JP2019529359A - ベータ−アミノ−イソキノリニルアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2016年8月19日に出願された米国特許仮出願第62/377,219号明細書の優先権を主張する。
本発明は、細胞内のキナーゼおよび他のタンパク質の機能に影響を及ぼし、そして治療薬としてまたは治療薬と共に有用であるベータ−アミノイソキノリニルアミド化合物に関する。特に、これらの化合物は、緑内障および網膜疾患などの眼疾患の治療、心血管疾患の治療、ならびに癌などの異常な成長を特徴とする疾患に有用である。
式Iのベータ−アミノイソキノリンアミド、ならびにそのエナンチオマー、そのジアステレオマー、およびその塩が提供される。
本明細書に記載の化合物は、シス型およびトランス型;EおよびZ型;c−、t−およびr−型;エンド型およびエキソ型;R型、S型、およびメソ型;D型およびL型;d型およびl型;(+)型および(−)型;ケト型、エノール型、およびエノラート型;sny型および非sny型;シンクリナル型とアンチクリナル型;α型およびβ型;アキシャル型およびエクアトリアル型;ボート型、チェア型、ツイスト型、エンベロープ型およびハーフチェア型;ならびにそれらの組み合わせ(以後、まとめて「異性体」(または「異性形態」)と呼ぶ)を含むがこれらに限定されない、1つ以上の特定の幾何学的形態、光学的形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ形態、立体異性的形態、互変異性的形態、立体配座的形態、またはアノマー形態で存在し得る。
本明細書に記載の化合物は、塩、例えば薬学的に許容される塩の形態であり得る。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含む。中性形態の化合物は、塩を塩基または酸と接触させ、そして従来の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態と異なるが、それ以外の点では、本開示の目的のためには塩は化合物の親形態と同等である。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al, 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts.”J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1−19で議論される。一実施形態では、化合物は一塩の形態で存在する。実施形態では、化合物は二塩の形態で存在する。
化学的に保護された形態の活性化合物を調製、精製、および/または取り扱うことが便利であるかまたは望ましいかもしれない。用語「化学的に保護された形態」は、本明細書では従来の化学的意味で使用され、特定の条件下(例えば、pH、温度、放射線、溶媒など)で1つ以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護される化合物に関する。実際には、周知の化学的方法を用いて、特定の条件下で、当該特定の条件下でなければ反応性である官能基を可逆的に非反応性にし得る。化学的に保護された形態では、1つ以上の反応性官能基は、保護基または保護する基(マスク基もしくはマスクする基またはブロック基もしくはブロックする基としても知られる)の形態である。反応性官能基を保護することにより、保護基に影響を与えることなく、他の保護されていない反応性官能基を含む反応を実施することができる。保護基は、通常、後続の工程で、分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく除去され得る。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T. Green and P. Wuts;3rd Edition;John Wiley and Sons, 1999)を参照。他に特定されない限り、特定の化合物への言及はその化学的に保護された形態も含む。
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物も提供し得る。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本明細書に記載の化合物を提供する化合物である。プロドラッグは、ex vivo環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に転化され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を用いてまたは用いずに経皮パッチリザーバーに入れると、本発明の化合物にゆっくり転化され得る。
化合物は、以下に示される一般スキームによって合成され得る。
本明細書に開示される化合物およびそれらを含む組成物はキナーゼ阻害活性を有し、したがってキナーゼの作用を調節すること、ならびにキナーゼによって影響を受ける疾患または症状の治療および/または予防に有用である。上記の化合物および組成物は、in vitroの細胞内またはin vivoの生体内の細胞内のいずれかでキナーゼの作用を調節(例えば、影響または阻害)するために使用され得る。具体的には、一実施形態では、キナーゼの作用を阻害する方法であって、本明細書に開示されている化合物の有効阻害量で、アッセイ媒体のような媒体に適用すること、またはin vitroの細胞内もしくはin vivoの生体内の細胞内のいずれかの細胞と接触させることを含む方法が提供される。好ましい態様において、阻害されるキナーゼはrhoキナーゼである。
追加の1つ治療薬または複数の治療薬は、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与され得る。連続投与は、本発明の化合物の前または後の投与を含む。いくつかの実施形態では、追加の1つ治療薬または複数の治療薬は、本発明の化合物と同じ組成物中で投与され得る。他の実施形態では、追加の治療薬の投与と本発明の化合物との間に時間間隔があり得る。
すべての温度は摂氏である。試薬および出発物質は商業的供給源から購入するか、または公表された文献の手順に従って調製した。
実施例1−32
すべての化合物は、最初、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)中の10mMストックとして調製した。10mM溶液の20μlアリコートを96ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート(Corning#3363)のカラム1の個々のウェルに移し、そしてDMSOで希釈して4mMの最終化合物濃度を得た。次いで試験化合物をDMSOで1:3に連続的に希釈して10点濃度応答とし、さらにアッセイ緩衝液で希釈して全化合物濃度を10%DMSO中の4×最終濃度にした。アッセイは、50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2・6H2O、100μMオルトバナジン酸ナトリウム、0.01%CHAPSおよび0.1%ウシ血清アルブミンからなるアッセイ緩衝液中で、96ウェルハーフホワイト、平底、ハーフエリア、非結合アッセイプレート(Corning#3642)中で実施した。中間希釈プレートの各ウェルからの化合物の10μLアリコート、ならびにATP(5μM)およびアクセプター基質(20μM RSK2ペプチドKKRNRTLTK)を含有する4×ストック溶液10μLをすべてのウェルに添加した。ROCK2(1nM)を含有する20μLの2×ストック溶液を添加することによって反応を開始させた。反応物を手動で完全に混合し、覆いをして、室温で180分間インキュベートした。PromegaのKinase−Glo(商標)発光キナーゼアッセイキットを製造業者の指示に従って使用してプロテインキナーゼ活性を定量した。酵素反応の終了後に試験ウェルに残っているATP濃度を、インヒビターを含まない等量のDMSOを含む対照ウェル(CTRL)と比較した。試験ウェルおよびCTRLウェルの両方のATP濃度を、調査中のプロテインキナーゼを完全に阻害する濃度の阻害剤を含有するウェル中のバックグラウンド(BKG)ATP濃度に対して正規化した(すなわち、インキュベーションの過程でATPの消費を妨げる任意の濃度)。試験した化合物の各濃度について、以下の式に従って対照パーセント(POC)値を決定した。
POC=((試験ウェル値−BKG)/(CTRL−BKG))*100
f(x)=(A+((B−A)/(1+((x/C)^D))))
ブタ小柱網細胞(PTM)を、Rao等の方法に従って、新たに得た除核ブタの眼から単離した。不死化ヒト小柱網細胞(TM−1)は、ウィスコンシン大学の眼科および視覚科学科のDonna Petersからの親切な贈り物を通して得られた。細胞をフィブロネクチン被覆ガラス底96ウェルプレート上に蒔き、一晩付着させた。培地を除去し、1%ウシ胎児血清を含む培地中の試験化合物と交換し、そして種々の時間インキュベートした。インキュベート後、細胞をホルムアルデヒド固定し、トリトン可溶化し、そして染色した。PTM細胞をAlexa Fluor(登録商標)488ファロイジン(F−アクチン)およびHoechst 33342(核)で染色した。TM−1細胞を抗パキシリン、続いてAlexa Fluor(登録商標)488ヤギ抗マウスIgG(焦点接着)およびHoechst 33342(核)で染色した。すべての染色試薬はInvitrogenから入手した。20倍の対物レンズを備えるINCell 2200イメージャーで画像を収集した。アクチン繊維の長さおよび焦点接着の総面積は、INCell Developer Toolbox v1.9.3で開発されたカスタムアルゴリズムを使用して分析した。収集したデータを対照(未処理細胞)のパーセントに変換した。シグモイド用量反応を使用し、上部および下部をそれぞれ100%および0%に拘束して、曲線をGraphPad Prizm4のデータに適合させた。結果を以下の表1に示す。
眼圧を下げるための局所医薬組成物は、従来の方法によって調製され、そして以下のように製剤化される。
緑内障に対する薬理活性はまた、本化合物が眼圧を低下させる能力を試験するように設計されたアッセイを用いて実証することができる。そのようなアッセイの例は、参考をもって本明細書に組み込まれる、C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Stemschantz, and U. Hacksell, “Derivatives of 17−phenyl−18,19,20−trinorprostaglandin F2αIsopropyl Ester: Potential Anti−glaucoma Agents”, Journal of Medicinal Chemistry1995, 38 (2): 289−304に記載されている。
(付記1)
式(I)の化合物、およびそのエナンチオマー、そのジアスレレオマー、ならびにその塩。
R1およびR2は、独立して、HまたはC1−C4アルキル、
X1およびX2は独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシもしくはハロゲン、またはX1およびX2が結合しているフェニル環と共にX1およびX2が一緒になってナフチル環を形成し得、
Yは、HまたはOHであり、
C1−C4アルキルおよびC1−C4アルコキシは、任意に置換され得る。)
R1およびR2は共に水素である、付記1に記載の化合物。
YはHである、付記1または2に記載の化合物。
X1およびX2は、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、付記1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
X1およびX2は、−F、−Cl、−OMe、−OH、−CF3および−CH2OHから選択される、付記1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
付記1〜6のいずれか1つに記載の化合物と担体とを含む組成物。
前記担体は、pH約5.5〜約6.5に緩衝化された生理食塩水である、付記7に記載の組成物。
有効量の付記1〜6のいずれか1つに記載の化合物を対象に投与することを含む、対象の疾患を治療する方法であって、
前記疾患は、眼疾患、骨障害、肥満、心臓病、肝疾患、腎疾患、膵炎、癌、心筋梗塞、胃障害、高血圧症、不妊、発毛障害、鼻詰まり、神経因性膀胱障害、胃腸障害、皮膚障害および呼吸器適応症の少なくとも1つを含む、
方法。
前記疾患は、眼疾患を含む、付記9に記載の方法。
前記眼疾患は、緑内障または神経変性眼疾患を含む、付記10に記載の方法。
前記疾患は、喘息、慢性気管支炎、気管支痙攣、気腫および気道閉塞から選択される呼吸器適応症を含む、付記9に記載の方法。
前記呼吸器適応症は、喘息を含む、付記12に記載の方法。
キナーゼ活性を調節するのに有効な量の、付記1〜6のいずれか1つに記載の化合物と細胞を接触させることを含む、キナーゼ活性を調節する方法。
前記細胞は対象にある、付記14に記載の方法。
Claims (15)
- 式(I)の化合物、およびそのエナンチオマー、そのジアスレレオマー、ならびにその塩。
R1およびR2は、独立して、HまたはC1−C4アルキル、
X1およびX2は独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシもしくはハロゲン、またはX1およびX2が結合しているフェニル環と共にX1およびX2が一緒になってナフチル環を形成し得、
Yは、HまたはOHであり、
C1−C4アルキルおよびC1−C4アルコキシは、任意に置換され得る。) - R1およびR2は共に水素である、請求項1に記載の化合物。
- YはHである、請求項1または2に記載の化合物。
- X1およびX2は、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- X1およびX2は、−F、−Cl、−OMe、−OH、−CF3および−CH2OHから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
-
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物と担体とを含む組成物。
- 前記担体は、pH約5.5〜約6.5に緩衝化された生理食塩水である、請求項7に記載の組成物。
- 有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象の疾患を治療する方法であって、
前記疾患は、眼疾患、骨障害、肥満、心臓病、肝疾患、腎疾患、膵炎、癌、心筋梗塞、胃障害、高血圧症、不妊、発毛障害、鼻詰まり、神経因性膀胱障害、胃腸障害、皮膚障害および呼吸器適応症の少なくとも1つを含む、
方法。 - 前記疾患は、眼疾患を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記眼疾患は、緑内障または神経変性眼疾患を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患は、喘息、慢性気管支炎、気管支痙攣、気腫および気道閉塞から選択される呼吸器適応症を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記呼吸器適応症は、喘息を含む、請求項12に記載の方法。
- キナーゼ活性を調節するのに有効な量の、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物と細胞を接触させることを含む、キナーゼ活性を調節する方法。
- 前記細胞は対象にある、請求項14に記載の方法。
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