 무균 클로져(closure) 및 오버실(overseal)로 밀봉한다.
(iv) 근육내 주사 조성물
활성 성분 0.20g
벤질 알콜 0.10g
글리코푸롤 75 1.45g
적정량의 주사용수 3.00㎖

활성 성분을 글리코푸롤중에 용해시킨다. 이후에, 벤질 알콜을 첨가하고 용해시키고, 물을 3㎖까지 첨가한다. 혼합물을 무균 미세공 필터를 통해 무균 3㎖ 유리 바이알(유형 1)내에서 여과시키고 밀봉한다.
(v) 시럽 조성물
활성 성분 0.25g
소르비톨 용액 1.50g
글리세롤 1.00g
소듐 벤조에이트 0.005g
풍미제 0.0125㎖
적정량의 정제수 5.0㎖

소듐 벤조에이트를 정제수 일부중에 용해시키고, 소르비톨 용액을 첨가하였 다. 활성 성분을 첨가하고 용해시켰다. 생성된 용액을 글리세롤과 혼합한 후, 정제수를 사용하여 요구되는 부피를 조성한다.
(vi) 좌약 조성물
㎎/좌약
활성 성분 250
Hard Fat, BP (Witepsol H15-Dynamit NoBel) 1770
2020

Witepsol H15의 1/5을 최대 45℃에서 스팀-재킷 팬(steam-jacketed pan)내에서 용융시킨다. 활성 성분을 200㎛ 체를 통해 체질하고, 매끄러운 분산액이 될 때까지, 절삭 헤드가 장착된 실버손(Silverson)을 사용하여 혼합하면서 용융된 염기에 첨가한다. 혼합물을 45℃에서 유지시키고, 나머지 Witepsol H15를 현탁액에 첨가하고, 이를 균질한 혼합물이도록 교반한다. 이후에, 모든 현탁액을 연속적으로 교반하면서 2501m 스테인리스 스틸 스크린(stainless steel screen)을 통과시켜 40℃의 온도로 냉각시킨다. 38 내지 40℃에서, 상기 혼합물의 2.02g의 분취량을 적합한 플라스틱 몰드내에 충전시키고, 좌약을 실온으로 냉각시킨다.
(vii) 페서리 조성물
㎎/페서리
활성 성분(631m) 250
무수 덱스트로스 380
감자 전분 363
마그네슘 스테아레이트 7
1000

상기 성분들을 직접 혼합하고, 생성된 혼합물을 압축시켜 페서리를 제조하였 다.
(viii) 경피 조성물
활성 성분(631m) 200㎎
알콜 USP 0.1㎖
하이드록시에틸 셀룰로스

활성 성분 및 알콜 USP를 하이드록시에틸 셀룰로스로 겔화시키고, 10㎠의 표면적으로 경피 장치내에 포장한다.
생물학적 데이터
실시예 1 및 4의 화합물을 본원에서 기술된 방사선-배위자 결합 분석으로 시험하였으며, 각각 46.8 및 600nM의 결합 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다.

Claims (12)

  1. 하기 식 I 내지 XXV중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 712006000637204-pct00075
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직선형 또는 분지형 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되되, 단, 식 XVII의 트리사이클로옥탄 화합물의 경우를 제외하고는, R1 및 R2가 동시에 수소이지는 않다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 모두 메틸인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    ((1R,5S)-3-아미노메틸-1,5-디메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
    ((1S,5R)-3-아미노메틸-1,5-디메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
    ((1R,5S)-3-아미노메틸-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산;
    ((1S,5R)-3-아미노메틸-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산;
    ((1S,2S,5R)-2-아미노메틸-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-아세트산;
    ((1R,2S,5S)-2-아미노메틸-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-아세트산;
    ((1S,2R,5R)-2-아미노메틸-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-아세트산;
    ((1R,2R,5S)-2-아미노메틸-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-아세트산;
    ((1R,5R,6S)-6-아미노메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-아세트산;
    ((1S,5S,6S)-6-아미노메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-아세트산;
    ((1R,5R,6R)-6-아미노메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-아세트산;
    ((1S,5S,6R)-6-아미노메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-아세트산;
    시스-((1S,2R,4S,5R)-3-아미노메틸-2,4-디메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
    트랜스-((1S,2R,4S,5R)-3-아미노메틸-2,4-디메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
    ((1S,5R,6S,7R)-3-아미노메틸-6,7-디메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
    ((1S,5R,6R,7S)-3-아미노메틸-6,7-디메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
    ((1R,2S,5S)-7-아미노메틸-3,3-디메틸-트리사이클로[3.3.0.0]옥트-7-일)-아세트산;
    ((1R,6R,7S)-7-아미노메틸-비사이클로[4.2.0]옥트-7-일)-아세트산;
    ((1S,6S,7S)-7-아미노메틸-비사이클로[4.2.0]옥트-7-일)-아세트산;
    ((1R,6R,7R)-7-아미노메틸-비사이클로[4.2.0]옥트-7-일)-아세트산;
    ((1S,6S,7R)-7-아미노메틸-비사이클로[4.2.0]옥트-7-일)-아세트산;
    ((1R,7R,8S)-8-아미노메틸-비사이클로[5.2.0]논-8-일)-아세트산;
    ((1S,7S,8S)-8-아미노메틸-비사이클로[5.2.0]논-8-일)-아세트산;
    ((1R,7R,8R)-8-아미노메틸-비사이클로[5.2.0]논-8-일)-아세트산; 및
    ((1S,7S,8R)-8-아미노메틸-비사이클로[5.2.0]논-8-일)-아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산;
    [(1S,5S,6R)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산;
    [(1RS,5RS,6RS)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산;
    [(1RS,6RS,7SR)-7-(아미노메틸)비사이클로[4.2.0]옥트-7-일]아세트산; 및
    [(1RS,6RS,7RS)-7-(아미노메틸)비사이클로[4.2.0]옥트-7-일]아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 간질, 실신 발작, 운동감소증, 졸중, 두부 외상, 질식, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측상 경화증, 우울증, 불안, 공황, 동통, 자극성 장 증후군, 수면 장애, 골관절염, 류마티스성 관절염, 내장 동통, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경통과 관련된 동통, 골반 동통, 방광염 및 췌장염으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한, 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  7. 삭제
  8. 간질, 실신 발작, 운동감소증, 졸중, 두부 외상, 질식, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측상 경화증, 우울증, 불안, 공황, 동통, 자극성 장 증후군, 수면 장애, 골관절염, 류마티스성 관절염, 내장 동통, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경통과 관련된 동통, 골반 동통, 방광염 및 췌장염으로부터 선택된 질환의 치료방법으로서,
    상기 질환의 치료가 필요한 인간 이외의 포유류에게 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료 효과량으로 투여함을 포함하는 치료방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 질환이 신경병증성 동통인 방법.
  10. 삭제
  11. 제 6 항에 있어서,
    상기 질환이 신경병증성 동통인 약학 조성물.
  12. 제 1 항에 따른 화학식 XII의 화합물의 제조방법으로서,
    (i) 선택적으로 불포화될 수 있는, 하기 화합물 (71) 또는 (79)의 상응하는 니트로/산 유도체의 환원:
    Figure 112005069455008-pct00076
    또는
    (ii) 선택적으로 불포화될 수 있는, 하기 화합물 (82) 또는 (74)의 상응하는 니트로/벤질 또는 디페닐메틸 에스테르 유도체의 환원을 포함하는 방법:
    Figure 112005069455008-pct00077
    상기 식에서, R은 벤질 또는 디페닐메틸이다.
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