KR20190039587A - 베타-아미노-이소퀴놀리닐 아미드 화합물 - Google Patents

베타-아미노-이소퀴놀리닐 아미드 화합물 Download PDF

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KR20190039587A
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질 엠 스터디번트
미첼 에이 들롱
수잔 엠 로열티
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에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

알파-악실-베타-아미노 이소퀴놀린 아미드 화합물 및 치환된 벤즈아미드 화합물이 개시된다. 특히, 본 발명은, 세포 내에서 키나제의 기능에 영향을 주고 치료제로서 또는 치료제와 함께 사용하기에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 녹내장과 같은 안질환, 심혈관 질환, 및 암과 같이 비정상적 증식을 특징으로 하는 질환을 비롯한 다양한 질환 및 병태의 치료에 유용하다. 본 발명은 이소퀴놀린 아미드 화합물을 함유하는 조성물을 추가로 제공한다.

Description

베타-아미노-이소퀴놀리닐 아미드 화합물
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2016년 8월 19일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/377,219호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 가출원은 그 전체가 본원에 참조에 의해 인용된다.
[발명의 분야]
본 발명은 세포에서 키나제 및 다른 단백질의 기능에 영향을 미치고 치료제로서 또는 치료제와 함께 사용하기에 유용한 베타-아미노 이소퀴놀리닐 아미드 화합물에 관한 것이다. 특히, 이들 화합물은 녹내장 및 망막 질환과 같은 안질환의 치료, 심혈관 질환의 치료, 및 암과 같은 비정상적 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용하다.
다양한 호르몬, 신경전달물질 및 생물학적 활성 물질은 세포막에 위치한 특정 수용체를 통해 생체의 기능을 제어, 조절 또는 조정한다. 이들 수용체 중 많은 것들은 수용체가 결합된 구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질(G 단백질)을 활성화시킴으로써 세포내 신호의 전달을 매개한다. 이러한 수용체는 일반적으로 G 단백질 결합 수용체(GPCR)로 지칭되며, 그 중에서도 α-아드레날린 수용체, β-아드레날린 수용체, 아편 유사 수용체, 칸나비노이드 수용체 및 프로스타글란딘 수용체가 포함된다. 이들 수용체를 활성화하거나 억제하는 생물학적 효과는 직접적이 아니라 다수의 세포내 단백질에 의해 매개된다. 이러한 2차 단백질의 중요성은 질병 상태의 잠재적인 개입점으로서 최근에야 인식되어 연구되었다. 이러한 다운스트림 이펙터의 가장 중요한 클래스 중 하나는 "키나제" 클래스이다.
따라서, 다양한 키나제는 다양한 생리학적 기능 조절에 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 키나제는, 심장 적응증, 예컨대 협심증, 본태성 고혈압, 심근 경색, 상실성 및 심실성 부정맥, 울혈성 심부전, 죽상 동맥경화증, 신부전, 당뇨병; 호흡기 적응증, 예컨대 천식, 만성 기관지염, 기관지 경련, 폐기종, 기도 폐색, 상기도 적응증, 예컨대 비염, 계절성 알레르기, 염증성 질환, 손상에 반응하는 염증, 류마티스성 관절염을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다수의 질병 상태와 관련되어 있다. 류마티스 관절염에 대한 새로운 약물로서 특히 p38 MAPK 억제제의 중요성은 지난 수년 동안 개발된 수많은 화합물에 의해 반영된다(J. Westra and P.C. Limburg Mini-Reviews in Medicinal Chemistry Volume 6, Number 8, August 2006). 다른 병태로는 만성 염증성 장 질환, 녹내장, 고가스트린혈증, 위장관 적응증, 예컨대 산/소화 장애, 미란성 식도염, 위장관 과분비, 비만세포증, 위장 역류, 소화성 궤양, 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, 통증, 비만, 신경성 대식증, 우울증, 강박 충동 장애, 장기 기형(예를 들어, 심장 기형), 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병 및 알츠하이머병, 다발성 경화증, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 감염 및 암(Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1: 493-502)을 들 수 있다. 다른 질병 상태에서, 키나제의 역할은 이제 분명해지고 있다. 망막은 다수의 상호 연결된 세포층으로 구성된 복잡한 조직으로, 빛과 색을 두뇌가 인지하는 전기 신호로 변환하는 데 매우 특화되어 있다. 일차 빛 감지 세포인 광수용체의 손상 또는 사멸은 시력에 치명적인 결과를 초래한다. 유전성 망막 변성을 일으키는 수많은 돌연변이의 동정에도 불구하고, 일차 돌연변이로부터 광수용체 아폽토시스를 이끄는 세포 및 분자 메커니즘은 잘 알려져 있지 않지만, wnt 경로를 포함할 수 있다(AS Hackam "The Wnt Signaling Pathway in Retinal Degeneration" IUBMB Life Volume 57, Number 6/June 2005).
만성 골수성 백혈병의 치료에서의 티로신 키나제 억제제 STI571(Gleevec)의 성공(Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2: 296-313)은 광범위한 다른 암의 치료를 위한 다른 키나제 억제제를 개발하는 데 상당한 노력을 촉발시켰다(Nature Reviews Cancer 2003, 3: 650-665). 세포내 신호의 개시와 불활성화 사이의 균형은 아고니스트와 같은 자극에 대한 수용체의 반응의 강도 및 기간을 결정한다. 탈감작화가 일어날 때, 수용체가 결합된 G 단백질에 의해 매개되거나 조절되는 생리학적 기능의 매개 또는 조절은 감소되거나 방지된다. 예를 들어, 아고니스트가 특정 수용체의 활성화에 의해 질환 또는 병태를 치료하기 위해 투여되는 경우, 수용체는 GRK의 작용으로부터 상대적으로 신속하게 탈감작화되어, 아고니스트 투여가 더 이상 적절한 수용체의 치료적 활성화를 유도하지 않을 수 있다. 그 시점에서, 아고니스트의 투여는 더 이상 치료하고자 하는 질병 또는 병태에 대한 충분하거나 효과적인 제어 또는 영향을 가능하게 하지 않는다.
키나제가 많은 질병 상태에서 갖는 역할의 관점에서, 키나제의 활성을 억제 또는 조절하는 소분자 리간드에 대한 시급하고 지속적인 요구가 있다. 이론에 구속되기를 바라지는 않지만, 본 발명의 화합물에 의한 키나제 활성의 조절은 적어도 부분적으로 그들의 유익한 효과를 담당하는 것으로 생각된다.
본 발명의 한 측면에서, 하기 화학식 (I)의 화합물과, 이것의 거울상이성체, 부분입체이성체 및 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 화학식에서,
R1 및 R2는, 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이고;
X1 및 X2는, 독립적으로, H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 또는 할로겐이거나; X1 및 X2가 같이, 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께, 나프틸 고리를 형성할 수 있으며;
Y는 H 또는 OH이고;
C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시는 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기에 기재된 화학식 I, II, 또는 III에 따른 화합물 및 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기에 기재한 화학식 I, II 또는 III에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 질환은 안질환, 골질환, 비만, 심장 질환, 간 질환, 신장 질환, 췌장염, 암, 심근 경색, 위장 장애, 고혈압, 피임, 모발 성장 장애, 비충혈, 신경성 방광 장애, 위장관 장애 및 피부과 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 키나제 활성을 조절하는 데 유효한 양으로 화학식 I, II 또는 III에 따른 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 키나제 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
본 명세서 전반에서 간행물 및 특허문헌이 언급된다. 본원에 인용된 모든 미국 특허는 참조에 의해 본원에 포함된다. 본원에서 사용된 모든 백분율, 비 및 비율은 달리 명시하지 않는다면 중량%이다.
베타-아미노 이소퀴놀리닐 아미드가 제공된다.
"알킬"은 직쇄기와 분지쇄기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등과 같은 기로 예시될 수 있다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 하나보다 많은 치환기가 존재할 수 있다. 또한, 치환기 자체가 치환되어도 좋다. 치환될 경우, 그 치환기는 바람직하게는 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 이미노, 시아노, 할로겐, 알콕시 또는 하이드록실이지만, 이들에 한정되지 않는다. "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 의미한다.
"알케닐"은 직쇄기 및 분지쇄기를 포함하는 불포화 지방족 탄화수소 모이어티를 의미한다. 알케닐 모이어티는 하나 이상의 알켄을 포함하여야 한다. "알케닐"은 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐 등과 같은 기로 예시될 수 있다. 알케닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 하나보다 많은 치환기가 존재할 수 있다. 치환될 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 할로겐 또는 알콕시이다. 또한, 치환기 자체가 치환되어도 좋다. 치환기는, 알켄 자체에 위치할 수 있고, 또한, 인접한 구성원 원자 또는 알키닐 모이어티 상에 위치할 수 있다. "C2-C4 알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기를 의미한다.
"알키닐"은 직쇄기 및 분지쇄기를 포함하는 불포화 지방족 탄화수소 모이어티를 의미한다. 알키닐 모이어티는 하나 이상의 알킨을 포함하여야 한다. "알키닐"은 에티닐, 프로피닐, n-부티닐 등과 같은 기로 예시될 수 있다. 알키닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 하나보다 많은 치환기가 존재할 수 있다. 치환될 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, 알콕실 또는 하이드록실이다. 또한, 치환기 자체가 치환되어도 좋다. 치환기는 알킨 자체가 아니라 알키닐 모이어티의 인접한 구성원 원자 상에 존재한다. "C2-C4 알키닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기를 의미한다.
"아실" 또는 "카보닐"은 -C(O)R 기로서, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릭, 헤테로카보사이클릭, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴인 기를 의미한다. C1-C4 알킬카보닐은 카보닐 모이어티 앞에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬쇄가 존재하는 기를 의미한다.
"알콕시"는 -O-R 기로서, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 아실, 알킬 알케닐, 알킬 알키닐, 아릴, 카보사이클릭, 헤테로카보사이클릭, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴인 기를 의미한다.
"아미노"는 -NR'R' 기로서, 여기서 각각의 R'이, 독립적으로, 수소, 아미노, 하이드록실, 알콕실, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴인 기를 의미한다. 2개의 R' 기가 그들끼리 연결되어 고리를 형성할 수 있다. R' 기는 자체가 추가로 치환될 수도 있으며, 이 경우 또한 구아니디닐로 알려진 기가 용어 '아미노'에 특히 고려된다.
"아릴"은 방향족 카보사이클릭기를 의미한다. "아릴"은 페닐로 예시될 수 있다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 하나보다 많은 치환기가 존재할 수 있다. 치환기는 또한 그 자체가 치환되어도 좋다. 치환될 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 헤테로아릴, 아실, 카복실, 카보닐아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 또는 하이드록실이며, 그러나 이들에 한정되지 않는다.
"카복실"은 -C(=0)0-C1-C4 알킬기를 의미한다.
"카보닐"은 -C(O)R 기로서, 여기서 각각의 R은, 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴인 기를 의미한다.
"카보닐아미노"는 -C(O)NR'R 기로서, 여기서 각각의 R'은, 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴인 기를 의미한다. 2개의 R' 기는 이들 자체가 연결되어 고리를 형성할 수 있다.
"C1-C4 알킬 아릴"은 아릴 치환기가 알킬기를 통해 결합되도록 아릴 치환기를 갖는 C1-C4 알킬기를 의미한다. "C1-C4 알킬 아릴"은 벤질로 예시될 수 있다.
"C1-C4 알킬 헤테로아릴"은 헤테로아릴 치환기가 알킬기를 통해 결합되도록 헤테로아릴 치환기를 갖는 C1-C4 알킬기를 의미한다.
"카보사이클릭기" 또는 "사이클로알킬"은 1가 포화 또는 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 카보사이클릭기 단환이거나 또는 융합된, 스피로, 또는 가교된 이환형 고리계이다. 단환형 카보사이클릭기는 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 7개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 고리 내에 포함한다. 이환형 카보사이클릭기는 8 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 9 내지 10개의 탄소 원자를 고리 내에 포함한다. 카보사이클릭기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 하나보다 많은 치환기가 존재할 수 있다. 치환기는 또한 그 자체가 치환되어도 좋다. 적절한 치환기는 할로겐, 시아노, 알콕실, 아미노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡실을 포함한다. 바람직한 카보사이클릭기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵틸을 포함한다. 가장 바람직한 카보사이클릭기는 사이클로헥실 및 사이클로펜틸이다. 카보사이클릭기는 방향족이 아니다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 모이어티를 의미한다. 바람직하게는, 할로겐은 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 카보사이클릭 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 단환형 또는 이환형 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 하나보다 많은 치환기가 존재할 수 있다.치환될 경우, 치환기 자체가 치환되어도 좋다. 치환기의 바람직하지만 비한정적인 예로는 할로겐, 시아노, 알콕실, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 아릴, C1-C4 알킬아릴, 하이드록실, 카복실, 카보닐아미노, 또는 C1-C4 알킬이 있다. 바람직한 헤테로방향족 기는 벤조[b]티오페닐, 피롤리딜, 벤조퓨라닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 신놀리닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 푸리닐, 피리미딜, 피리딜, 및 퓨라닐을 포함한다. 더 바람직한 헤테로방향족 기는 이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐; 티에닐, 퓨라닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 및 피리딜을 포함한다.
"헤테로원자"는 헤테로사이클릭 기 또는 헤테로방향족 기의 고리 또는 이종 기의 사슬 내의 탄소 이외의 원자를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 질소, 황 및 산소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 하나보다 많은 헤테로원자를 포함하는 기는 서로 다른 헤테로원자를 포함할 수 있다.
"헤테로카보사이클릭 기" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 1가 포화 또는 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 헤테로카보사이클릭 기는 단환형이거나, 또는 융합된, 스피로, 또는 가교된 이환형 고리계이다. 단환형 헤테로카보사이클릭 기는 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 7개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 고리 내에 포함한다. 이환형 헤테로카보사이클릭 기는 8 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 9 내지 10개의 탄소 원자를 고리 내에 포함한다. 헤테로카보사이클릭 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 하나보다 많은 치환기기 존재할 수 있다. 치환기는 또한 그 자체가 치환되어도 좋다. 적절한 치환기는 할로겐, 니트릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시를 포함한다. 바람직한 헤테로카보사이클릭 기는 에폭시, 테트라하이드로퓨라닐, 아자사이클로펜틸(또는 피롤리딜), 아자사이클로헥실, 피페리딜, 및 호모피페리딜을 포함한다. 더 바람직한 헤테로카보사이클릭 기는 피롤리딜, 피페리딜, 및 호모피페리딜을 포함한다. 가장 바람직한 헤테로카보사이클릭 기는 피페리딜이다. 헤테로카보사이클릭 기는 방향족이 아니다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH로 이루어지는 화학적 실체를 의미한다. 알코올은 하이드록시기를 포함한다. 하이드록시기는 유리이거나 보호될 수 있다. 하이드록시의 다른 이름은 하이드록실이다.
"링커"는 n원(구성원) 원자의 선형 사슬을 의미하며, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이다.
"원(구성원) 원자"는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자를 의미한다. 구성원 원자는 그들의 공칭 원자가까지 치환될 수 있다. 구성원 원자, 예를 들어 황에 1보다 큰 안정한 원자가가 유용할 경우, 모든 안정한 원자가가 고려된다. 치환이 완벽하게 규정되지 않을 경우, 원자가에 요구되는 비규정 치환기는 수소이다.
"고리"는 환형인 구성원 원자의 집합체를 의미한다. 고리는 카보사이클릭, 방향족, 또는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족일 수 있고, 치환 또는 비치환될 수 있으며, 포화 또는 불포화일 수 있다. 하나보다 많은 치환기가 존재할 수 있다. 주쇄와의 고리 접합은 융합 또는 스피로사이클릭일 수 있다. 고리는 단환형 또는 이환형일 수 있다. 고리는 적어도 3원 원자, 최대 10원 원자를 포함한다. 단환형 고리는 3 내지 7원 원자를 포함할 수 있고, 이환형 고리는 8 내지 12원 원자를 포함할 수 있다. 이환형 고리는 그 자체가 융합되거나 또는 스피로사이클릭일 수 있다.
"티오알킬"은 -S-알킬기를 의미한다.
"설포닐"은 -S(O)2R' 기로서, 여기서 R'은 알콕시, 알킬, 아릴, 카보사이클릭, 헤테로카보사이클릭; 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴인 기를 의미한다.
"설포닐아미노"는 -S(O)2NR'R' 기로서, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴인 기를 의미한다.
"약학적으로 허용되는 담체"는 약학 조성물의 제조에 유용한 담체, 즉 조성물의 다른 성분들과 일반적으로 화합성이며, 수용자에게 유해하지 않고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 담체를 의미한다. "약학적으로 허용되는 담체"는 1종의 담체와 1종 초과의 담체를 모두 포함한다. 실시형태는 국소, 안내, 비경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하, 비내 및 경구 투여를 위한 담체를 포함한다. "약학적으로 허용되는 담체"는 또한 분산액제 또는 주사제를 위한 수성 분산액 및 멸균 분말의 제조를 위한 작용제를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "부형제"는 약학 조성물의 제조에 유용한 생리학적으로 적합한 첨가제를 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 예는, 예를 들어, 문헌[Remington Pharmaceutical Science, 16th Ed]에서 확인할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "치료적 유효량"은 키나제의 활성에 영향을 주거나 그 활성을 감소 또는 억제하거나 키나제의 활성화를 방지하는 데 유효한 화합물 또는 조성물의 투여량을 의미한다. 본원에서 사용될 때 이 용어는 또한 안압을 감소시키는 것과 같이 동물, 바람직하게는 인간에 있어서 원하는 생체내 효과를 유발하는 데 유효한 양을 의미할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "투여하는"은 원하는 효과를 얻는 데 필요한 화합물의 투여를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "안질환"은, 녹내장, 알레르기, 안암, 신경퇴행성 안질환, 예컨대 당뇨병성 안질환, 황반 변성(AMD), 염증 및 안구 건조증을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
"키나제 활성과 관련된 질환 또는 병태"란 용어는 하나 이상의 키나제의 억제에 의해 완전히 또는 부분적으로 치료 가능한 질환 또는 병태를 의미하기 위해 사용된다.
"질환 또는 병태를 제어하는"이란 용어는 질환 또는 병태에 영향을 미치는 하나 이상의 키나제의 활성을 변경하는 것을 의미하는 데 사용된다.
"세포를 접촉시키는"이라는 용어는 시험관내 또는 생체내에서(즉, 대상체, 예컨대 인간, 토끼, 고양이 및 개를 비롯한 포유동물 내에서) 세포를 접촉시키는 것을 의미하기 위해 사용된다.
화합물
하기 화학식 I에 따른 베타-아미노 이소퀴놀린 아미드와, 이것의 거울상이성체, 부분입체이성체 및 염이 제공된다:
Figure pct00002
상기 화학식에서,
R1 및 R2는, 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이고;
X1 및 X2는, 독립적으로, H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 또는 할로겐이거나; X1 및 X2가 같이, 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께, 나프틸 고리를 형성할 수 있으며;
Y는 H 또는 OH이고;
C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시는 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I의 실시형태에서, R1 및 R2는 메틸기 또는 H이고, Y는 H이다. 적합하게는, X1 및 X2는 아릴알콕시, 할로알킬, 또는 하이드록시알킬일 수 있다. 적합하게는, X1 및 X2는 -F, -Cl, -OMe, -OH, -CF3, 및 -CH2OH로부터 선택된다. 적합하게는, X1 및 X2는 2 위치, 3 위치, 및/또는 4 위치에 존재할 수 있다.
이성체
본원에 기재된 화합물은, 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t-, 및 r-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S-, 및 메조-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태; 신(syn)- 및 안티-형태; 신클리널(synclinal)- 및 안티클리널(anticlinal)-형태; a- 및 β-형태; 액시얼(axial) 및 이쿼토리얼(equatorial) 형태; 보트(boat)-, 체어(chair)-, 트위스트(twist)-, 엔벨로프(envelope)-, 및 하프 체어(half chair)-형태; 및 이들의 조합을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는, 하나 이상의 특정 기하이성체, 광학이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 에피머, 아트로픽(atropic), 입체이성체, 호변이성체, 입체형태(conformational) 또는 아노머 형태(이하, 총칭하여 "이성체"(또는 "이성질 형태")라 칭함)로 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 입체이성체의 거울상이성체적으로 농축된 이성체일 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 거울상이성체 과잉률을 가질 수 있다. 본원에서 사용될 때 거울상이성체는 분자 구조가 서로 거울상 관계를 갖는 화학적 화합물의 쌍 중 어느 한쪽을 지칭한다.
일 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물의 조제물은 선택된 입체중심에 상응하는 선택된 입체화학, 예를 들어 R 또는 S를 갖는 화합물의 이성체에 대해 농축된다. 예를 들어, 상기 화합물은 선택된 입체중심의 선택된 입체화학을 갖는 화합물에 상응하는 순도가 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%이다.
일 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 선택된 입체중심에서 선택된 입체화학, 예를 들어 R 또는 S를 갖는 구조 또는 구조들에 대해 농축된 본원에 개시된 화합물의 조제물을 포함한다. 예시적인 R/S 입체배치(configuration)는 본원에 기재된 예에 제공된 것들일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "농축된 조제물"은 대상 화합물 내의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 선택된 입체중심의 선택된 입체배치에 대해 농축된다. 예시적인 선택된 입체중심 및 이들의 예시적인 입체배치는 본원에 제공된 것들, 예를 들어 본원에 기재된 예들로부터 선택될 수 있다. 농축이란 그 조제물 중의 화합물의 분자의, 예를 들어 적어도 60%가 선택된 입체중심의 선택된 입체화학을 갖는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 이것은 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%이다. "농축된"이란 대상 분자(들)의 수준을 의미하며 명시하지 않는다면 공정 한계를 함축하지 않는다.
화합물은 입체특이적 합성 또는 분할에 의해 개개의 거울상이성체 또는 부분입체이성체로서 또는 라세미 형태로 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어, 광학 활성 염기와의 염 형성, 이에 이은 분별 결정화 및 유리 산의 재생에 의한 입체이성체쌍의 형성과 같은 표준 기법에 의해 그 성분 거울상이성체 또는 부분입체이성체로 분할될 수 있다. 이 화합물은 또한 입체이성체 에스테르 또는 아미드의 형성과, 이에 이은 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 크로마토그래피 컬럼을 이용하여 분할할 수 있다. 거울상이성체는 또한 리파제 효소를 사용한 상응하는 에스테르의 라세미 화합물의 속도론적 분할로부터 얻을 수 있다.
호변이성체 형태에 대해 이하에 기재하는 것을 제외하고, 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "이성체"로부터 구조(또는 구성) 이성체(즉, 단지 공간에서의 원자의 위치에 의해서가 아니라 원자들 간의 결합에 있어서 상이한 이성체)는 구체적으로 배제된다. 예를 들어, 메톡시기, -OCH3라고 하는 것은 이것의 구조 이성체, 하이드록시메틸기, -CH2OH를 지칭하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 마찬가지로, 오르토-클로로페닐이라고 하는 것은 이것의 구조 이성체, 메타-클로로페닐을 지칭하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 그러나, 구조의 부류를 지칭하는 것은 그 부류에 속하는 구조적 이성체 형태 역시 포함할 수 있다(예를 들어, C3-알킬 또는 프로필은 n-프로필 및 iso-프로필을 포함하고; C4-알킬 또는 부틸은 n-, iso-, sec-, 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타-, 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).
상기 배제는, 예를 들어, 하기 호변이성체쌍: 케토/에놀, 이민/에나민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올, N-니트로소/하이드록시아조, 및 니트로/아시-니트로에서와 같이, 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트 형태와 같은 호변이성체 형태에 적용되지 않는다.
하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물이 "이성체"라는 용어에 구체적으로 포함된다는 점에 주목해야 한다. 예를 들어, H는, 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 비롯한 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 비롯한 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있으며; O는 16O 및 18O를 비롯한 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있는 것 등이다.
염
본원에 기재된 화합물은 염, 예를 들어 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 본원에 기재된 화합물 상에 존재하는 특정 치환기에 따라, 비교적 비독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함한다. 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모화합물을 단리함으로써 재생시킬 수 있다. 화합물의 모체는 극성 용매 중에서의 용해도와 같이 특정 물리적 특성에 있어서 다양한 염 형태와 서로 다르지만, 그 밖에는 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모체와 동등하다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 문헌[Berge et al, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19]에 기재되어 있다. 일 실시형태에서, 화합물은 일염(mono-salt) 형태로 존재한다. 다른 실시형태에서, 화합물은 이염(di-salt) 형태로 존재한다.
예를 들어, 화합물이 음이온성이거나 음이온성일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예를 들어, -COOH는 -COO-일 수 있음), 염은 적절한 양이온과 함께 형성될 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예로는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+, 및 기타 양이온을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 적절한 유기 양이온의 예로는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R1 +, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 몇몇 적절한 치환된 암모늄 이온의 예로는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민과, 이염기성 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 유도된 것들이 있다.
화합물이 양이온성이거나 양이온성일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예를 들어, -NH2가 -NH3 +일 수 있음), 염은 적절한 음이온과 함께 형성될 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예로는 하기 무기산: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
적절한 유기 음이온의 예로는 하기 유기산: 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캠포설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 및 발레르산으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 적절한 중합체 유기 음이온의 예로는 중합체 산: 탄닌산, 카복시메틸 셀룰로스로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
달리 명시하지 않는다면, 특정 화합물의 언급은 또한 그것의 염 형태를 포함한다.
화학적으로 보호된 형태
활성 화합물을 화학적으로 보호된 형태로 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에서 용어 "화학적으로 보호된 형태"는 통상적인 화학적 의미로 사용되며, 명시된 조건 하에서(예를 들어, pH, 온도, 방사선, 용매 등) 하나 이상의 반응성 작용기가 바람직하지 않은 화학 반응으로부터 보호된 화합물에 관련된 것이다. 실제로, 널리 알려진 화학적 방법들이, 그렇지 않으면 명시된 조건 하에 반응성이 될 수 있는 작용기를 가역적으로 비반응성을 만드는 데 이용된다. 화학적으로 보호된 형태에서, 하나 이상의 반응성 작용기는 보호된 또는 보호 기(마스킹된 또는 마스킹 기 또는 차단된 또는 차단 기로도 알려져 있음)의 형태로 존재한다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 다른 비보호 반응성 작용기를 관련시키는 반응이, 보호된 기에 영향을 주지 않고 수행될 수 있으며, 그 보호기는 통상적으로 후속 단계에서, 분자의 나머지 부분에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 제거될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999] 참조. 달리 명시하지 않는다면, 특정 화합물을 지칭한 것은 이것의 화학적으로 보호된 형태도 포함한다.
다양한 그러한 "보호", "차단", 또는 "마스킹" 방법이 널리 사용되고 있고 유기 합성 분야에 널리 알려져 있다. 예를 들어, 특정 조건 하에 반응성이 2개의 비동등 반응성 작용기를 갖는 화합물을 유도체화하여, 작용기 중 하나는 "보호"되게 하여 특정 조건 하에 비반응성으로 만들 수 있으며, 그렇게 보호되면, 그 화합물은 단 하나의 반응성 작용기를 유효하게 갖는 반응물로서 사용될 수 있다. (다른 작용기를 연루시키는) 원하는 반응이 완료된 후, 보호된 기는 그 원래의 작용기로 복귀되도록 "탈보호"될 수 있다.
하이드록시기는 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(O)R)로서, 예를 들어, t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈하이드릴(디페닐메틸), 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(O)CH3, -OAc)로서 보호될 수 있다.
알데히드 또는 케톤 기는 각각 아세탈(RCH(OR)2) 또는 케탈(R2C(OR)2)로서 보호될 수 있으며, 이 때 카보닐기(R2C=O)는, 예를 들어 1차 알코올과의 반응에 의해 디에테르(R2C(OR)2)로 전환된다. 알데히드 또는 케톤 기는 산의 존재 하에 다량의 과잉의 물을 사용하여 가수분해에 의해 쉽게 재생된다.
아민기는, 예를 들어, 아미드(-NRC(O)R) 또는 우레탄(-NRC(O)OR)으로서, 예를 들어, 메틸 아미드(-NHC(O)CH3)로서; 벤질옥시 아미드(-NHC(O)OCH2C6H5, -NH-Cbz)로서; t-부톡시 아미드(-NHC(O)OC(CH3)3, -NH-Boc)로서; 2-비페닐-2-프로폭시 아미드(-NHCO(O)C(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc)로서, 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc)로서, 2(-페닐설포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서; 또는 적절한 경우(예를 들어, 환형 아민), 니트록시드 라디칼(>N-0≪)로서 보호될 수 있다.
카복실산기는 에스테르로서, 예를 들어, 알킬 에스테르(예를 들어, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르)로서; 할로알킬 에스테르(예를 들어, 할로알킬 에스테르)로서; 트리알킬실릴알킬 에스테르로서; 또는 아릴알킬 에스테르(예를 들어, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드로서, 예를 들어, 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.
티올기는 티오에테르(-SR)로서, 예를 들어, 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH2NHC(O)CH3)로서 보호될 수 있다.
프로드럭 및 다른 변형체
염 형태 이외에도, 본 발명은 또한 프로드럭 형태인 화합물을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 프로드럭은 생리학적 조건 하에 쉽게 화학적 변화를 겪어 본원에 기재된 화합물을 제공하는 그러한 화합물이다. 프로드럭은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 적절한 효소 또는 화학적 시약의 유무 하에 경피 패치 리저버에 놓일 경우 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 선택적 생물학적 특성을 향상시키기 위해 적절한 작용기를 부착시킴으로써 변형될 수 있다. 그러한 변형은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 시스템(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고/시키거나, 경구 이용률을 증가시키고/시키거나, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키고/시키거나, 대사를 변경하고/변경하거나, 배설률을 변경하는 것들을 포함한다. 그러한 변형의 예로는 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 에스테르화, 피볼레이트 또는 지방산 치환기에 의한 유도체화, 카바메이트로의 전환, 방향족 고리의 하이드록실화, 및 방향족 고리에서의 헤테로원자 치환을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
합성
상기 화합물들은 하기 일반 반응식에 의해 합성될 수 있다:
Figure pct00003
(a) TIPS-Otf, 2,6-루티딘, CH2Cl2; (b) LiHMDS, N-브로모메틸프탈이미드5, THF, -78℃ 내지 0℃; (c) LiOH*H2O, THF-H2O; (d) EDC, DMAP, 6-아미노이소퀴놀린; (e) NH2NH2, MeOH, 환류; (f) Boc2O, NEt3, CH2Cl2; (g) TBAF, THF; (h) 4 N HCl-디옥산, CH2Cl2(또는 CH2Cl2-H2O), rt.
다른 적절한 합성 경로는 당업자가 알고 있을 것이다.
사용 방법 및 활성
본원에 개시된 화합물 및 이것을 포함하는 조성물은 키나제 억제 활성을 가지며, 따라서, 키나제 작용을 조절하고, 키나제에 의해 영향을 받는 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방에 있어서 유용하다. 상기 화합물 및 조성물은 시험관내 세포에서 또는 생체내의 살아있는 몸의 세포에서 키나제의 작용을 조절하는(즉, 영향을 주거나 억제하는) 데 사용될 수 있다. 구체적으로, 일 실시형태에서, 어세이 매질 등의 매질에 적용하는 것 또는 시험관내 세포 또는 생체내의 살아있는 몸의 세포로서의 세포를 본원에 개시된 화합물의 유효한 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는, 키나제 작용을 억제하는 방법이 제공된다. 바람직한 실시형태에서, 억제된 키나제는 rho 키나제이다.
본 발명의 화합물은 키나제를 억제하는 데 유효한 양으로 본 발명의 1종 이상의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 인간과 같은 대상체, 조직 또는 세포에서 키나제를 억제하는 방법에 사용된다. 일 실시형태에서, 상기 화합물은, 약학적으로 허용되는 담체 중에 또는 그와 함께, 약학적으로 허용되는 조성물로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 세포에서 키나제의 작용을 조절하는 데 유효한 양으로 본 발명의 1종 이상의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 키나제의 작용을 조절하기 위한 방법에 사용된다. 일 실시형태에서, 상기 화합물은, 약학적으로 허용되는 담체 중에 또는 그와 함께, 약학적으로 허용되는 조성물로 투여된다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방은 키나제에 의해 영향을 받는 질환 또는 병태 또는 키나제 활성과 관련된 질환 또는 병태 중 임의의 것을 포함한다. 이러한 유형의 질환의 예는 망박 변성, 녹내장, 심혈관 질환 및 암을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 추가적인 치료제와 함께 투여된다. 적절한 추가적인 치료제는 베타 차단제, 알파-아고니스트, 탄산무수화효소 억제제, 프로스타글란틴 유사 화합물, 유사분열 또는 콜린성 작용제, 에피네프린 화합물, 또는 신경보호 화합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
베타 차단제. 베타 차단제는 안방수 생산을 감소시킨다. 그 예로는 레보부놀롤(베타간(Betagan)), 티몰롤(베티몰(Betimol), 티몹틱(Timoptic)), 베탁솔롤(베톡틱(Betoptic)) 및 메티프라놀롤(옵티프라놀롤(OptiPranolol))을 포함한다.
알파-아고니스트. 알파-아고니스트는 안방수 생산을 감소시키고 배출을 증가시킨다. 그 예로는 아프라클로니딘(요오피딘(Iopidine)) 및 브리모니딘(알파간(Alphagan))을 포함한다.
탄산무수화효소 억제제. 탄산무수화효소 억제제 역시 안방수 생산을 감소시킨다. 그 예로는 도르졸아미드(Trusopt) 및 브린졸아미드(Azopt)를 포함한다.
프로스타글란딘 유사 화합물. 프로스타글란딘 유사 화합물은 안방수 유출을 증가시킨다. 그 예로는 라타노프로스트(Xalatan), 비마토프로스트(Lumigan) 및 트라보프로스트(Travatan)를 포함한다.
유사분열 또는 콜린성 작용제. 유사분열 또는 콜린성 작용제 또한 안방수 유출을 증가시킨다. 그 예로는 필로카르핀(Isopto Carpine, Pilopine) 및 카바콜(Isopto Carbachol)을 포함한다.
에피네프린 화합물. 에피네프린 화합물, 예컨대 디피베프린(Propine)도 안방수의 유출을 증가시킨다.
신경보호 화합물. 신경보호 화합물, 예컨대 아플리베르셉트(Eylea)는 황반 변성과 같은 망막의 병태의 치료제이거나, 항-VEGF 치료제이거나, 유사한 유형의 항증식 또는 항염증 활성을 갖는다.
조성물 및 투여
추가적인 치료제 또는 치료제들이 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차 투여는 본 발명의 화합물의 투여 전 또는 후의 투여를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 추가적인 치료제 또는 치료제들은 본 발명의 화합물과 동일한 조성물로 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 추가적인 치료제의 투여와 본 발명의 화합물의 투여 사이에 시간 간격이 존재할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물과 함께 추가적인 치료제를 투여하는 것은 더 긴 시간 동안 투여되어야 하는 다른 치료제의 투여량을 줄일 수 있을 것이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 따라서, 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물은, 예를 들어 고체 투여, 점안약, 국소 오일계 제제로, 주사, 흡입(입 또는 코를 통한), 임플란트, 또는 경구, 협측, 비경구 또는 직장 투여에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 기법 및 제제는 일반적으로 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", (Meade Publishing Co., Easton, PA)에서 참고할 수 있다.
본 발명의 화합물(성분 A)이 투여되는 경로와 조성물의 형태는 사용되는 담체(성분 B)의 유형을 결정할 것이다. 조성물은 전신 투여(예를 들어, 경구, 직장, 비내, 설하, 협측, 임플란트, 또는 비경구 투여, 또는 안방 중 하나로 안내 주사, 예컨대 유리체내 주사, 전방내 주사, 또는 안방수로의 주사) 또는 국소 투여(예를 들어, 피부로의 국소 투여, 안내, 리포솜 전달 시스템, 또는 이온토포레시스)에 적합한 다양한 형태로 존재할 수 있다.
전신 투여를 위한 담체는 일반적으로 a) 희석제, b) 윤활제, c) 결합제, d) 붕해제, e) 착색제, f) 풍미제, g) 감미제, h) 항산화제, j) 방부제, k) 활택제, m) 용매, n) 현탁화제, o) 습윤제, p) 계면활성제, 이들의 조합 중 적어도 하나 등을 포함한다. 모든 담체는 전신 조성물에 있어서 선택사항이다.
성분 a)는 희석제이다. 고체 제형에 적합한 희석제는 당, 예컨대 글루코스, 락토스, 덱스트로스 및 수크로스; 디올, 예컨대 프로필렌 글리콜; 탄산칼슘; 탄산나트륨; 당 알코올, 예컨대 글리세린; 만니톨; 및 솔비톨을 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 a)의 양은 일반적으로 약 50% 내지 약 90%이다.
성분 b)는 윤활제이다. 고체 제형에 적합한 윤활제는 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘염 및 칼슘염, 황산칼슘을 비롯한 고체 윤활제; 및 액체 윤활제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 식물성 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마 오일로 예시된다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 b)의 양은 일반적으로 약 5% 내지 약 10%이다.
성분 c)는 결합제이다. 고체 제형에 적합한 결합제는 폴리비닐 피롤리돈; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 젤라틴; 트래거캔스; 및 셀룰로스 및 이것의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 전신 조성물 중 성분 c)의 양은 일반적으로 약 5% 내지 약 50%이고, 안내 고체 제형에서는 최대 99%이다.
성분 d)는 붕해제이다. 고체 제형에 적합한 붕해제는 한천, 알긴산 및 이것의 나트륨염, 발포성 혼합물, 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 나트륨 카복시메틸 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토 및 이온 교환 수지를 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 d)의 양은 일반적으로 약 0.1% 내지 약 10%이다.
고체 제형을 위한 성분 e)는 착색제, 예컨대 FD&C 염료이다. 사용될 경우, 전신 또는 국소 조성물 중 성분 e)의 양은 일반적으로 약 0.005% 내지 약 0.1%이다.
고체 제형을 위한 성분 f)는 풍미제, 예컨대 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향료이다. 전신 또는 국소 조성물에 사용될 경우 성분 f)의 양은 일반적으로 약 0.1% 내지 약 1.0%이다.
고체 제형을 위한 성분 g)는 감미제, 예컨대 아스파탐 및 사카린이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 g)의 양은 일반적으로 약 0.001% 내지 약 1%이다.
성분 h)는 항산화제, 예컨대 부틸화 하이드록시아니솔("BHA"), 부틸화 하이드록시톨루엔("BHT"), 및 비타민 E이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 h)의 양은 일반적으로 약 0.1% 내지 약 5%이다.
성분 j)는 방부제, 예컨대 염화벤잘코늄, 메틸 파라벤 및 벤조산나트륨이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 j)의 양은 일반적으로 약 0.01% 내지 약 5%이다.
고체 제형을 위한 성분 k)는 활택제, 예컨대 이산화규소이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 k)의 양은 일반적으로 약 1% 내지 약 5%이다.
성분 m)은 용매, 예컨대 물, 등장성 식염수, 에틸 올리에이트, 글리세린, 하이드록실화 피마자유, 알코올, 예컨대 에탄올, 및 인산염 완충 용액이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 m)의 양은 일반적으로 약 0% 내지 약 100%이다.
성분 n)은 현탁화제이다. 적절한 현탁화제는 AVICEL® RC-591(팬실베이니아주 필라델피아의 FMC Corporation 제품) 및 알긴산나트륨을 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 n)의 양은 일반적으로 약 1% 내지 약 8%이다.
성분 o)는 계면활성제, 예컨대 레시틴, 폴리솔베이트 80, 및 나트륨 라우릴 설페이트, 및 TWEENS®(델라웨어주 윌밍턴 소재의 Atlas Powder Company 제품)이다. 적절한 계면활성제는 문헌[C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pp. 587-592]; 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. 1975, pp. 335-337]; 및 문헌[McCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, pp. 236-239]에 개시된 것들을 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 o)의 양은 일반적으로 약 0.1% 내지 약 5%이다.
전신 조성물 중 성분 A 및 B의 양은 제조되는 전신 조성물의 유형, 성분 A에 대해 선택되는 특정 유도체와 성분 B의 성분에 따라 달라지지만, 일반적으로, 전신 조성물은 0.01% 내지 50%의 성분 A 및 50% 내지 99.99%의 성분 B를 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 일반적으로 A) 0.1% 내지 10%의 본 발명의 화합물 및 B) 90% 내지 99.9%의, a) 희석제와 m) 용매를 포함하는 담체를 포함한다. 일 실시형태에서, 성분 a)는 프로필렌 글리콜을 포함하고, 성분 m)은 에탄올 또는 에틸 올리에이트를 포함한다.
경구 투여를 위한 조성물은 다양한 제형을 가질 수 있다. 예를 들어, 고체 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말을 포함한다. 이러한 경구 제형은 안전하고 유효한 양, 일반적으로 약 5% 이상, 더 특히 약 25% 내지 약 50%의 성분 A)를 포함한다. 경구 투여 조성물은 약 50% 내지 약 95%의 성분 B), 더 특히, 약 50% 내지 약 75%의 성분 B)를 추가로 포함한다.
정제는 압축정, 습제 정제, 장용 코팅정, 당의정, 필름 코팅정, 또는 다중 압축정일 수 있다. 정제는 일반적으로 성분 A, 및 성분 B로서, a) 희석제, b) 윤활제, c) 결합제, d) 붕해제, e) 착색제, f) 풍미제, g) 감미제, k) 활택제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분들을 포함하는 담체를 포함한다. 구체적인 희석제로는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스를 포함한다. 구체적인 결합제는 전분, 젤라틴 및 수크로스를 포함한다. 구체적인 붕해제는 알긴산 및 크로스카멜로스를 포함한다. 구체적인 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 탈크를 포함한다. 구체적인 착색제는 FD&C 염료이며, 이것은 외관을 위해 첨가될 수 있다. 츄어블정은 바람직하게는 g) 감미제, 예컨대 아스파탐 및 사카린, 또는 f) 풍미제, 예컨대 멘톨, 페퍼민트, 과일 향료, 또는 이들의 조합을 포함한다.
캡슐(임플란트, 지연 방출형 및 지속 방출형 제제를 포함함)은 일반적으로 젤라틴을 포함하는 캡슐 내에 성분 A, 및 상기에 개시된 1종 이상의 a) 희석제를 포함하는 담체를 포함한다. 과립은 일반적으로 성분 A를 포함하고, 바람직하게는 유동 특성을 개선하기 위해 이산화규소와 같은 k) 활택제를 추가로 포함한다. 임플란트는 생분해성 또는 비생분해성 타입일 수 있다. 임플란트는 임의의 공지된 생체적합성 제제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 조성물을 위한 담체 중의 성분들의 선택은 맛, 비용 및 저장 안정성과 같은 2차적 고려사항에 따라 달라지며, 이것들은 본 발명의 목적에 결정적인 것은 아니다. 당업자는 과도한 실험 없이 적절한 성분들을 선택하는 방법을 알 것이다.
고체 조성물은 또한, 성분 A가 위장관의 원하는 적용 부위 근처에 또는 원하는 작용을 연장하도록 다양한 지점과 시점에 방출되도록, 통상적인 방법으로, 일반적으로 pH 또는 시간 의존성 코팅으로 코팅될 수 있다. 코팅은 일반적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, EUDRAGIT® 코팅(독일 담슈타트 소재의 Rohm & Haas G.M.B.H.로부터 입수 가능함), 왁스 및 쉘락으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분들을 포함한다.
경구 투여를 위한 조성물은 또한 액체 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 적절한 액체 형태는 수성 용액, 에멀션, 현탁액, 비발포성 과립으로부터 재구성된 용액, 비발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액, 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 조제물, 엘릭서, 팅크제, 시럽 등을 포함한다. 경구 투여되는 액체 조성물은 일반적으로 성분 A 및 성분 B, 즉, a) 희석제, e) 착색제, f) 풍미제, g) 감미제, j) 방부제, m) 용매, n) 현탁화제, 및 o) 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분들을 포함하는 담체를 포함한다. 경구 액체 조성물은 바람직하게는 e) 착색제, f) 풍미제, 및 g) 감미제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분들을 포함한다.
본 발명의 화합물의 전신 투여에 유용한 다른 조성물로는 주사제, 설하, 협측 및 비내 투여 형태를 들 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 수크로스, 솔비톨 및 만니톨을 포함하는 a) 희석제; 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 c) 결합제 등의 1종 이상의 가용성 충전제 물질을 포함한다. 이러한 조성물은 b) 윤활제, e) 착색제, f) 풍미제, g) 감미제, h) 항산화제, 및 k) 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 국소 투여된다. 눈에 국소적으로 적용될 수 있는 국소 조성물은 당업계에 공지된 임의의 형태로 존재할 수 있으며, 그 비한정적인 예로는 고체, 젤러블 드롭(gelable drop), 스프레이제, 연고, 또는 눈의 결막낭(conjunctival cul-du-sac) 또는 다른 적절한 위치에 배치되는 지속 또는 비지속 방출 유닛을 들 수 있다.
피부에 국소적으로 적용될 수 있는 국소 조성물은 고체, 용액, 오일, 크림, 연고, 겔, 로션, 샴푸, 리브온(leave-on) 및 린스아웃(rense-out) 헤어 컨디셔너, 밀크, 클렌저, 모이스쳐, 스프레이, 스킨 패치 등을 비롯한 임의의 형태로 존재할 수 있다. 국소 조성물은 성분 A로서, 상기에 기재한 화합물, 및 성분 B로서, 담체를 포함한다. 국소 조성물의 담체는 바람직하게는 눈으로의 화합물의 침투를 보조한다. 성분 B는 1종 이상의 임의적인 성분들을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 유효량은 치료되는 특정 병태, 치료되는 환자의 나이 및 신체 상태, 병태의 심각도, 치료 기간, 동반 치료의 성질, 투여 경로, 사용되는 특정한 약학적으로 허용되는 담체, 및 주치의의 지식과 경험의 범위 내의 다른 요인에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 전신 투여를 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 하루에 체중 1 kg당 약 0.01 ㎍ 내지 약 1000 ㎍, 바람직하게는 체중 1 kg당약 0.1 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 가장 바람직하게는 체중 1 kg당 약 1 ㎍ 내지 약 50 ㎍이다. 경피 투여량은 약물동력학과 경피 제제 분야의 통상의 기술자에게 공지된 기법에 기초하여 유사한 혈청 또는 혈장 수치에 도달하도록 설계된다. 전신 투여를 위한 혈장 수치는 0.01 내지 100 ng/mL, 더 바람직하게는 0.05 내지 50 ng/mL, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 ng/mL의 범위인 것으로 예상된다. 이러한 투여량은 1일 투여 속도에 기초한 것이지만, 본 발명의 화합물은 다른 간격으로, 예컨대 1일 2회, 주 2회, 주 1회, 또는 한달에 1회로 투여될 수도 있다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 다른 투여 간격을 위한 적절한 유효량을 계산할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 안압을 저감 또는 감소시키는 방법에 유용하다. 본 발명의 화합물은 안압을 저감하는 데 유효한 양으로 치료가 필요한 대상체에게 투여될 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 녹내장 치료에 유용하다. 녹내장 치료를 위한 바람직한 투여 경로는 국소 경로이다.
국소 조성물 중의 각 성분의 정확한 양은 다양한 인자에 따라 달라진다. 국소 조성물에 첨가되는 성분 A의 양은, 일반적으로 나노몰(nM) 단위로 표현되는 성분 A의 IC50에 따라 달라진다. 예를 들어, 의약의 IC50이 1 nM인 경우, 성분 A의 양은 약 0.001% 내지 약 0.3%이다. 의약의 IC50이 10 nM인 경우, 성분 A)의 양은 약 0.01% 내지 약 1%이다. 의약의 IC50이 100 nM인 경우, 성분 A의 양은 약 0.1% 내지 약 10%이다. 의약의 IC50이 1000 nM인 경우, 성분 A의 양은 1 내지 100%, 바람직하게는 5% 내지 50%이다. 성분 A의 양이 상기에 명시된 범위를 벗어나는 경우(즉, 낮은 경우), 치료 효능이 저감할 수 있다. 당업자라면 IC50을 어떻게 계산하고 이해하는지를 이해하고 있다. 100%를 채우는 조성물의 나머지 부분은 성분 B이다.
성분 A와 함께 사용되는 담체의 양은 의약의 단위 용량당 투여하기 위한 조성물의 실제 투여량을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에 유용한 제형을 제조하기 위한 기법 및 조성물은 하기 참고 문헌, 즉 [Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979)]; 문헌[Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)]; 및 문헌[Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976)]에 기재되어 있다.
성분 B는 단일 성분 또는 2종 이상의 성분들의 조합을 포함할 수 있다. 국소 조성물에서, 성분 B는 국소용 담체를 포함한다. 적절한 국소용 담체는 인산염 완충 염수, 등장수, 탈이온수, 일작용성 알코올, 대칭 알코올, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트, 디메틸 이소소르바이드, 피마자유, 이들의 조합 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분들을 포함한다. 더 특히, 피부에 적용하기 위한 담체는 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르바이드 및 물, 더욱 더 특히, 인산염 완충 염수, 등장수, 탈이온수, 일작용성 알코올 및 대칭 알코올을 포함한다.
국소 조성물의 담체는 q) 에몰리언트, r) 추진제, s) 용매, t) 보습제, u) 증점제, v) 분말, w) 향료, x) 안료, 및 y) 방부제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
성분 q)는 에몰리언트이다. 피부 베이스의 국소 조성물 중 성분 q)의 양은 일반적으로 약 5% 내지 약 95%이다. 적절한 에몰리언트는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 이소프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올리에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디-n-부틸 세바케이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참깨유, 코코넛유, 땅콩오일, 피마자유, 아세틸화 라놀린 알코올, 석유, 미네랄 오일, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀리에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올리에이트, 미리스틸 미리스테이트 및 이들의 조합을 포함한다. 구체적인 피부용 에몰리언트는 스테아릴 알코올 및 폴리디메틸실록산을 포함한다.
성분 r)은 추진제이다. 국소 조성물 중 성분 r)의 양은 일반적으로 약 0% 내지 약 95%이다. 적절한 추진제는 프로판, 부탄, 이소부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소, 아산화질소 및 이들의 조합을 포함한다.
성분 s)는 용매이다. 국소 조성물 중 성분 s)의 양은 일반적으로 약 0% 내지 약 95%이다. 적절한 용매는 물, 에틸 알코올, 염화메틸렌, 이소프로판올, 피마자유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸설폭시드, 디메틸 포름아미드, 테트라하이드로푸란 및 이들의 조합을 포함한다. 구체적인 용매는 에틸 알코올 및 호모토픽(homotopic) 알코올을 포함한다.
성분 t)는 보습제이다. 국소 조성물 중 성분 t)의 양은 일반적으로 0% 내지 95%이다. 적절한 보습제는 글리세린, 솔비톨, 나트륨 2-피롤리돈-5-카복실레이트, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트, 젤라틴 및 이들의 조합을 포함한다. 구체적인 보습제는 글리세린을 포함한다.
성분 u)는 증점제이다. 국소 조성물 중 성분 u)의 양은 일반적으로 약 0% 내지 약 95%이다.
성분 v)는 분말이다. 국소 조성중 중 성분 v)의 양은 일반적으로 0% 내지 95%이다. 적절한 분말은 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 백악, 활석, 백토, 카올린, 전분, 검, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 폴리아크릴레이트, 테트라알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적 변성 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기 변성 몬모릴로나이트 점토, 수화 알루미늄 실리케이트, 퓸드 실리카, 카복시비닐 중합체, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 및 이들의 조합을 포함한다. 안내 적용을 위해서는, 구체적인 분말은 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 및 나트륨 폴리아크릴레이트를 포함한다. 겔 투여 안내 제제의 경우, 나트륨 폴리아크릴레이트가 사용될 수 있다.
성분 w)는 향료이다. 국소 조성물 중 성분 w)의 양은 일반적으로 약 0% 내지 약 0.5%, 특히, 약 0.001% 내지 약 0.1%이다. 안내 적용의 경우, 일반적으로 항료가 사용되지 않는다.
성분 x)는 안료이다. 피부 적용을 위한 적절한 안료는 무기 안료, 유기 레이크 안료, 진주광택 안료 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 유용한 무기 안료는 컬러 인덱스에서 레퍼런스 CI 77,891로 코드화되는 금홍석 또는 예추석 이산화티탄; 레퍼런스 CI 77,499, 77,492 및 77,491로 코드화되는 블랙, 옐로우, 레드 및 브라운 산화철; 망간 바이올렛(CI 77,742); 울트라마린 블루(CI 77,007); 산화크롬(CI 77,288); 크롬 수화물(CI 77,289); 및 페릭 블루(CI 77,510) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들을 포함한다.
본 발명에 유용한 유기 안료 및 레이크는 D&C 레드 No. 19(CI 45,170), D&C 레드 No. 9(CI 15,585), D&C 레드 No. 21(CI 45,380), D&C 오렌지 No. 4(CI 15,510), D&C 오렌지 No. 5(CI 45,370), D&C 레드 No. 27(CI 45,410), D&C 레드 No. 13(CI 15,630), D&C 레드 No. 7(CI 15,850), D&C 레드 No. 6(CI 15,850), D&C 옐로우 No. 5(CI 19,140), D&C 레드 No. 36(CI 12,085), D&C 오렌지 No. 10(CI 45,425), D&C 옐로우 No. 6(CI 15,985), D&C 레드 No. 30(CI 73,360), D&C 레드 No. 3(CI 45,430), 코치닐 카민(Cochineal Carmine)(CI 75,570)를 베이스로 하는 염료 또는 레이크 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들을 포함한다.
본 발명에 유용한 진주광택 안료는 화이트 진주광택 안료, 예컨대 비스무트 옥시클로라이드, 산화티탄으로 코팅된 운모, 착색 진주광택 안료, 예컨대 산화철로 코팅된 티탄 운모, 페릭 블루, 산화크롬 등으로 코팅된 티탄 운모, 상기에 언급한 유형의 유기 안료로 코팅된 티탄 운모와 비스무트 옥시클로라이드를 베이스로 하는 것들 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들을 포함한다. 국소 조성물 중 안료의 양은 일반적으로 약 0% 내지 약 10%이다. 안내 적용의 경우, 안료가 일반적으로 사용되지 않는다.
본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 일반적으로 성분 A 및 B(담체), 예컨대 정제수, 및 y) 당 또는 당 알코올, 예컨대 덱스트란, 특히 만니톨 및 덱스트란 70, z) 셀룰로스 또는 이의 유도체, aa) 염, bb) 이나트륨 EDTA(에데테이트 이나트륨), 및 cc) pH 조절 첨가제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분들을 포함하는 안내 투여를 위한 국소 약학 조성물이 제조된다.
안내 투여를 위한 국소 약학 조성물에 사용하기에 적합한 z) 셀룰로스 유도체의 예로는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 하이드록시프로필-메틸셀룰로스, 특히, 하이드록시프로필-메틸셀룰로스를 포함한다.
안내 투여를 위한 국소 약학 조성물에 사용하기에 적합한 aa) 염의 예로는 모노-, 디- 및 트리소듐 포스페이트, 염화나트륨, 염화칼륨 및 이들의 조합을 포함한다.
cc) pH 조절 첨가제의 예는 안내 투여용 국소 약학 조성물의 pH를 5.0∼7.5로 조절하기에 충분한 양의 HCl 또는 NaOH를 포함한다.
성분 A는 성분 A를 포함하는 키트, 상기에 기재된 전신 또는 국소 조성물, 또는 둘 다에 포함될 수 있고, 키트를 사용하는 정보, 지침, 또는 둘 다는 포유동물(특히 인간)의 미용적 및 의학적 병태의 치료를 제공한다. 정보 및 지침은 글자, 사진, 또는 둘 다 등의 형태로 제공될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 키트는 의약, 조성물, 또는 둘 다와, 바람직하게는, 포유동물(예를 들어, 인간)의 미용적 및 의학적 병태를 치료 또는 예방하는 데 도움이 되는, 의약 또는 조성물의 사용 방법에 관한 정보, 지침, 또는 둘 다를 포함할 수 있다.
본 발명은 비제한적인 것으로 간주되어야 하는 다음의 예시적인 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
실시예
모든 온도는 섭씨 온도이다. 시약 및 출발 물질은 상업적 공급처로부터 구입하거나 공개된 문헌 절차에 따라 제조하였다.
달리 명시하지 않는 한, HPLC 정제는, 적절한 경우, 소량의 DMSO에 화합물을 재용해하고 0.45 마이크론(나일론 디스크) 시린지 필터를 통해 여과함으로써 수행 하였다. 그 후, 용액을, 예를 들어 50 mm Varian Dynamax HPLC 21.4 mm Microsorb Guard-8 C8 컬럼을 사용하여 정제하였다. 40-80% MeOH:H2O의 전형적인 초기 용리 혼합물이 표적 화합물에 대해 적절하게 선택되었다. 이 초기 구배를 0.5분 동안 유지한 다음 5분에 걸쳐 100% MeOH:0% H2O로 증가시켰다. 100% MeOH를 다시 2분 동안 유지한 후 초기 출발 구배로 재평형시켰다. 일반적인 총 실행 시간은 8분이었다. 얻어진 분획을 분석하고, 필요에 따라 합한 후, 증발시켜 정제된 물질을 수득하였다.
Varian INOVA 600 MHz(1H) NMR 분광계, Varian INOVA 500 MHz(1H) NMR 분광기, Varian Mercury 300 MHz(1H) NMR 분광기 또는 Varian Mercury 200 MHz(1H NMR) 분광 광도계에서 양성자 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼을 기록하였다. 표시된 용매에서 모든 스펙트럼을 측정하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란의 ppm 다운필드에서 기록되지만, 1H NMR에 대한 각각의 용매 피크의 잔류 양성자 피크를 기준으로 한다. 인터프로톤 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 기록된다.
분석 LCMS 스펙트럼은 Alliance 2695 HPLC 및 2487 이중 파장 UV 검출기가 있는 Waters ZQ MS ESI 기기를 사용하여 얻었다. 스펙트럼을 254 nm 및 230 nm에서 분석하였다. 샘플을 Waters Symmetry C18 4.6×75 mm 3.5 μ 컬럼에 가드 컬럼(3.9×20 mm 5 μ)이 있거나 없는 상태로 통과시켰다. 구배는 0.8 mL/분의 유량으로 이동상 A: H2O 중 0.1% 포름산 및 이동상 B: ACN으로 수행하였다. 2 가지 구배가 예시된다:
Figure pct00004
MS 프로브의 설정은 38 mV의 콘 전압과 250℃에서의 탈용매화 온도였다. 이러한 방법의 임의의 변형은 이하에 나타낸다.
하기 제조예는 중간체의 제조를 위한 절차 및 베타-아미노 이소퀴놀리닐 아미드 유도체의 제조 방법을 설명한다.
실시예
실시예 1∼32
Figure pct00005
(a) TIPS-Otf, 2,6-루티딘, CH2Cl2; (b) LiHMDS, N-브로모메틸프탈이미드5, THF, -78℃ 내지 0℃; (c) LiOHㆍH2O, THF-H2O; (d) EDC, DMAP, 6-아미노이소퀴놀린; (e) NH2NH2, MeOH, 환류; (f) Boc2O, NEt3, CH2Cl2; (g) TBAF, THF; (h) 4 N HCl-디옥산, CH2Cl2(또는 CH2Cl2-H2O), rt.
상업적으로 입수할 수 있는 화합물과 대체로 본원의 반응식 1에 기재된 절차를 사용하고 적절한 출발 물질을 대체하여, 화합물 2∼32를 제조하였다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 33. ROCK 키나제 어세이
모든 화합물은 초기에 무수 디메틸설폭시드(DMSO) 중 10 mM 보존 용액(stock)으로서 제조하였다. 10 mM 용액의 20 ㎕ 분액을 96웰 폴리프로필렌 마이크로타이터 플레이트(Corning #3363)의 컬럼 1의 개개의 웰로 옮기고, DMSO로 희석하여, 최종 화합물 농도가 4 mM이 되게 하였다. 그 후, 10 포인트 농도 반응을 위해 테스트 화합물을 DMSO에 1:3으로 계열 희석하고, 어세이 완충액에 추가로 희석하여, 모든 화합물 농도가 10% DMSO 중 4X 최종 농도가 되게 하였다. 어세이는 96웰 하프 화이트, 플랫 바텀, 하프-에어리어, 비결합 어세이 플레이트(Corning #3642)에서 50 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl2ㆍ6H20, 100 μM 나트륨 오르토바나데이트, 0.01% CHAPS 및 0.1% 소 혈청 알부민으로 이루어지는 어세이 완충액 중에서 수행하였다. 중간 희석 플레이트의 각 웰로부터의 화합물 분액 10 ㎕와 ATP(5 μM) 및 억셉터 기질(20 μM RSK2 펩티드 KKRNRTLTK)을 함유하는 4x 보존 용액 10 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다. 반응은 ROCK2(1 nM)를 함유하는 2x 보존 용액 20 ㎕를 첨가하여 개시하였다. 손으로 반응물을 철저히 혼합하고 커버를 덮어 실온에서 180분 동안 인큐베이션하였다. 단백질 키나제 활성은 Promega의 키나제-Glo™ 발광 키나제 어세이 키트를 사용하여 제조업자의 지침에 따라 정량화하였다. 효소 반응이 종결된 후 테스트 웰에 남아있는 ATP 농도는 억제제를 함유하지 않는 동일한 양의 DMSO를 함유하는 대조군 웰(CTRL)과 비교하였다. 테스트 웰과 CTRL 웰 둘 다의 ATP 농도를, 조사 대상의 단백질 키나제를 완전히 억제한 농도의 억제제를 함유하는 웰의 백그라운드(BKG) ATP 농도(즉, 인큐베이션이 진행되는 동안 임의의 ATP 소비를 방지한 농도)에 대하여 정규화하였다. 대조군 대비 퍼센트((POC) 값은 하기 식에 따라 테스트한 각각의 화합물 농도에 대해 결정되었다:
POC = ((테스트 웰 값 - BKG)/(CTRL - BKG))ㆍ100
IC50 값은 하기의 4-파라미터 로지스틱 커브 피팅 알고리즘을 이용하여 계산하였다:
f(x) = (A+((B-A)/(1+((x/C)∧D))))
IC50 값은 청-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 이용하여 Ki 값으로 변환하였다: Ki = IC50/(1 + ([ATP]/Km ATP])).
결과는 하기 표 1에 제시된다.
실시예 34. PTM-HTM 어세이
Rao 등1에 의한 절차에 따라 새로 얻은 제핵 돼지 눈으로부터 돼지 섬유주 세포(PTM)를 단리하였다. 위스콘신 대학의 안과 및 시과학과의 Donna Peters로부터 불멸화된 인간 섬유주 세포(TM-1)를 제공받았다. 세포를 피브로넥틴이 코팅 된 유리 바닥 96웰 플레이트 상에 플레이팅하고, 밤새 부착되도록 하였다. 배지를 제거하고, 1% 태아 소 혈청을 함유하는 배지 중 테스트 화합물로 대체하고, 다양한 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 포름알데히드로 고정하고, 트리톤으로 가용화하고, 염색하였다. PTM 세포를 Alexa Fluor® 488 팔로이딘(F-액틴) 및 Hoechst 33342(핵)로 염색하였다. TM-1 세포를 항-팔릭신으로 염색한 후 Alexa Fluor® 488 염소-항-마우스 IgG(국소 부착) 및 Hoechst 33342(핵)로 염색하였다. 모든 염색 시약은 Invitrogen을 통해 입수하였다. 이미지는 20X 대물 렌즈를 갖는 INCell 2200 이미 저에서 수집하였다. 액틴 섬유 길이와 국소 부착의 총 면적은 INCell Developer Toolbox, v1.9.3에서 개발된 주문제작 알고리즘을 사용하여 분석하였다. 수집된 데이터는 대조군(비처리 세포) 대비 퍼센트로 전환되었다. 곡선은 S자형 용량 반응을 이용하여 GraphPad Prizm4의 데이터에 피팅하고, 상단 및 하단을 각각 100% 및 0%로 제한하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pct00009
Figure pct00010
실시예 35
안압을 낮추기 위한 국소 약학 조성물은 통상의 방법으로 제조하고 하기와 같이 제제화한다:
성분 함량(wt%)
베타 아미노산 이소퀴놀릴 아미드 0.50
덱스트란 70 0.1
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 0.3
염화나트륨 0.77
염화칼륨 0.12
이나트륨 EDTA 0.05
염화벤잘코늄 0.01
HCl 및/또는 NaOH pH 5.5∼6.5
정제수 100%를 채우는 적량
본 발명에 따른 화합물은 베타 아미노산 이소퀴놀릴 아미드로서 사용된다. 상기 조성물을 1일 1회 눈에 국소 투여하면, 상기 조성물은 녹내장을 앓고 있는 대상체의 안압을 감소시킨다.
참조예 1. 녹내장에 대한 약리학적 활성 어세이.
녹내장에 대한 약리학적 활성은 또한 안압을 감소시키는 본 발명 화합물의 능력을 테스트하기 위해 디자인된 어세이를 이용하여 입증할 수 있다. 이러한 어세이의 예는 본원에 참고로 인용된 하기 참고 문헌에 기재되어 있다: C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Stemschantz, and U. Hacksell, "Derivatives of 17-phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2α Isopropyl Ester: Potential Anti-glaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38 (2): 289-304.
본 발명은 그 특정 실시형태를 참조하여 상세히 설명되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물과, 이것의 거울상이성체, 부분입체이성체 및 염:
    Figure pct00011

    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는, 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이고;
    X1 및 X2는, 독립적으로, H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 또는 할로겐이거나; X1 및 X2가 같이, 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께, 나프틸 고리를 형성할 수 있으며;
    Y는 H 또는 OH이고;
    C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시는 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 수소인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 H인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 할로알킬 또는 하이드록시알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 -F, -Cl, -OMe, -OH, -CF3, 및 -CH2OH로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00012

    Figure pct00013
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 담체를 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 담체가 pH 약 5.5 내지 약 6.5로 완충된 염수인 조성물.
  9. 대상체의 질환을 치료하는 방법으로서,
    유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 질환은 안질환, 골질환, 비만, 심장 질환, 간 질환, 신장 질환, 췌장염, 암, 심근 경색, 위장 장애, 고혈압, 피임, 모발 성장 장애, 비충혈, 신경성 방광 장애, 위장관 장애, 피부과 질환 및 호흡기 적응증 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 질환이 안질환을 포함하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 안질환이 녹내장 또는 신경퇴행성 안질환을 포함하는 것인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 질환이 천식, 만성 기관지염, 기관지 경련, 폐기종 및 기도 폐색으로부터 선택되는 호흡기 적응증을 포함하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 호흡기 적응증이 천식을 포함하는 것인 방법.
  14. 키나제 활성을 조절하기에 유효한 양으로 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 키나제 활성을 조절하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 세포가 대상체 내에 있는 것인 방법.
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