TW201307283A - 吲哚衍生物及其製法 - Google Patents

Abstract

式(I)所示之經取代的吲哚衍生物：□其中基團具有例如下列的定義：R1是氫、-C1-6-烷基；R2是氫、-C1-6-烷基或環C3-12-烷基；R3是-OR；R4是氫或鹵素；R5是氫、-C1-6-烷基；R6是氫、-C1-6-烷基；R是氫或-C1-6-烷基；X是基團-C(O)CH2-或-CH=CH-；R7是氫；為Aβ胜肽的聚合作用之有效抑制劑，且其可用於治療例如阿滋海默症或眼的失調症。

Description

吲哚衍生物及其製法

本發明係有關吲哚衍生物，其可用作β-類澱粉胜肽(Aβ胜肽)的聚集和/或聚合之調節劑。本發明亦有關製備吲哚衍生物的方法及其作為藥物而用於治療和/或預防各種疾病和失調症之用途。該化合物可例如用於對抗神經疾病和眼的失調症。

本發明特別是係有關預防和治療與CNS相關的疾病和眼的失調症，特別是青光眼。化合物可經由阻斷Aβ胜肽的副作用而產生作用。本發明亦有關進行所述之預防和治療的藥學組成物。

CNS疾病和眼睛失調症之治療是全世界重要的研究領域。數種雜環化合物已經顯示與中樞神經系統(CNS)的神經元釋出的神經傳導物質有交互作用。一些化合物已經進行CNS-失調症(例如阿滋海默症)之治療的測試。科學研究亦已顯示青光眼是失明的主要原因。青光眼的一種病理徵兆是視網膜神經節細胞及其形成視力神經的軸索之進行性退化。青光眼的分類亦包含下列類型：原發性閉角型青光眼、繼發性開角型青光眼、類固醇誘發的青光眼、創傷性青光眼、色素性分散症候群、假性剝脫症候群、繼發性閉角型青光眼、新生血管型青光眼、葡萄膜炎和青光眼、及其他未進一步確認的眼睛病變。

此外，老年性黃斑部退化是一種具有青光眼特徵的典型病徵，會導致視力持續減退，最後導致失明。眼睛疾病的治療包含眼內壓(IOP)升高超過正常範圍之治療。許多個體的IOP明顯上升但未發展成青光眼，許多病人患有青光眼但IOP沒有升高。

目前用於治療眼睛疾病(特別是青光眼)的藥物/藥物化合物，分屬數種藥理類型，包含β-腎上腺素阻斷劑、乙醯膽鹼激動劑、碳酸酐酶抑制劑和α激動劑。這些藥物均在降低IOP的機制下操作。目前這些藥物通常是局部地投服，例如以眼睛滴劑的形式。緊急治療時，亦可經靜脈內投服高張劑(hyperosmotics)。此外，雷射治療和手術方法應用於眼睛疾病的特殊情況。

然而，更佳的藥學藥物化合物和其他治療策略的醫學需求仍無法滿足。特別是對於在正常IOP下患有進行性青光眼傷害之患者，需要針對挽救退化性視網膜神經節細胞之藥物治療。特別需要可容易施用於人類和其他動物之安定的藥物化合物。

關於視網膜神經節細胞退化的原因，已有包含機械、血管和興奮毒性機制之不同的科學理論。β-類澱粉胜肽經發現可與將死的視網膜神經節細胞共存[參見Yoneda S,“Vitreous fluid levels of beta-amyloid(1-42) and tau in patients with retinal diseases”,Jpn. J. Ophthalmol. 2005,49(2) p.106-108]。此外，動物研究證明可溶性Aβ_1-42胜肽寡聚物為視網膜神經節細胞之有效的毒素[參見Guo L,“Targeting amyloid-β in glaucoma treatment”,PNAS 2007,104(33),p.13444-13449]。此份L. Guo的研究顯示抑制Aβ胜肽的聚集可減低視網膜神經節細胞之青光眼性退化。動物實驗所用的抑制劑是已知的化合物，例如重氮-聯苯-衍生物Congo red和Aβ抗體。然而這些藥物只是藥理研究的工具。Aβ抗體已知會專一性地阻斷Aβ胜肽聚集，然而抗Aβ抗體於治療人類青光眼的用途受限於已知的副作用。

一些β-分泌酶抑制劑對於Aβ相關的神經毒性具有有利的作用，然而，於老鼠視網膜神經節細胞上所觀察到的作用並不顯著。文獻中，已經發現多種類型之經取代的吲哚化合物具有有興趣的藥學性質。一些已知的胜肽型吲哚衍生物可用於藥學目的，例如治療糖尿病、阿滋海默症和其他[參見例如WO2005/000193和WO2009/024346]。此外，神經保護性藥學組成物已被揭示[參見WO2003/063760和WO2003/077869]。數種可抑制Aβ聚合且於動物模式中有效之化合物已揭示於科學文獻，例如環己烷六醇化合物[參見J. Mc Laurin,Nature Medicine 12(7),2006,p. 801-808]。

酚類黃色咖哩顏料薑黃素(curcumin)的溶液經發現可抑制活體外Aβ聚集[參見F. Yang,Journal of Biological Chemistry 208(7),2005,p. 5892-5901]。

然而，先前技藝揭示的物質通常不具有充份抑制Aβ聚集和/或聚合的活性，或具有非所欲的副作用。

文獻Y.K. Shue,“Double bond isosteres of the peptide bond: Synthesis and biological activity of cholecystokinin(CCK) C-terminal hexapeptide analogs”(Bioorganics & Medicinal Chemistry 1,No. 3,1993,161-179)揭示數種可用於合成四胜肽的吲哚化合物。

其中一種化合物是結構式(D1)。

文獻B. E. Kornberg,“Synthesis of TRP-VAL non-cleavable dipeptide transition state isosteres”(Bioorganics & Medicinal Chemistry 3,No. 6,1993,1257-1262)揭示多步驟製法。此文獻中，下列反應可得到結構式(D2)。

文獻Maria Teresa Garcia-Lopez,“Synthesis and Inhibitory Activities against aminopeptidase B and Enkephalin-Degrading Enzymes of Ketomethylene Dipeptide Analogues of Arphamenines”(Archiv der Pharmazie,325,No. 1,1992,3-8)揭示數種具有抑制胺肽酶B的活性之二胜肽化合物。

文獻Maria Teresa Garcia-Lopez,“Synthesis of ketomethylene dipeptides containing basic amino acid analogues at C-terminus”(Tetrahedron,44,No. 16,1988,1531-1538)揭示數種吲哚衍生物，例如下列化合物(D4)。

國際專利申請案WO 1988/03927揭示數種腎素抑制性胜肽，其為胺基酸，可包含L-色胺酸。

WO 2005/060683揭示數種可用於治療阿滋海默症之小型胜肽。所揭示的數種胜肽可包含色胺酸結構。

吾人目前發現與先前技術揭示的化合物之結構不同的一些吲哚衍生物可與中樞神經系統的神經傳導物質產生交互作用。這些化合物亦為Aβ聚集和/或聚合的有效抑制劑。因此，這些吲哚衍生物在治療上可有利於治療涉及異常Aβ聚合的病症或其中Aβ聚合的調節可產生治療利益之病症，例如CNS和眼的失調症及疾病。

本發明特別有關式(I)所示的吲哚化合物

其中R¹　是氫、-C_1-6-烷基、環C_3-12-烷基、-C(O)-R或-C(O)OR；R²　是氫、-C_1-6-烷基或環C_3-12-烷基；R³　是-OR、-NHR或-NR₂；R⁴　是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、-C_1-6-烷基、-C_6-10-芳基、雜芳基、-OR、-NHR、-NRR、-C(O)-R或-C(O)-NHR；R⁵　是氫、-C_1-6-烷基或C_2-6-烯基；或R⁵和R⁶與攜帶彼的碳原子一起形成具有3至6個碳原子的環狀系統；R⁶　是氫、-C_1-6-烷基或C_2-6-烯基；R　是氫、-C_1-6-烷基、或-C_6-10-芳基；X　是基團-C(O)CH₂-、-CH(OH)CH₂-、-CH=CH-或-CH₂-NH-C(O)-；R⁷　是氫、甲基、乙基、丙基或環丙基；或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。

本發明亦包含式(I)化合物之所有光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物和多晶型。本發明亦有關式(I)化合物之類似物和衍生物。

二個取代基R⁵和R⁶可與攜帶彼的碳原子一起形成具有3至6個碳原子的環狀系統。此環狀系統可亦含有一個選自基團-O-、-S-或-NH-之環成員。典型的環狀系統是例如環己烷、環戊烷、環丁烷、環丙烷、氧雜環丁烷(oxetane)和氮雜環丁烷(azetidine)環。

“C_1-6-烷基”乙辭表示直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基和三級丁基。

於本發明之一體系中，烷基可任意經1至5個選自鹵素、胺基或羥基、或基團-CF₃之取代基所取代。

“C_2-6-烯基”乙辭表示直鏈或支鏈的烯基。

“環C_3-12-烷基”乙辭表示單環或雙環的烷基，包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基。於本發明之一體系中，環烷基可任意經1至5個選自鹵素、胺基或羥基之取代基所取代。

“C_6-10-芳基”乙辭表示苯基或萘基，其中於本發明之一體系中，該苯基或萘基可任意經1至5個選自鹵素、胺基或羥基之取代基所取代。

“雜芳基”乙辭表示含有1至4個選自氧、硫和氮的雜原子之芳族5-6員環、或雙環基團(包含一個具有1至4個選自氧、硫和氮的雜原子之5-6員環，並與苯環或具有1至4個選自氧、硫和氮的雜原子之5-6員環稠合)，其中於本發明之一體系中，該雜芳基可任意經1或2個選自鹵素、胺基或羥基之取代基所取代。

“鹵素”乙辭表示氟、氯、溴和碘。

本文中，“類似物”或“衍生物”乙辭依傳統藥學觀點而言表示結構與對照分子相似但以對準和受控的方式將該對照分子中之一或多個特定取代基換成替代取代基而被改性之分子，如此產生結構類似於對照分子之分子。對類似物進行合成和篩選(例如使用結構或生化分析)以鑑別出具有改良的性質之已知化合物的微改性變體(例如對特定標的受體類型具有較高的效力和/或選擇性、滲透至眼內的能力較高、較少副作用)是典型的藥物設計策略。

本發明亦有關式(I)化合物，其中R¹　是氫、-C_1-6-烷基、-C(O)-R或-C(O)-OR；R²　是氫或-C_1-6-烷基；R³　是-OR、-NHR或-NR₂；R⁴　是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、-C_1-6-烷基；R⁵　是氫或-C_1-6-烷基；特別是-C_1-3-烷基；R⁶　是氫或-C_1-6-烷基；特別是-C_1-3-烷基；或R⁵和R⁶與攜帶彼的碳原子一起形成具有3至6個碳原子的環狀系統；R　是氫或-C_1-6-烷基；特別是氫或-C_1-3-烷基；X　是基團-C(O)CH₂-、-CH(OH)CH₂-、-CH=CH-或-CH₂NHC(O)-；R⁷　是氫或甲基；或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。

本發明亦有關式(I)化合物，其中R¹　是氫、-C_1-3-烷基、或-C(O)-CH₃；R²　是氫或-C_1-3-烷基；R³　是-OR、-NHR或-NR₂；R⁴　是氫或鹵素；R⁵　是-C_1-3-烷基；R⁶　是-C_1-3-烷基；R　是氫或-C_1-3-烷基；X　是基團-C(O)CH₂-、-CH(OH)CH₂-、-CH=CH-或-CH₂NHC(O)-；R⁷　是氫；或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。

本發明亦有關式(I)化合物，其中R¹　是氫、-C_1-3-烷基、或-C(O)-CH₃；R²　是氫；R³　是-OR或-NHR；R⁴　是氫；R⁵　是氫或-C_1-3-烷基；R⁶　是氫或-C_1-3-烷基；R　是氫或-C_1-3-烷基；X　是基團-C(O)CH₂-、-CH(OH)CH₂-、-CH=CH-或-CH₂NHC(O)-；R⁷　是氫；或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。

本發明亦有關式(I)化合物，其中R¹　是氫或-C(O)-CH₃；R²　是氫；R³　是-OR或-NHR；R⁴　是氫；R⁵　是-C_1-3-烷基；R⁶　是-C_1-3-烷基；R　是氫或-C_1-3-烷基；X　是基團-C(O)CH₂-、-CH(OH)CH₂-、-CH=CH-或-CH₂NHC(O)-；R⁷　是氫；或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。

式(I)化合物中，

-　基團R¹通常表示氫或-C(O)-CH₃。

-　基團R²通常表示氫。

-　基團R³通常表示-OH、-OCH₃或-NH-CH₃。

-　基團R⁴通常表示氫。

-　基團R⁵和R⁶通常相同，特別是其表示-CH₃。

-　基團X表示-C(O)CH₂-或-CH(OH)CH₂-或CH=CH-或-CH₂NHC(O)-(基團X的方位係如上所示，左側連結至帶有掌性碳原子的胺基基團)。

本發明亦有關式(I)化合物，其中基團X表示-C(O)CH₂-或-CH(OH)CH₂-或-CH=CH-，或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。

本發明亦有關式(I)化合物，其中帶有胺基基團和基團X的掌性中心具有R-構型，或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。

本發明亦有關如申請專利範圍第1項所述且具有本案實驗部份所述的化學名稱之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。

本發明之另一方面是如上所述之式(I)化合物或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶型，其係用作為藥物。此藥物可製成不同的調合物且可用於各種治療目的。

本發明之另一方面是式(I)化合物或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶型，其係用於治療或預防CNS-失調症，特別是治療阿滋海默症。

本發明之另一方面是如上所述之式(I)化合物或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶型，其係用於治療或預防與Aβ胜肽的異常聚集或聚合相關之失調症或疾病。

本發明之另一方面是式(I)化合物或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶型，其係用於治療或預防眼的失調症或疾病，特別是青光眼。

本發明之另一方面是式(I)化合物或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶型，其係用於治療或預防選自下列的失調症或疾病：原發性閉角型青光眼、繼發性開角型青光眼、寛角型青光眼、類固醇誘發的青光眼、創傷性青光眼、色素性分散症候群、假性剝脫症候群、繼發性閉角型青光眼、新生血管型青光眼、葡萄膜炎和青光眼、老年性黃斑部退化、糖尿病性視網膜病變、退化性視神經病變、及具有視力持續減退特徵的其他眼睛病變。

本發明亦涵蓋治療用的藥學組成物，其中待治療的病症是選自原發性閉角型青光眼、繼發性開角型青光眼、寛角型青光眼、類固醇誘發的青光眼、創傷性青光眼、色素性分散症候群、假性剝脫症候群、繼發性閉角型青光眼、新生血管型青光眼、葡萄膜炎和青光眼、老年性黃斑部退化、糖尿病性視網膜病變、退化性視神經病變、及具有視力持續減退特徵且最後導致失明之眼睛病變。所述之組成物可製成只包含治療有效量之式(I)化合物，或包含治療有效量之式(I)化合物與至少一種可有效於治療眼睛病症之額外的藥學劑之組合。

根據本發明，可投服式(I)所示之β-類澱粉胜肽(Aβ胜肽)的聚集或聚合之調節劑以提供神經保護和/或疾病改善，亦可用於下列急性或慢性病理症狀或疾病：阿滋海默症、庫賈氏(Creutzfeld-Jakob)症候群/病、牛海綿狀腦病(BSE)、與β-類澱粉蛋白和/或τ蛋白病有關的疾病、運動神經元病、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術術後認知缺失(POCD)、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、修格蘭氏乾燥症候群(Sjogren氏症候群)、神經元蠟樣脂褐質沉積病、神經變性小腦運動失調、巴金森氏症、巴金森氏症失智、認知受損、各種形式輕度認知受損之認知缺失、各種形式失智之認知缺失、拳擊手失智、血管型和額顳葉型失智、認知受損、學習障礙、眼傷、眼病、眼失調症、青光眼、視網膜病變、黃斑部退化、頭或腦或脊髓損害、頭或腦或脊髓創傷、創傷、血糖過低、缺氧、周產期缺氧、缺血、驚厥、癲癇性驚厥、癲癇、額葉癲癇、肌躍性癲癇、內耳受損、耳鳴、L-多巴誘發的運動障礙、運動障礙、舞蹈症、亨丁頓舞蹈症、手足徐動症、肌張力不全症、刻板症、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜頸、眼瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼球震顛、遺傳性小腦運動失調、皮質基底核退化症、顫抖、原發性顫抖、濫用、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命成癮、安非他命濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮和恐慌症、社交焦慮症(SAD)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力缺失症(ADS)、腳不寧症候群(RLS)、兒童過動症、自閉症、失智、阿滋海默症失智、Korsakoff氏症候群失智、Korsakoff氏症候群、血管型失智、重度憂鬱障礙、憂鬱、雙極性躁鬱症、大腸急躁症(IBS)、偏頭痛、多發性硬化(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、精神分裂症、痙攣、妥瑞氏症候群、睡眠障礙、焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、恐懼症、和類精神分裂症、唐氏症候群、糖尿病(第II型)、家族性類澱粉多發性神經病變、和大腦類澱粉血管病變。

任意地，組成物可另外包含式(I)化合物以外的其他活性成份。本發明亦有關共同投服至活的人類或動物之治療有效量的上述化合物(I)與至少一種額外的藥學劑(可有效治療例如CNS-疾病或眼睛病症)之組合，其中該化合物(I)和至少一種額外的藥學劑之組合可有效地治療所述之病症。

所述之額外的藥學物質是例如選自經投服以治療或預防CNS-疾病(例如阿滋海默症)或治療眼睛疾病之藥物化合物。典型的組合藥物是抗阿滋海默症藥物、抗青光眼藥物、抗生素、消炎性藥物、類固醇、抗過敏藥物和人工淚液。

本發明之另一體系是含有至少二種活性成份之藥學組成物，其中該組成物含有至少一種如上所定義的式(I)化合物或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶型，及含有至少一種其他的活性成份，及一或多種藥學上可接受的賦形劑。所述之二種活性成份(藥物化合物)原則上可一起或分別投服。所述之額外的活性成份(藥物化合物)是例如選自下列：乙醯唑胺(acetazolamide)、雙氯磺醯胺(diclofenamide)、卡替洛爾(carteolol)、滴目露(timolol)、美替洛爾(metipranolol)、貝它洛爾(betaxolol)、平洛爾(pindolol)、左丁洛爾(levobundolol)、溴莫尼定(brimonidine)、氯尼定(clonidine)、毛果芸香鹼(pilocarpine)、卡巴膽鹼(carbachol)、地匹福林(dipivefrine)、安普尼定(apraclonidine)、布林佐胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolaminde)、比馬前列素(bimatroprost)、曲沃前列素(travaprost)、坦拉前列素(latanoprost)、氯四環素(chlortetracycline)、環丙沙星(ciprofloxacine)、氧氟沙星(ofloxacine)、夫西地酸(fusidinic acid)、見大黴素(gentamicine)、卡那黴素(kanamycine)、左氧沙星(levofloxacine)、林可黴素(lomefloxacine)、氧四環素(oxytetracycline)、納他黴素(natamycine)、阿札芬可(azidamfenicole)、氯黴素(chloramphenicole)、托普黴素(tobramycine)、紅黴素(erythromycin)、多黏菌素-B(polymyxin-B)、阿卡洛韋(acaclovir)、曲氟尿苷(trifluridine)、貝他美松(betamethasone)、地塞美松(dexamethasone)、氟美松(fluorometholone)、氫化可的松(hydrocortisone)、潑尼松龍(prednisolone)、利美松龍(rimexolone)、色甘酸(cromoglicate)、氮斯汀(azelastine)、洛度沙胺(lodoxamide)、依美斯汀(emedastine)、奈多羅米(nedocromile)、左卡巴斯汀(levocabstine)、奧洛他定(olopatadine)、酮替芬(ketoifene)、玻尿酸(hyaluronate)、右泛醇(dexpanthenole)、四氫唑林(tetryzoline)、曲克蘆汀(troxerutine)、曲馬唑林(tramazoline)、萘甲唑林(naphazoline)、噻洛唑林(xylometazoline)、苯福林(phenylephrine)、及安他唑林(antazoline)。

對於CNS-應用，所述之額外的藥物化合物是例如選自美金剛(memantine)、雪花蓮胺(galantamine)、多奈派其(donepezile)和卡巴拉汀(rivastigmine)。特別有興趣的是式(I)化合物與美金剛(memantine)之組合。

式(I)化合物或其組合產物是例如每天投服一次、每天投服二次、或每天投服三次。通常是長期投服。於一體系中，組成物係以眼睛滴劑、眼睛軟膏、和眼內的緩釋植入劑(depot)調合物之形式投服。組成物可亦以即釋型調合物或改良釋藥的調合物投服。式(I)化合物和額外的藥學劑可分別或結合地投服。

這些式(I)化合物較佳係以容易不斷地投服於人類或動物之藥學組成物的形式投服，其中式(I)化合物係與一或多種藥學上可接受的稀釋劑、載劑、或賦形劑一起存在。

本發明之一方面是提供藥學組成物，其包括作為活性成份之至少一種如上所述的式(I)化合物或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶型，及一或多種藥學上可接受的賦形劑。

本發明之另一目的是提供新穎之治療、消除、緩和、減輕、或改善涉及Aβ聚合的調節之非所欲的CNS失調症之方法，其包括使用式(I)化合物或含彼之藥學組成物。

本發明之之另一目的是提供製備吲哚衍生物之方法。本發明因此係有關製備式(I)化合物之方法，

其中R¹　是氫、-C_1-6-烷基、環C_3-12-烷基、-C(O)-R或-C(S)-R；R²　是氫、-C_1-6-烷基或環C_3-12-烷基；R³　是-OR、-NHR或-NR₂；R⁴　是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、-C_1-6-烷基、-C_6-10-芳基、雜芳基、-OR、-NHR、-NRR、-C(O)-R或-C(O)-NHR；R⁵　是氫、-C_1-6-烷基或C_2-6-烯基；R⁶　是氫、-C_1-6-烷基或C_2-6-烯基；或R⁵和R⁶與攜帶彼的碳原子一起形成具有3至6個碳原子的環狀系統；R　是氫或-C_1-6-烷基；X　是基團-C(O)CH₂-、-CH(OH)CH₂-、-CH=CH-或-CH₂-NH-C(O)-；R⁷　是氫、甲基、乙基、丙基或環丙基；該方法包括由式(II)所示的中間物化合物開始的步驟，

其中X_a　是帶有羰基官能基的基團，例如-CHO基團，及其他基團係如上所定義，而其接著於一或多個步驟中轉換，較佳在縮合劑的存在下，以得到式(I)化合物，必要時，其接著被轉換成藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。

此外，式(I)化合物之光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、和多晶型之製備亦是本發明之一部份。此外，藥物的製造或製備亦是本發明之一部份。

本發明亦有關經放射活性原子標記之式(I)化合物。典型的化合物包含一或多個氫經氚取代，一或多個C¹²經C¹⁴取代，一或多個氟原子經F¹⁸取代，或經其他同位素取代之化合物。這些化合物不僅可用於治療疾病(例如癌)亦可用於診斷目的。分子內交換的放射活性原子通常是碳、氫、鹵素、硫或磷之同位素。

本發明大致上有關使用Aβ胜肽聚合的調節劑於製備藥物和治療如上所述之哺乳動物(包含人類)的各種疾病。

本發明亦有關式(II)所示的中間物化合物，

其中X_a是帶有羰基官能基的基團，例如-CHO基團。

本發明亦有關製備方法，其中式(I)化合物係以鏡像選擇性反應製得，較佳得到R-構型的化合物。

此外，如上所述之式(I)所示的Aβ胜肽聚合的調節劑當與經由不同機制展現神經作用的其他物質組合投服時具有高度活性。本發明亦有關含有至少二種不同活性成份之藥學組成物，其含有至少一種如上所述之式(I)化合物，且另外含有至少一種NMDA-拮抗劑，以及一或多種藥學上可接受的賦形劑。這些組成物可用於治療與CNS相關的疾病、用於增進認知作用及用於神經保護作用。同時投服Aβ胜肽聚合的調節劑和NMDA受體拮抗劑可於動物模式中提供神經保護作用。

關於如上所述之式(I)化合物，組合治療比使用Aβ胜肽聚合的調節劑或NMDA受體拮抗劑之單劑治療展現更大的神經保護作用。對於特定的活性NMDA受體拮抗劑，可使用化合物美金剛(memantine)，其亦稱為1-胺基-3,5-二甲基金剛烷(參見US 4,122,193；US 4,273,774；及US 5,061,703)。

美金剛(memantine)是一種對受體具有中等親和力之全身活性的非競爭性NMDA受體拮抗劑。NMDA拮抗劑和式(I)所示的調節劑之組合可以單一種藥學組成物的形式實施(基本上如先前技藝所揭示),包括本發明之式(I)化合物及NMDA受體拮抗劑於一種藥學調合物內，或於二個分開的藥學組成物或調合物內(一藥學調合物含有本發明之式(I)化合物且另一藥學調合物含有NMDA受體拮抗劑)且以結合投服的方式(同時或依序投服)。依序投服視為“結合”投服，但是，本發明之式(I)化合物和NMDA受體拮抗劑必須在仍可於哺乳動物體內產生有利作用的時間間隔內分別投服。例如，式(I)化合物和NMDA受體拮抗劑必須在同一天內投服(例如分別為每天一次或二次)，較佳是在彼此間隔1小時內投服，且最佳是同時投服。

下列流程圖描述本發明之式(I)化合物的製法。所有起始物可由這些流程圖描述的方法製備，由具有有機合成通常知識者已知的方法製備，或可由市面購得。所有本發明之最終化合物可由這些流程圖揭示的步驟或由與具有有機合成通常知識者習知類似的步驟製得。流程圖中所用的所有各種變數係如下文或申請專利範圍中所定義。包含一或多個掌性中心的化合物可以鏡像異構物或各種立體異構物的混合物之形式製得，且接著分離之。然而，其亦可利用特定的鏡像選擇性合成方法製備。數種這些掌性化合物因鏡像異構物的不同而有不同的藥理活性。

本發明之吲哚化合物可由不同的合成途徑利用化學家基本上熟悉的反應而合成得到。

式(I)化合物之一些較佳的製備方法

依據間隔元素X是基團-C(O)CH₂-、-CH(OH)CH₂-、-CH=CH-、或-CH₂-NH-C(O)-而總述於下列一般流程圖I：

流程圖I

其中X_a　是例如-CHO(或-CH₂-NH₂)；X_b　是例如(Ph)₂P(O)CH₂-(其中Ph是苯基)(或-COOH)；R⁸　是例如-CH₂O-TBS或-CH₂O-Si(烷基)₃(其中TBS是三丁基矽基)(或-COOCH₃)。

流程圖II顯示實例6至14類型之化合物的製備方法。

流程圖III顯示實例1類型之化合物的製備方法。

本發明之化合物和中間物之純質鏡像異構型(及特別是光學異構物)可藉由先前技術習知的步驟而製得。非鏡像異構物可藉由物理分離法(例如選擇性結晶)和層析技術(例如使用掌性固定相之液相層析)而分離。鏡像異構物(光學活性異構物)可利用其非鏡像異構鹽與光學活性酸之選擇性結晶而彼此分離。或者，鏡像異構物可利用層析技術使用掌性固定相而分離。

所述之純質立體異構型可亦由對應之適當起始物的純質立體異構型衍生得到，惟反應係以立體選擇性的方式進行。式(I)所示的立體異構型係涵蓋在本發明的範圍內。

為了治療用途，式(I)化合物的鹽中之平衡離子是藥學上可接受的離子。然而，非藥學上可接受的酸(和鹼)之鹽可亦用於例如製備和純化藥學上可接受的化合物。不論是否為藥學上可接受者，所有的鹽均涵蓋在本發明的範圍內。上述之藥學上可接受的鹽意欲包含式(I)化合物可形成之治療活性的無毒性鹽形式。這些治療活性的無毒性鹽可輕易地經由以適合的酸處理鹼而得到，其中該適合的酸是例如無機酸，例如氫鹵酸，例如鹽酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、酮基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸等。相反地，可藉由以鹼處理而將鹽形式轉換成自由鹼形式。

藥學組成物之製備

本發明之式(I)所示的活性成份與一或多種慣用賦形劑(佐劑、載劑、或稀釋劑)可一起置入藥學組成物及其單位劑型之形式。組成物可以固體形式(例如包衣或未包衣的錠劑或填充的膠囊)、或液體形式(例如溶液、懸浮液、乳液、或填充彼之膠囊)使用。組成物可製成供口服使用。

組成物可為供直腸投服用之栓劑或膠囊。組成物可為供胃腸外使用之無菌注射液(包含靜脈或皮下注射用)。其可為供眼科應用至眼睛之液體或半液體形式。

所述之藥學組成物和其單位劑型可包含慣用或特殊比例之慣用或新穎成份，可含或不含額外的活性化合物。所述之單位劑型可配合所欲的每日劑量範圍而含有任何適合的有效量之式(I)所示的活性成份。

每個應用單位包含0.5至1000毫克，較佳是1至100毫克活性成份之組成物是單位劑型之適合代表。

本發明之藥學組成物中所用的“賦形劑”乙辭表示與式(I)所示的活性化合物一起投服之稀釋劑、佐劑或載劑。所述之藥學賦形劑通常是無菌液體，例如水或食鹽水。決定於投服類型，其他的賦形劑可為葡萄糖水溶液、甘油水溶液、及油類，包含動物、植物或合成來源的油類(參見A.R. Gennaro,20^th Edition,“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”)。

由於式(I)化合物具有高度活性和低毒性，且同時展現有利的治療指數，故其可以有效量投服至例如活的哺乳動物(包含人類)之對象，用於治療、緩和、或改善、減輕、或消除受其影響的病徵或病症，或本文中其他處提及的病徵或病症之代表例，較佳是其與一或多種藥學上可接受的賦形劑並存、同時、或一起投服，特別是以其藥學組成物的形式，不論是經口、直腸、胃腸外或局部的途徑投服。適合的劑量範圍是每日1至1000毫克，較佳是每日5至500毫克，特別是每日10至500毫克，同樣地決定於實際投服模式、投服的劑型、投藥針對的病症、投服對象和投服對象的體重、和主治醫師或獸醫的喜好和經驗。關於劑或劑量之“治療有效”乙辭表示在投服至需要治療之活的動物體內時足以得到所欲的活性之化合物或藥學組成物的量。

本發明之式(I)化合物可以包含慣用的無毒性之藥學上可接受的賦形劑之劑型單位調合物經口、局部、胃腸外、或黏膜投服(例如，經由頰、吸入、或直腸投服)。眼科應用時(用於眼睛疾病和失調症)，通常使用局部調合物。其通常是以水為底質的溶液或分散液。

式(I)化合物可亦以膠囊、錠劑等形式經口投服(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy,20^th Edition)。口服組成物可以時間控制的釋藥載劑的形式投服，包含擴散控制系統、滲透裝置、溶解控制基質、和腐蝕/分解性基質。

以錠劑或膠囊形式經口投服時，式(I)化合物可與下列無毒性之藥學上可接受的賦形劑混合：例如，黏合劑(例如預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和其他還原和非還原糖、微晶纖維素、硫酸鈣、或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、或矽石、硬脂酸、硬脂基反丁烯二酸鈉、甘油萮酸酯、硬脂酸鈣等)；崩散劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)；或潤濕劑(例如月桂硫酸鈉)、色料和調味劑、明膠、甜味劑、天然和合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鹽)、緩衝鹽、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。包含式(I)化合物的錠劑可以先前技藝習知的方法塗覆。

以液體形式經口投服時，藥物成份可與無毒性之藥學上可接受的惰性混合載劑或溶劑(例如乙醇、甘油、水)、懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載劑(例如杏仁油、油基酯、乙醇或分餾的植物油)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)等混合。可亦加入例如抗氧化劑(BHA、BHT、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸)的安定劑以安定劑型。

本發明之包含式(I)化合物的組成物可亦導入由例如聚乙醇酸/乳酸(PGLA)製得之珠粒、微球或微膠囊中。口服用之液體製劑可為溶液、糖漿、乳液或懸浮液的形式，或其可以乾燥產物形式提供，以供在使用之前用水或其他適合的載劑還原。口服製劑可適合地調製以控釋或緩釋活性化合物。

式(I)所示的活性藥物可亦以脂質體輸送系統的形式投服，例如小型單層脂質體、大型單層脂質體和多層脂質體。脂質體可由習知的各種磷脂(例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)製得。

式(I)所示的活性化合物可亦與作為可對準的藥物載劑之可溶性聚合物偶合。所述之聚合物包含聚乙烯吡唑啶酮、哌喃共聚物、聚(羥基丙基-甲基丙烯醯胺-苯酚)、聚(羥基乙基-天冬醯胺-苯酚)、或經棕櫚醯基取代的聚環氧乙烷-聚離胺酸。此外，式(I)化合物可與可控制藥物釋出之生物可分解的聚合物類型偶合，所述之聚合物是例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚-ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚氫哌喃(polyhydropyrans)、聚氰基丙烯酸酯、及水凝膠的交聯或兩性嵌段共聚物。

利用吸入投服時，包含作為活性化合物的式(I)化合物之本發明的治療劑可便利地由加壓包裝或霧化器利用適合的推進劑(例如二氯二氟甲烷)或其他適合的氣體產生氣溶膠噴霧形式而輸送。

本發明之包含式(I)化合物的調合物可經由胃腸外投服，即經由靜脈內(i.v.)、顱腔內(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜內(i.p.)、肌內(i.m.)、皮下(s.d.)、或皮內(i.d.)投服，或直接注射投服(例如大劑量一次注射或連續灌注)。

注射用調合物(特別是應用於眼睛者)可以單位劑型呈現，例如於安瓿瓶或多重劑量容器內，且其中加有防腐劑。組成物可為懸浮液、溶液、或乳液，例如於水性載劑中，且可含有例如懸浮劑、安定劑和/或分散劑之賦形劑。或者，式(I)化合物可為可用供還原用之適合的賦形劑(例如無菌無熱源水)還原之粉末形式。

本發明之包含式(I)化合物的組成物可亦調製成供直腸投服，例如以栓劑或留滯灌腸的形式(例如包含慣用栓劑基質，例如可可脂或其他甘油酯)。

包含式(I)化合物之組成物可以包裝形式或分配裝置提供，其可包括含有活性成份之一或多種單位劑型，和/或可包括不同劑量範圍以利於劑量滴定。所述之包裝形式可包括金屬或塑膠薄片，例如罩泡包裝(blister pack)。包裝形式或分配裝置可伴隨有投服指示說明。本發明的組成物可亦調製在相容的藥學載劑中，置於適合的容器中，及標示可治療的適應症。

本文中，本發明組成物中之組份的劑量係經決定以確保所連續或間歇投服的劑量將不會超過在考量試驗動物和患者的個別狀況之結果後所決定的劑量。特定的劑量當然因投藥步驟、患者或接受動物的狀況例如年齡、體重、性別、敏感度、飲食、投藥期間、所用組合中的藥物、疾病的嚴重程度而變化。特定病症之適合的劑量和投藥時間可由基於上述說明的試驗而決定，但是可依據醫師的判斷和各個患者的狀態(年齡、一般健康狀態、病徵的嚴重程度、性別等)並根據標準臨床技術而考量及作最後決定。

本發明之組成物的毒性和治療效力可經由標準藥學步驟於實驗動物上以測量例如LD₅₀(群組的50%死亡之劑量)和ED₅₀(群組的50%為治療有效之劑量)之方式而測定。治療效力和毒性作用之比率是治療指數，其可以ED₅₀/LD₅₀比率表示。具有較大治療指數的藥學組成物是較佳的。

藉助於常用的溶劑和賦形劑，式(I)化合物可調製成液態調合物或加工成錠劑、包衣錠劑、膠囊、滴注溶液(drip solution)、栓劑、注射製劑和灌注製劑，且可以由局部、口、直腸、胃腸外、及其他途徑應用於治療。

對於局部(包含眼睛用)無菌溶液，根據慣用步驟(例如過濾、無菌填充至安瓿瓶內、及必要時以高壓高熱殺菌)，使用一般用量之式(I)化合物與慣用賦形劑(例如適量的氯化鈉和雙蒸餾水)。

A)吲哚-衍生物之製備 實例1　化合物(121)之合成

N-((R)-2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙基)-2,2-二甲基-丙醯胺酸

化合物(121)係根據下列步驟製備：

a)　化合物22

化合物1(10.0 g，33 mmol)和THF(50 mL)的溶液在N₂氣氛下冷卻至0℃，接著逐滴加入BH₃/THF。使反應混合物的溫度上升至室溫。攪拌16小時後，於反應混合物中加入K₂CO₃(aq.)以使反應驟停，以EtOAc(100 mL×3)萃取，合併的有機層經食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥，在真空下濃縮，及以管柱純化(PE/EtOAc=4：1)，得產物22之白色固體(5.72 g，產率60%)。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ 1.46(s，9H)，3.02(d，J=6.8 Hz，2H)，3.80-3.55(m，2H)，4.10-3.95(m，1H)，4.86(br s，1H)，7.07(s，1H)，7.16(t，J=7.2 Hz，1H)，7.23(t，J=7.2 Hz，1H)，7.39(d，J=8.4 Hz，1H)，7.68(d，J=7.6 Hz，1H)，8.20(s，1H)。

b)　化合物23

在化合物22(4.0 g，14 mmol)於DCM(10 mL)之攪拌的溶液中加入DMSO(15 mL)和Et₃N(3.23 g，32 mmol)。混合物冷卻至0℃，接著在N₂氣氛下逐滴加入SO₃‧Py(4.83 g，30 mmol)於DMSO(15 mL)所形成的溶液。在室溫下攪拌1小時後，混合物倒至冰/水(20 mL)中，及以EtOAc(100 mL×3)萃取，合併的有機層經食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥及在真空下濃縮，無純化，得粗質產物(2.86 g，產率71%)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d ₆ )：δ 1.37(s，9H)，3.02-2.85(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，4.14-4.05(m，1H)，4.20-4.06(m，1H)，7.00(t，J=7.4 Hz，1H)，7.08(t，J=7.4 Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.54(d，J=7.6 Hz，1H)，7.52(d，J=7.6 Hz，1H)，9.55(s，1H)，10.88(s，1H)。

c)　化合物24

在化合物23(500 mg，1.7 mmol)於DCM(25 mL)之攪拌的溶液中加入BnNH₂(214 mg，2.0 mmol)和NaBH(OAc)₃(1.1 g，5.2 mmol)。在室溫下攪拌16小時後，混合物倒至冰/水(20mL)中，及以DCM/MeOH(10：1，20 mL×3)萃取。合併的有機層經食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經Prep-TLC純化(DCM/MeOH=20/1)，得產物24之白色固體(370 mg，產率56%)。

d)　化合物25

在化合物24(150 mg，0.4 mmol)於MeOH(10 mL)之攪拌的溶液中加入Pd(OH)₂(50 mg)和HOAc(觸媒)。在室溫和H₂氣氛下攪拌16小時後，混合物倒至水(50 mL)中，及以DCM/MeOH(10：1，20 mL×3)萃取，合併的有機層經食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥及在真空下濃縮，殘餘物經Prep-TLC純化(DCM/MeOH=30/1)，得產物25之白色固體(83 mg，產率70%)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d ₆)：δ 1.37(s，9H)，3.02-2.85(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，4.14-4.05(m，1H)，4.20-4.06(m，1H)，7.00(t，J=7.4 Hz，1H)，7.08(t，J=7.4 Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.54(d，J=7.6 Hz，1H)，7.52(d，J=7.6 Hz，1H)，9.55(s，1H)，10.79(s，1H)。

e)　化合物26

在化合物25(350 mg，1.20 mmol)於DMF(10 mL)之攪拌的溶液中加入2-(甲氧羰基)-2-甲基丙酸(256 mg，1.6 mmol)、HOBt(243 mg，1.8 mmol)、EDC(607 mg，2.5 mmol)和DIEA(774 mg，6.0 mmol)。在室溫和N₂氣氛下攪拌16小時後，混合物倒至水(50 mL)中，及以EtOAc(20 mL×3)萃取。有機層經食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥，在真空下濃縮，殘餘物經Prep-TLC純化(DCM/MeOH=30/1)，得產物26之白色固體(338 mg，產率67%)。

f)　化合物27

在化合物26(417 mg，1 mmol)於MeOH/H₂O(5：2，7 mL)之攪拌的溶液中加入LiOH‧H₂O(168 mg，4 mmol)，在室溫下攪拌4小時後，將HCl(濃)加至混合物中以得pH 5，以EtOAc(20 mL×3)萃取，合併的有機層經食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥，及在真空下濃縮，得產物27之白色固體(256 mg，產率81%)。

g)　化合物121

化合物27(200 mg，0.500 mmol)於EtOAc/HCl(20 mL，4 M)所形成的溶液在室溫下攪拌2小時，接著在真空下濃縮，得產物121之白色固體(136 mg，產率80%)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d ₆)：δ 1.32(s，6H)，3.20-2.85(m，2 H)，3.50-3.25(m，3H)，7.02(t，J=7.2 Hz，1H)，7.11(t，J=7.2 Hz，1 H)，7.28(s，1H)，7.38(d，J=7.6 Hz，1H)，7.59(d，J=7.6 Hz，1H)，9.50-7.90(m，4H)，11.04(s，1H)。LCMS[移動相：95%水(0.02% NH₄Ac)和5% CH₃CN至40%水(0.02% NH₄Ac)和60% CH₃CN歷時6分鐘，最後在這些條件下歷時0.5分鐘]純度98.3%，Rt=2.974分鐘；MS理論值：303.1；MS實驗值：304.1([M+1]⁺)。

實例2　化合物(171)之合成

(E)-(R)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸

化合物(171)係根據下列步驟製備：

a)　化合物29

在化合物28(20.0 g，0.12 mol)於DCM(200 mL)之攪拌的溶液中加入TBSCl(21.8 g，0.14 mol)、Et₃N(20.2 g，0.20 mol)和DMAP(8.0 g，65.2 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著在真空下濃縮，及以管柱純化(PE)，得產物29(32.0 g，產率95%)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d ₆)：δ0.08(s，6 H)，0.92(s，9 H)，1.00(s，6 H)，3.40(s，4 H)。

b)　化合物31

化合物30(3.31 g，17.8 mmol)於THF(10 mL)所形成的溶液冷卻至-78℃，接著逐滴加入BuLi(2.5 M己烷溶液，9.3 mL，23.1 mmol)。在相同溫度下攪拌1小時後，接著在-78℃逐滴加入化合物29(4.98 g，17.8 mmol)。反應混合物升溫至室溫。攪拌3小時後，於反應混合物中加入NH₄Cl(飽和，20 mL)以使反應驟停，以EtOAc(200 mL)萃取。有機層經食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥，及在真空下濃縮，殘餘物經管柱純化(PE：EtOAc=4：1)，得產物31(4.20 g，產率60%)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d ₆)：δ0.03(s，6H)，0.92(s，9H)，1.04(s，6H)，2.44(d，J=10.8 Hz，2H)，3.31(s，2H)，7.50-7.45(m，6H)，7.86-7.70(m，4H)。

c)　化合物32

在化合物1(3.04 g，10.0 mmol)於DMF(20 mL)之攪拌的溶液中加入N-甲氧基-N-甲基胺鹽酸鹽(1.95 g，20.0 mmol)、HOBt(1.35 g，10.0 mmol)、EDC(2.90 g，15.0 mmol)和DIEA(774 mg，6.0 mmol)。在室溫和N₂氣氛下攪拌16小時後，混合物倒至H₂O(100 mL)中，及以EtOAc(40 mL×3)萃取。合併的有機層經食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥，及在真空下濃縮，殘餘物經管柱純化(PE：EtOAc=6：1)，得產物32之白色固體(3.06 g，產率88%)。

d)　化合物33

在化合物32(6.50 g，18.7 mmol)於DCM(100 mL)之攪拌的溶液中加入Boc₂O(8.20 g，37.4 mmol)、DMAP(1 g，8.2 mmol)和DIEA(2.58 g，20 mmol)。在室溫和N₂氣氛下攪拌16小時後，混合物倒至H₂O(100 mL)中，及以EtOAc(100 mL×3)萃取，以食鹽水(100 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥，在真空下濃縮，及殘餘物經管柱純化(PE：EtOAc=10：1)，得產物33(7.30 g，產率87%)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d ₆)：δ 1.43(s，9H)，1.70(s，9H)，3.20-3.01(m，5H)，3.73(s，1H)，5.40-5.00(m，1H)，7.35-7.20(m，2H)，7.46(s，1H)，7.56(d，J=7.2 Hz，1H)，8.14(br s，1H)。

e)　化合物34

LAH(111 mg，2.9 mmol)於THF(10 mL)中的混合物冷卻至-78℃，接著緩緩逐滴加入化合物33(1.0 g，2.2 mmol)於THF(10mL)所形成的溶液。在0℃攪拌2小時後，於反應混合物中加入KHSO₄(飽和)以使反應驟停，及以EtOAc(20 mL×3)萃取。合併的有機層經HCl(1N)(50 mL×2)和食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥，及在真空下濃縮，得粗質產物34(609 mg，產率70%)。

f)　化合物35

化合物31(4.2 g g，10.3 mmol)於THF(50 mL)所形成的溶液冷卻至-78℃，接著逐滴加入BuLi(2.5 M己烷溶液，4.5 mL，11.3 mmol)，混合物在相同溫度下攪拌1小時後，接著在-78℃逐滴加入化合物34(4.0 g，10.3 mmol)於THF(10 mL)所形成的溶液。反應混合物升溫至室溫。攪拌3小時後，於反應混合物中加入NH₄Cl(飽和，20 mL)以使反應驟停，以EtOAc(200 mL)萃取，有機層經食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥，在真空下濃縮，殘餘物經管柱純化(PE：EtOAc=10：1)，得產物35(1.0 g，產率17%)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d ₆)：δ 0.01(s，6H)，0.93-0.85(m，15H)，1.28(s，9H)，1.68(s，9H)，3.00-2.90(m，2H)，3.27(s，1H)，4.61-4.50(m，2H)，5.39(dd，J=15.6，5.6 Hz，1H)，5.57(d，J=16.0 Hz，1H)，7.36-7.20(m，2H)，7.41(s，1H)，7.57(d，J=7.6 Hz，1H)，8.20-8.10(m，1H)。

g)　化合物36

在化合物35(1 g，1.8 mmol)於THF(10 mL)所形成的溶液中加入TBAF(913 mg，3.49 mmol)，在室溫下攪拌3小時後，混合物倒至水(50 mL)中，及以EA(50 mL×3)萃取，合併的有機層經食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥，在真空下濃縮，及殘餘物經管柱純化(PE：EtOAc=4：1)，得產物36(721 mg，產率90%)。

h)　化合物37

在化合物36(459 mg，1.00 mmol)於DMF(10 mL)所形成的溶液中加入PDC(1.90 g，5.00 mmol)。在室溫下攪拌24小時後，混合物倒至水(50 mL)中，及以EtOAc(50 mL×3)萃取，合併的有機層經食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥，在真空下濃縮，及殘餘物經管柱純化(PE：EtOAc=8：1)，得產物37(396 mg，產率86%)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d ₆)：δ 1.12(s，3 H)，1.18(s，3H)，1.32(s，9H)，1.62(s，9H)，2.80-2.70(m，2H)，4.28-4.15(m，2H)，5.61(dd，J=15.6，6.0 Hz，1H)，5.65(d，J=16.0 Hz，1H)，7.01(d，J=8.0 Hz，1H)，7.33-7.20(m，2H)，7.43(s，1H)，7.63(d，J=7.2 Hz，1H)，8.04(d，J=7.6 Hz，1H)，12.24(br s，1H)。

i)　化合物171

化合物37(236 mg，0.5 mmol)於EtOAc/HCl(10 mL，4 M)所形成的溶液在室溫下攪拌2小時，接著在真空下濃縮，及以Prep-HPLC純化，得產物171的TFA鹽之白色固體(201 mg，產率75%)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d ₆)：δ 1.03(s，3H)，1.14(s，3H)3.25-2.85(m，2H)，4.5-3.85(m，1H)，5.48(dd，J=16.0，8.0 Hz，1H)，5.80(d，J=16.4 Hz，1H)，7.18-6.99(m，3H)，7.37(d，J=8.0 Hz，1H)，7.54(d，J=7.6 Hz，1H)，8.20-7.90(br s，3H)，10.98(s，1H)，12.41(br s，1H)。LCMS[移動相：由95%水(0.02% NH₄Ac)和5% CH₃CN至40%水(0.02% NH₄Ac)和60% CH₃CN歷時6分鐘，最後在這些條件下歷時0.5分鐘]純度>95%，Rt=3.127分鐘；MS理論值：272.1；MS實驗值：273.1([M+1]⁺)。

實例3和4　化合物(172)和(173)之合成

(E)-(R)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-醯胺

(E)-(R)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-甲醯胺

化合物(172)和(173)係根據下列步驟製備：

a)　化合物38

在化合物37(100 mg，0.20 mmol)於DMF(10 mL)所形成的溶液中加入NH₄Cl(54 mg，1.0 mmol)、HOBt(57 mg，0.40 mmol)、EDC(96 mg，0.50 mmol)和DIEA(258 mg，2.0 mmol)。在室溫和N₂氣氛下攪拌16小時後，混合物倒至H₂O(50 mL)中，及以EtOAc(20 mL×3)萃取。合併的有機層經食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥，及在真空下濃縮，殘餘物經Prep-TLC純化(PE/EtOAc=1/1)，得產物38之白色固體(77 mg，產率78%)。

b)　化合物39

在化合物37(100 mg，0.20 mmol)於DMF(10 mL)所形成的溶液中加入甲胺鹽酸鹽(68 mg，1.0 mmol)、HOBt(57 mg，0.40 mmol)、EDC(96 mg，0.50 mmol)和DIEA(258 mg，2.0 mmol)。在室溫和N₂氣氛下攪拌16小時後，混合物倒至H₂O(50 mL)中，及以EtOAc(20 mL×3)萃取。合併的有機層經食鹽水(50 mL)沖洗，以Na₂SO₄乾燥，及在真空下濃縮，殘餘物經Prep-TLC純化(PE/EtOAc=2/1)，得產物39之白色固體(82 mg，產率84%)。

c)　化合物172

化合物38(0.4 mmol)於EtOAc/HCl(10 mL，4.0 M)所形成的溶液在室溫下攪拌2小時，反應混合物在真空下濃縮，殘餘物經Prep-HPLC純化，得產物172的HCl鹽(52 mg，產率42%)，為白色固體。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d ₆)：δ 1.00(s，3H)，1.10(s，3H)，3.20-2.95(m，2H)，3.90-3.42(m，1H)，5.51(dd，J=15.6，8.0 Hz，1H)，5.79(d，J=15.6 Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.90(s，1H)，7.20-6.99(m，3H)，7.36(d，J=8.0 Hz，1H)，7.57(d，J=7.6 Hz，1H)，8.20-7.95(br s，3H)，10.98(s，1H)。LCMS[移動相：由95%水(0.05% TFA)和5% CH₃CN至5%水(0.05% TFA)和95% CH₃CN歷時6分鐘，最後在這些條件下歷時0.5分鐘]純度>95%，Rt=2.552分鐘；MS理論值：271.1；MS實驗值：272.1([M+1]⁺)。

d)　化合物173

化合物39(0.4 mmol)於EtOAc/HCl(10 mL，4.0 M)所形成的溶液在室溫下攪拌2小時，反應混合物在真空下濃縮，及殘餘物經Prep-HPLC純化，得產物173的HCl鹽(51 mg，產率40%)，為白色固體。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d ₆)：δ 1.00(s，3H)，1.10(s，3H) 2.51(s，3H)，3.20-2.90(m，2H)，3.95-3.80(m，1H)，5.51(dd，J=15.6，8.0 Hz，1H)，5.74(d，J=15.6 Hz，1H)，7.20-6.99(m，4H)，7.36(d，J=8.0 Hz，1H)，7.57(d，J=7.6 Hz，1H)，8.25-8.10(br s，3H)，11.00(s，1H)。LCMS[移動相：由95%水(0.05% TFA)和5% CH₃CN至5%水(0.05% TFA)和95% CH₃CN歷時6分鐘，最後在這些條件下歷時0.5分鐘]純度>95%，Rt=2.606分鐘；MS理論值：285.1；MS實驗值：286.1([M+1]⁺)。

實例5　化合物(271)之合成

(E)-(R)-5-乙醯基胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸

化合物(271)係根據下列步驟製備：

a)　化合物45

在化合物37(2.5 g，5.3 mmol)於DCM(20mL)之攪拌的溶液中加入重氮甲烷的Et₂O溶液(53 mmol)。在室溫下攪拌12小時後，混合物在真空下濃縮，得產物45(2.37 g，產率92%)，直接用於下一步驟無須純化。

b)　化合物46

化合物45(250 mg，0.514 mmol)於HCl/EtOAc(10 ml，2.9 M)中之攪拌的溶液在室溫下攪拌2小時。在真空下除去溶劑，得粗質產物46(147 mg，產率100%)，直接用於下一步驟無須純化。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ 1.26(d，J=14.4 Hz，6H)，1.95(s，3H)，3.00-3.11(m，2H)，3.66(s，3H)，4.88-4.91(m，1H)，5.51-5.57(m，2H)，5.71-5.75(d，J=16.4 Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.13-7.23(m，2H)，7.37-7.39(d，J=8.4 Hz，1H)，7.61-7.63(d，J=7.6 Hz，1H)，8.28(s，1H)。

c)　化合物47

在冰水冷卻及N₂氣氛下，在化合物46(147 mg，0.514 mmol)和Et₃N(79 mg，0.771 mmol)於THF(5 ml)之攪拌的溶液中加入Ac₂O(308 mg，2.57 mmol)。混合物升溫至室溫並攪拌一夜。混合物經DCM(15 mL)稀釋，以飽和NaHCO₃水溶液(3 ml×2)和食鹽水(5 ml)沖洗。合併的有機層經Na₂SO₄乾燥及濃縮，得粗質產物，經製備型Prep-TLC純化(DCM：MeOH=20：1)，得所欲的產物47(150 mg，產率89%)。

d)　化合物271

在化合物47(150 mg，0.457 mmol)於EtOH(4 ml)之攪拌的溶液中加入4 N NaOH(1.4 mL)。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物經HCl(2 N)調整至pH=5.0，及以DCM(40 mL)稀釋，分離出有機層，水層經DCM/MeOH(10：1，20 ml×2)萃取。合併的有機層經Na₂SO₄乾燥及濃縮，得粗質產物，經製備型TLC純化(DCM：MeOH=10：1)，得所欲的產物271(110 mg，產率76%)，為白色固體。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d ₆)：δ 1.09(s，3H)，1.14(s，3H)，1.80(s，3H)，3.66(s，3H)，2.82-2.85(m，2H)，4.50-4.53(m，1H)，6.95-6.99(m，1H)，7.04-7.07(m，2H)，7.32-7.34(d，J=8 Hz，1H)，7.53-7.55(d，J=7.6 Hz，1H)，7.92-7.94(d，J=8.4 Hz，1H)，10.79(s，1H)，12.22(s，1H)。LCMS(移動相：由95%水(0.02% NH₄Ac)和10% CH₃CN至40%水(0.02% NH₄Ac)和60% CH₃CN歷時6分鐘，最後在這些條件下歷時0.5分鐘)純度>95%，Rt=2.687分鐘，MS理論值：314.1；MS實驗值：315.2(M⁺+H)。

實例6至14

下列吲哚衍生物(E6至E14)和(E 14a至E 14j)可由與實例1至5類似的方法使用適合的起始物而製備。

(R)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-4-酮基-己酸

(R)-5-胺基-4-羥基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己酸

(R,E)-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-5-(N-甲基乙醯胺)己-3-烯酸

(E)-(R)-5-乙醯基胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-醯胺

(E)-(R)-5-乙醯基胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-甲醯胺

(E)-(S)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-醯胺

(E)-(S)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-甲醯胺

(R)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-4-酮基-己酸-甲醯胺

(R)-5-乙醯基胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-4-酮基-己酸

B)　調合物實例

下列實例以用於詳細說明式(I)化合物的組成物。實例1的化合物可作為活性成份而用於下列組成物。

實例15　錠劑調合物

包含10毫克實例1活性成份的錠劑之調合物係如下所示：

實例16　包衣錠劑調合物

包含100 mg實例2化合物的錠劑之另一種適合調合物係如下所示：

塗膜材料係由下列組成：

羥丙基甲基纖維素(Hypromellose)　10

微晶纖維素　5

滑石粉　5

聚乙二醇　2

彩色顏料　5

實例17　膠囊調合物

包含50毫克實例1活性成份的膠囊之適合調合物係如下所示：

將此調合物填入明膠膠囊。

實例18　注射用溶液

注射溶液之適合調合物係如下所示：

活性成份　mg　10

氯化鈉　mg　適量

注射用水　mL　加至1.0

實例19　液態調合物

每1升混合物含有2毫克活性成份之1升眼科用溶液之適合調合物係如下所示：

實例20　眼科用調合物

100 g溶液含有下列：

實例21　懸浮液調合物

1.0 g懸浮液含有下列：

羥丙基甲基纖維素(Hypromellose)以高速混合器/攪拌器均勻分散於水中。在約1小時的羥丙基甲基纖維素(Hypromellose)水合期間後，活性成份均勻地混合於羥丙基甲基纖維素(Hypromellose)溶液中。懸浮液的黏度可以羥丙基甲基纖維素(Hypromellose)的量調整，得到非常安定的懸浮液，粒子沉積和粒子聚集的傾向非常低。

實例22　注射用溶液

1.0 ml溶液含有下列：

活性成份藉由攪拌和加熱而溶於DMSO(溶液1)。甘露糖醇溶於WFI(溶液2)。溶液1冷卻至室溫後藉由持續攪拌而與溶液2混合。溶液經由過濾或高壓高熱而殺菌。

C)　藥理試驗

本發明之式(I)化合物及含彼之藥學組成物係以有利性質為特徵。化合物和藥學組成物於標準且可接受和信賴的試驗步驟中展現下列有用的性質和特性：

藥理試驗模式1

在青光眼的實驗模式中，類澱粉前驅蛋白(APP)和同樣相關的細胞凋亡於視網膜神經節細胞(RGC)中之表現均增加[McKinnon,S.J.,“Caspase activation and amyloid precursor protein cleavage in rat ocular hypertension”,Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 Apr;43(4):1077-87]。此外，注射Aβ_1-42誘發RGC中之細胞凋亡。干擾APP-Aβ途徑(例如玻璃體內施用抗體、抑制β-分泌酶活性、或抑制寡聚作用)至少暫時(決定於治療)防止由於眼壓增加而導致的青光眼之RGC細胞凋亡(Guo,et al.,2007)。因此，可以得到結論：式(I)所示的物質展現雙重作用機制(即β-片狀結構斷裂活性和寡聚作用之抑制)，顯示出神經保護活性。

雄性Dark Agouti大鼠模式中，青光眼係經由注射50 μl高張食鹽水至一隻眼的鞏膜外靜脈以誘發眼壓增加而產生(慢性眼高血壓-OHT)，另一隻眼則作為對照組[Morrison J.C.,“A rat model of chronic pressure-induced optic nerve damage”,Exp Eye Res. 1997;64(1):85-96]。治療群組(N=4-6/組)中，經玻璃體內注射(5 μl體積)各種劑量的本發明物質之後馬上誘發青光眼。在誘發慢性眼高血壓(OHT)之後的3和6週，利用動態共焦掃瞄雷射檢眼鏡檢查法(dynamic confocal scanning laser ophthalmoscopy)和螢光標示的Annexin V分析各個動物之RGC細胞凋亡程度。

6週後殺死動物，摘取眼腈，於4%三聚甲醛中固定一夜。之後，分離出視網膜以供分析與細胞凋亡相關的變化，例如：以FITC Annexin V套組顯現(BD Biosciences,Franklin Lakes,USA)[Cordeiro,M.F. 2004“Real-time imaging of single nerve cell apoptosis in retinal neurodegeneration”,Proc Natl Acad Sci USA,101,13352-6;Kietselaer,B.L.,2003,“The role of labeled Annexin A5 in imaging of programmed cell death. Form animal to clinical imaging”,Q J Nucl Med,47,349-61]，或以TUNEL(dUTP缺口末端標記法)顯現[Roche,In situ cell death detection kit,fluorescein labeled][Szydlowsky K.,Kaminska B.,2007,“Neuroprotective activity of selective mGlu1 and m Glu5 antagonists in vitro and in vivo”,Eur. J. Pharmacol. 554. 18-29]。在經本發明的實驗物質治療的動物中，在0.1 mg/ml劑量下，至少一個分析時間點之RGC細胞凋亡減少。

藥理試驗模式2

於其他實驗中，大鼠是經全身治療(s.c.)且重覆如上所述的實驗。此研究的目的是證實是否全身投服式(I)化合物可產生類似於玻璃體內施用後之眼睛濃度且亦提供對抗IOP-誘發的細胞凋亡之神經保護作用。於經所述物質全身治療的動物體內，RGC細胞凋亡之劑量依賴性減低，且在240 mg/kg(甲磺酸鹽)的劑量且在誘發青光眼後6週觀察，逹到有效程度。

藥理試驗模式3

此外，式(I)化合物對Aβ_1-42單體的作用可由表面電漿共振(SPR)測得。

材料和方法 Aβ之製備

Aβ_1-42(#60-0-80,American Peptide,Sunnyvale,CA USA)溶於六氟異丙醇(HFIP)中至1 mg/ml。密封試管，在振盪的情況下在室溫下培育1.5小時。將100 μg份量置於低結合性微量滴定管中並在-80℃下冷凍30-60分鐘。在冷凍乾燥一夜後，將該份量貯存於-20℃直到使用。將一份經HFIP處理的Aβ解凍，並新鮮地溶於DMSO(無水)，及將此5 mM母液於10 mM乙酸鈉(pH 4.0)中稀釋至100 μM，接著進行固定化作用。

表面電漿共振(SPR)

SPR研究係使用Biacore X100生物感測器儀器(GE Lifesciences,Uppsala,Sweden)(在一個感測晶片上配備有二個流動槽)進行。使用Amine Coupling Kit(GE Lifesciences,Uppsala,Sweden)，經由一級胺將Aβ單體共價結合至CM7感測晶片之一個流動槽(GE Lifesciences,Uppsala,Sweden)。將乙醇胺固定在參考通道上以作為對照組。使用3個不同的晶片及比較Aβ的固定程度(分別是21605RU、22180RU和21929RU)。一個RU表示感測晶片的表面基質上有約1 pg/mm²分析物。

將化合物溶解於DMSO並進一步於DMSO中稀釋，得1000倍的濃縮母液。接著於HBS-EP緩衝液中稀釋至1：1000，其中該HBS-EP緩衝液含有0.01 M HEPES(pH 7.4)、0.15 M NaCl、3 mM EDTA、和0.005%表面活性劑P20。使用包含0.1%(v/v) DMSO的HBS-EP作為分析執行緩衝液。在25℃，將濃度0.1 nM至300 nM的化合物以10 μl/分鐘的流速注射於感測晶片上歷時180秒。每種濃度重覆試驗二次。

將由化合物注射於乙醇胺對照組流動槽而得到的RU值設定為參考反應值，且將由相同化合物注射至Aβ飽和的流動槽所得的RU值減去此參考反應值。將結合的穩定狀態(結合曲線的高原)所得之各個RU值與各個化合物濃度之間的關係作圖。

停止注射分析物後，將HBS-EP緩衝液流過晶片表面歷時180秒以使結合的分析物與固定的Aβ解離，得到解離曲線。在解離期後，注射再生溶液(1 M NaCl、50 mM NaOH)並使流過晶片表面歷時30秒以移除固定的Aβ中殘餘之結合的分析物。

使用Biacore X100控制軟體1.1版以記錄結合曲線，使用Biacore X100評估軟體1.1版以分析結合曲線(對穩定狀態的各個RU與分析物的濃度作圖，擬合圖形，測定K_D值)。分析物對固定的Aβ之解離平衡常數K_D係由穩定狀態的程度藉由估計最大RU值(R_max)及由得到R_max的半值時之化合物濃度計算K_D而決定。

藉由重覆進行實驗，得到下列實例化合物之IC-50值：

上述數據顯示本發明之式(I)化合物可用於治療阿滋海默症及用於治療眼睛疾病，例如青光眼。

此外，似真協同治療功效可由式(I)化合物和目前用於青光眼之眼內壓降低劑或其他藥物化合物(例如抗氧化劑、鈣通道阻斷劑、NO合成酶抑制劑、神經營養素和抗細胞凋亡劑)之組合治療而得到。

其他協同功效可由式(I)化合物(例如實例1)和藥物化合物美金剛(memantine)之組合投服而得到。

Claims (16)

1. 一種式(I)化合物： 其中R¹　是氫、-C_1-6-烷基、環C_3-12-烷基、-C(O)-R或-C(O)OR；R²　是氫、-C_1-6-烷基或環C_3-12-烷基；R³　是-OR、-NHR或-NR₂；R⁴　是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、-C_1-6-烷基、-C_6-10-芳基、雜芳基、-OR、-NHR、-NRR、-C(O)-R或-C(O)-NHR；R⁵　是氫、-C_1-6-烷基或C_2-6-烯基；R⁶　是氫、-C_1-6-烷基或C_2-6-烯基；或R⁵和R⁶與攜帶彼的碳原子一起形成具有3至6個碳原子的環狀系統；R　是氫、-C_1-6-烷基、或-C_6-10-芳基；X　是基團-C(O)CH₂-、-CH(OH)CH₂-、-CH=CH-或-CH₂-NH-C(O)-；R⁷　是氫、甲基、乙基、丙基或環丙基；或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。
2. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R¹　是氫、-C_1-6-烷基、-C(O)-R或-C(O)-OR；R²　是氫或-C_1-6-烷基；R³　是-OR、-NHR或-NR₂；R⁴　是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、-C_1-6-烷基；R⁵　是氫或-C_1-6-烷基；R⁶　是氫或-C_1-6-烷基；R⁵和R⁶與攜帶彼的碳原子一起形成具有3至6個碳原子的環狀系統：R　是氫或-C_1-6-烷基；X　是基團-C(O)CH₂-、-CH(OH)CH₂-、-CH=CH-或-CH₂NHC(O)-；R⁷　是氫或甲基；或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。
3. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R¹　是氫、-C_1-3-烷基、或-C(O)-CH₃；R²　是氫或-C_1-3-烷基；R³　是-OR、-NHR或-NR₂；R⁴　是氫或鹵素；R⁵　是-C_1-3-烷基；R⁶　是-C_1-3-烷基；R　是氫或-C_1-3-烷基；X　是基團-C(O)CH₂-、-CH(OH)CH₂-、-CH=CH-或-CH₂NHC(O)-；R⁷　是氫；或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。
4. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R¹　是氫、-C_1-3-烷基、或-C(O)-CH₃；R²　是氫；R³　是-OR或-NHR；R⁴　是氫；R⁵　是氫或-C_1-3-烷基；R⁶　是氫或-C_1-3-烷基；R　是氫或-C_1-3-烷基；X　是基團-C(O)CH₂-、-CH(OH)CH₂-、-CH=CH-或-CH₂NHC(O)-；R⁷　是氫；或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。
5. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R¹　是氫或-C(O)-CH₃；R²　是氫；R³　是-OR或-NHR；R⁴　是氫；R⁵　是-C_1-3-烷基；R⁶　是-C_1-3-烷基；R　是氫或-C_1-3-烷基；X　是基團-C(O)CH₂-、-CH(OH)CH₂-、-CH=CH-或-CH₂NHC(O)-；R⁷　是氫；或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。
6. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中基團X表示-C(O)CH₂-或-CH(OH)CH₂-或-CH=CH-，或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。
7. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中帶有胺基基團和基團X的掌性中心具有R-構型，或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。
8. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其具有下列化學名稱中之一者：N-((R)-2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙基)-2,2-二甲基-丙醯胺酸，(E)-(R)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸，(E)-(R)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-醯胺，(E)-(R)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-甲醯胺，(E)-(R)-5-乙醯基胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸，(R)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-4-酮基-己酸，(R)-5-胺基-4-羥基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己酸，(R,E)-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-5-(N-甲基乙醯胺)己-3-烯酸，(E)-(R)-5-乙醯基胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-醯胺，(E)-(R)-5-乙醯基胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-甲醯胺，(E)-(S)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-醯胺，(E)-(S)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-甲醯胺，(R)-5-胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-4-酮基-己酸-甲醯胺，(R)-5-乙醯基胺基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-4-酮基-己酸，或其藥學上可接受的鹽。
9. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其具有下列化學名稱中之一者：(R)-N1-(2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-2,2-二甲基丙二醯胺，(R,E)-3-(3-胺基-4-(1H-吲哚-3-基)丁-1-烯-1-基)氧雜環丁烷-3-甲酸，(R,E)-3-(3-胺基-4-(1H-吲哚-3-基)丁-1-烯-1-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺，(R)-3-((2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)胺甲醯基)氧雜環丁烷-3-甲酸，(R)-N-(2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)氧雜環丁烷-3,3-二甲醯胺，(R)-3-((2-(3,3-二甲基丁醯胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)胺基-2,2-二甲基-3-酮基丙酸，(R)-N1-(2-(3,3-二甲基丁醯胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-2,2-二甲基丙二醯胺，(R)-3-((3-(1H-吲哚-3-基)-2-特戊醯胺基丙基)胺基)-2,2-二甲基-3-酮基丙酸，(R)-N1-(3-(1H-吲哚-3-基)-2-特戊醯胺基丙基)-2,2-二甲基丙二醯胺，(R)-N1-(2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-N3-(三級丁基)-2,2-二甲基丙二醯胺。
10. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶型，其係用作為藥物。
11. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶型，其係用於治療或預防與Aβ-類澱粉胜肽(Abeta peptides)的異常聚集或聚合有關之失調症或疾病。
12. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶型，其係用於治療或預防阿滋海默症。
13. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶型，其係用於治療或預防眼的失調症或疾病，特別是青光眼。
14. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶型，其係用於治療或預防選自下列之失調症或疾病：阿滋海默症、庫賈氏(Creutzfeld-Jakob)症候群/病、牛海綿狀腦病(BSE)、與β-類澱粉蛋白和/或τ蛋白病有關的疾病、運動神經元病、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術術後認知缺失(POCD)、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、修格蘭氏乾燥症候群(Sjogren氏症候群)、神經元蠟樣脂褐質沉積病、神經變性小腦運動失調、巴金森氏症、巴金森氏症失智、認知受損、各種形式輕度認知受損之認知缺失、各種形式失智之認知缺失、拳擊手失智、血管型和額顳葉型失智、認知受損、學習障礙、眼傷、眼病、眼失調症、青光眼、視網膜病變、黃斑部退化、頭或腦或脊髓損害、頭或腦或脊髓創傷、創傷、血糖過低、缺氧、周產期缺氧、缺血、驚厥、癲癇性驚厥、癲癇、額葉癲癇、肌躍性癲癇、內耳受損、耳鳴、L-多巴誘發的運動障礙、運動障礙、舞蹈症、亨丁頓舞蹈症、手足徐動症、肌張力不全症、刻板症、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜頸、眼瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼球震顛、遺傳性小腦運動失調、皮質基底核退化症、顫抖、原發性顫抖、濫用、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命成癮、安非他命濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮和恐慌症、社交焦慮症(SAD)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力缺失症(ADS)、腳不寧症候群(RLS)、兒童過動症、自閉症、失智、阿滋海默症失智、Korsakoff氏症候群失智、Korsakoff氏症候群、血管型失智、重度憂鬱障礙、憂鬱、雙極性躁鬱症、大腸急躁症(IBS)、偏頭痛、多發性硬化(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、精神分裂症、痙攣、妥瑞氏症候群、睡眠障礙、焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、恐懼症和類精神分裂症、唐氏症候群、糖尿病(第II型)、家族性類澱粉多發性神經病變、和大腦類澱粉血管病變。
15. 一種藥學組成物，其包括作為活性成份之至少一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之式(I)化合物，或其光學異構物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶型，及一或多種藥學上可接受的賦形劑。
16. 一種製備式(I)化合物之方法， 其中R¹　是氫、-C_1-6-烷基、環C_3-12-烷基、-C(O)-R或-C(O)-OR；R²　是氫、-C_1-6-烷基或環C_3-12-烷基；R³　是-OR、-NHR或-NR₂；R⁴　是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、-C_1-6-烷基、-C_6-10-芳基、雜芳基、-OR、-NHR、-NRR、-C(O)-R或-C(O)-NHR；R⁵　是氫、-C_1-6-烷基或C_2-6-烯基；R⁶　是氫、-C_1-6-烷基或C_2-6-烯基；R⁵和R⁶與攜帶彼的碳原子一起形成具有3至6個碳原子的環狀系統；R　是氫或-C_1-6-烷基；X　是基團-C(O)CH₂-、-CH(OH)CH₂-、-CH=CH-或-CH₂-NH-C(O)-；R⁷　是氫；該方法包括由式(II)化合物開始的步驟， 其中X_a是帶有羰基官能基的基團，例如-CHO基團，而其接著於一或多個步驟中轉換，較佳在縮合劑的存在下，以得到式(I)化合物，必要時，其接著被轉換成藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型。