ES2834451T3 - Inhibidores de mecanismo doble para el tratamiento de enfermedades - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene una fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de mecanismo doble para el tratamiento de enfermedades
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad con respecto a la Solicitud de patente Provisional de los Estados Unidos No.
61/174.672, presentada el 1 de mayo de 2009.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de isoquinolina amida sustituidos y a compuestos de benzamida sustituidos que afectan a la función de quinasas y a la función de los transportadores en una célula y que son útiles como agentes terapéuticos o en conjunto con agentes terapéuticos. En particular, estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos oculares, tales como el glaucoma, trastornos del sistema respiratorio, del sistema cardiovascular, y para enfermedades caracterizadas por crecimiento anormal, tales como cáncer.
Antecedentes
Una amplia variedad de hormonas, neurotransmisores y otras sustancias biológicamente activas controlan, regulan o ajustan las funciones del cuerpo a través de la interacción con receptores celulares específicos. Muchos de estos receptores median en la transmisión de las señales intracelulares activando las proteínas que se unen a los nucleótidos de guanina (proteínas G) a las que está acoplado el receptor. Tales receptores son denominados genéricamente receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) e incluyen, entre otros, a los receptores adrenérgicos, los receptores opioides, los receptores canabinoides y los receptores de prostaglandinas. Los efectos biológicos de la activación de estos receptores no son directos, sino que son mediados por un huésped de las proteínas intracelulares. La importancia de estas proteínas secundarias sólo ha sido reconocida recientemente e investigada como puntos de intervención en las enfermedades. Una de las clases más importantes de los efectores corriente abajo es la clase “quinasa”.
Varias quinasas tienen roles importantes en la regulación de muchas funciones fisiológicas. Por ejemplo, las quinasas han estado implicadas en numerosos enfermedades, tales como, pero sin limitación, trastornos cardiacos tales como angina pectoris, hipertensión esencial, infarto de miocardio, arritmias supraventriculares y ventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva y ateroesclerosis, trastornos respiratorios tales como asma, bronquitis crónica, broncoespasmo, enfisema, obstrucción de las vías aéreas, rinitis, y alergias estacionales, inflamación, artritis reumatoide, insuficiencia renal y diabetes. Otras condiciones incluyen enfermedad intestinal inflamatoria crónica, glaucoma, hipergastrinemia, indicaciones gastrointestinales tales como trastorno ácido/péptico, esofagitis erosiva, hipersecreción gastrointestinal, mastocitosis, reflujo gastrointestinal, úlcera péptica, dolor, obesidad, bulimia nerviosa, depresión, trastorno obsesivocompulsivo, malformaciones orgánicas (por ejemplo, malformaciones cardiacas), enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, infección de Epstein-Barr y cáncer (Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1: 493-502). En otros estados de enfermedad, sólo ahora se está reconociendo el rol de las quinasas.
El éxito del inhibidor de la tirosina-quinasa STI571 (Gleevec) en el tratamiento de la leucemia mielogénica crónica (Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2: 296-313) ha alentado considerables esfuerzos para desarrollar otros inhibidores de las quinasas para el tratamiento de un amplio rango de otros cánceres (Nature Reviews Cáncer2003, 3: 650-665). Desde entonces se han comercializado siete fármacos adicionales inhibidores de las quinasas, estableciendo a los inhibidores de las quinasas como una nueva clase de fármacos importantes. Actualmente más de 100 inhibidores de las proteína quinasas se encuentran en desarrollo clínico (Kinase Inhibitor Drugs 2009, Wiley Press).
En vista del rol que tienen las quinasas en muchas enfermedades, existe una necesidad urgente y contínua de contar con ligandos de moléculas pequeñas que inhiban o modulen la actividad de las quinasas. Sin pretender quedar limitado a una teoría, se cree que la modulación de la actividad de las quinasas, incluyendo la rho quinasa (ROCK), por los compuestos de la presente invención es, en parte, responsable de sus efectos beneficiosos.
Un área adicional de investigación fructífera en la medicina es el estudio de los transportadores de monoaminas y los beneficios de la inhibición de estos. Los transportadores de monoaminas (MAT) son estructuras en las membranas celulares que transportan a los neurotransmisores que contienen monoaminas hacia adentro o hacia afuera de las células. Estos son varios transportadores distintos de monoaminas, o MATs: l transportador de dopamina (DAT), el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT). DAT, NET y SERT están estructuralmente relacionados y cada uno contiene una estructura de 12 hélices trans-membrana. Se cree que los antidepresivos modernos actúan aumentando la neurotransmisión serotoninérgica, noradrenérgica o dopaminérgica uniéndose a su transportador respectivo, y de este modo inhibiendo la recaptación del neurotransmisor y aumentando efectivamente la concentración del neurotransmisor en las sinapsis. Ejemplos de fármacos que se cree que operan por medio de este mecanismo incluyen a la fluoxetina, un inhibidor selectivo de SERT; la reboxetina, un inhibidor de la norepinefrina (NET); y el bupropión, que inhibe a ambos, NET y DAT (He, R. et al. J.Med. Chem. 2005, 48:7970-9; Blough, B. E. et al. J. Med. Chem. 2002, 45:4029-37;Blough, B. E., et al. J. Med. Chem. 1996, 39:4027-35; Torres, G. E., et al. Nat. Rev.Neurosci. 2003, 4:13-25.
El glaucoma causa el deterioro del nervio óptico del ojo, los haces nerviosos que llevan imágenes desde las células ganglionares del ojo al cerebro. Una mayor IOP es un síntoma distintivo de las formas más comunes de glaucoma, y esta presión intraocular daña probablemente al nervio óptico y a las células ganglionares a través de múltiples mecanismos. Las medicaciones actuales para el glaucoma actúan reduciendo la presión intraocular, o bien retardando el flujo de humor acuoso al ojo o mejorando el drenaje de este fluido del ojo. Se ha demostrado que los inhibidores de la rho quinasa reducen la IOP en conejos y monos aumentando el drenaje del humor acuoso a través de la red trabecular (Tian y Kaufman, Arch Ophthalmol 2004, 122: 1171-1178; Tokushige et al., IOVS 2007, 48(7): 3216-3222). Varias líneas de evidencia experimental indican que modulando la actividad de la rho quinasa dentro de la vía de flujo del humor acuoso podría ser beneficioso para el tratamiento de los pacientes con glaucoma (Honjo et al., IOVS 2001; 42: 137-144; Waki et al., Curr Eye Res 2001; 22: 470-474; Rao et al., IOVS 2001; 42: 1029-1037). Evidencia considerable sugiere que el sistema nervioso simpático tiene un rol significativo pero complejo en la regulación de la IOP (Nathanson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980; 77(12):7420-7424). Las fibras nerviosas simpáticas inervan el proceso ciliar y la red trabecular (Ehinger, Acta Univ. Lund Sect 21964; 20:3-23; Sears, 1975, Handbook of Physiology, Endocrinology VI. Eds Astwood E & Greep R: 553-590) y tanto la estimulación simpática como los agonistas padrenérgicos tales como la epinefrina aplicados localmente disminuyen la IOP (Sears, 1975, ibid; Davson et al., J. Physiol. (Londres) 1951; 113:389-397). El documento WO2008/086269 divulga derivados de isoquinolina útiles como moduladores de las quinasas.
Síntesis de la invención
En un aspecto, la invención puede proporcionar un compuesto que tiene una fórmula:
Figure imgf000003_0001
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un enantiómero del mismo.
En otros aspectos, la invención puede proporcionar composiciones que comprenden el compuesto o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otros aspectos, la invención puede proporcionar el compuesto, composición o composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una enfermedad en un sujeto, el método comprende la administración a un sujeto de una cantidad efectiva del compuesto ac. La enfermedad puede ser seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedades oculares, incluyendo el glaucoma y enfermedades retinales, tales como AMD húmeda, AMD seca (inflamación) y DME, trastornos óseos, incluyendo osteoporosis, enfermedad vascular, incluyendo vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario, hipertensión, hipertensión pulmonar, síndrome de muerte súbita, angina, infarto de miocardio, reestenosis, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular hipertensiva, insuficiencia cardiaca, vasculopatía por aloinjerto cardiaco, enfermedad por injerto venoso, enfermedad pulmonar, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma, trastornos neurológicos, incluyendo lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, depresión, trastorno de hiperactividad por déficit de atención y dolor neuropático, trastornos neovasculares y cáncer, obesidad, y disfunción eréctil.
La enfermedad puede comprender al menos uno de enfermedad ocular, trastorno óseo, obesidad, enfermedad cardiaca, enfermedad hepática, enfermedad renal, pancreatitis, cáncer, infarto de miocardio, trastorno gástrico, hipertensión, control de la fertilidad, trastornos del crecimiento del cabello, congestión nasal, trastorno neurogénico de la vejiga, trastorno gastrointestinal, y trastorno dermatológico.
El compuesto, composición o composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedad ocular, glaucoma, enfermedad neurodegenerativa del ojo, ojo seco, hipertensión ocular, reducción de la presión intraocular, modulación de la actividad quinasa en una célula o enfermedad retinal.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E1-E8.
La Figura 2 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E457-E466.
La Figura 3 es un esquema para la síntesis de benzamidinas, E467-E476.
La Figura 4 es un esquema para la síntesis de precursores de para-aminobenzamida, E477-E478, para el esquema de síntesis de la Figura 3.
La Figura 5 es un esquema para la síntesis de precursores de para-aminobenzamida, E479-E481, para el esquema de síntesis de la Figura 3.
La Figura 6 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E8-E12.
La Figura 7 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E132-E139.
La Figura 8 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E140-E143.
La Figura 9 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E145-E148.
La Figura 10 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E197-S y E197-R.
La Figura 11 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E199-E203.
La Figura 12 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E204-E206.
La Figura 13 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E231-E241.
La Figura 14 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E249-253.
La Figura 15 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E275-E278.
La Figura 16 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E289-E290.
La Figura 17 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E300-E308.
La Figura 18 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E319-E325.
La Figura 19 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E371-E377.
La Figura 20 es un esquema para la síntesis de compuestos, incluyendo E398-E404.
La Figura 21 es un esquema general para la síntesis de compuestos, incluyendo los compuestos E429-E433.
Descripción detallada
En esta divulgación se hace referencia a publicaciones y patentes. Todos los porcentajes, relaciones y proporciones usados en la presente son en por ciento en peso a menos que se especifique de otro modo.
Se proporcionan amino isoquinolil amidas y amino benzamidil amidas. En algunos aspectos, las composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y condiciones en donde los compuestos que pueden ser inhibidores de ambos, la rho quinasa y un transportador de monoamina (MAT) actúan para mejorar el estado de la enfermedad o la condición. Una de tales enfermedades puede ser el glaucoma, para el cual, entre otros efectos beneficiosos, se puede lograr una marcada reducción de la presión intraocular (IOP).
Definiciones
“Alquilo” se refiere a un resto de hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena recta y de cadena ramificada. “Alquilo” puede ser ilustrado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y similares. Los grupos alquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes también pueden ser sustituidos a su vez. Cuando es sustituido, el grupo sustituyente es preferentemente, pero sin limitación, alquilo C1-C4, arilo, carbociclilo, heterocarbociclilo, heteroarilo, amino, ciano, halógeno, alcoxi o hidroxilo. “Alquilo C1-C4” se refiere a grupos alquilo que contienen uno a cuatro átomos de carbono.
“Alquenilo” se refiere a un resto de hidrocarburo alifático insaturado, que incluye grupos de cadena recta y grupos de cadena ramificada. Los restos alquenilo tienen que contener al menos un alqueno. “Alquenilo” puede ser ilustrado por grupos tales como etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo y similares. Los grupos alquenilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes también pueden ser sustituidos a su vez. Cuando es sustituido, el grupo sustituyente es preferentemente alquilo, arilo, carbociclilo, heterocarbociclilo, heteroarilo, halógeno o alcoxi. Los sustituyentes también pueden ser sustituidos a su vez. Los sustituyentes pueden estar ubicados en el alqueno propiamente dicho y también en los átomos miembros adyacentes o el resto alquinilo. “Alquenilo C2-C4” se refiere a grupos alquenilo que contienen dos a cuatro átomos de carbono.
“Alquinilo” se refiere a un resto de hidrocarburo alifático insaturado que incluye grupos de cadena recta y cadena ramificada. Los restos alquinilo tienen que contener al menos un alquino. “Alquinilo” puede ser ilustrado por grupos tales como etinilo, propinilo, n-butinilo y similares. Los grupos alquinilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Cuando es sustituido, el grupo sustituyente es preferentemente alquilo, arilo, carbociclilo, heterocarbociclilo, heteroarilo, amino, ciano, halógeno, alcoxilo o hidroxilo. Los sustituyentes también pueden ser sustituidos a su vez. Cuando son sustituidos, los sustituyentes no se encuentran en el alquino propiamente dicho sino en los átomos miembros adyacentes del resto alquinilo. “Alquinilo C2-C4” se refiere a grupos alquinilo que contienen dos a cuatro átomos de carbono.
“Acilo” o “carbonilo” se refiere al resto -C(O)R en donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico, heterocarbocíclico, alquilarilo C1-C4, o alquilheteroarilo C1-C4. Alquilcarbonilo C1-C4 se refiere a un grupo en donde el resto carbonilo es precedido por una cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
“Alcoxi” se refiere al resto -O-R, en donde R es acilo, alquilalquenilo, alquil alquinilo, arilo, carbocíclico, heterocarbocíclico, heteroarilo, alquilarilo C1-C4, o alquilheteroarilo C1-C4.
“Amino” se refiere al resto -NR’R’, en donde cada R’ es, independientemente, hidrógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C4, o alquilheteroarilo C1-C4. Los dos grupos R’ pueden estar unidos entre sí para formar un anillo. Los grupos R’ pueden estar ellos mismos sustituidos adicionalmente, en cuyo caso el grupo conocido también como guanidinilo es considerado específicamente bajo el término “amino”.
“Arilo” o “anillo aromático” se refiere a un resto carbocíclico aromático. “Arilo” puede ser ilustrado por fenilo. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes también pueden ser sustituidos a su vez. Cuando es sustituido, el grupo sustituyente es preferentemente, pero sin limitación, alcoxilo, heteroarilo, acilo, carboxilo, carbonilamino, nitro, amino, ciano, halógeno o hidroxilo.
“Carboxilo” se refiere al grupo -C(=O)O-R en donde R es elegido entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C4, o alquilheteroarilo C1-C4.
“Carbonilo” se refiere al grupo -C(O)R en donde cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C4,, o alquilheteroarilo C1-C4.
“Carbonilamino” se refiere al grupo -C(O)NR’R’ en donde cada R’ es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C4,, o alquilheteroarilo C1-C4. Los dos grupos R’ pueden estar unidos entre sí para formar un anillo. Carbonilamino también es conocido como una unión amida.
“Alquilarilo C1-C4” se refiere a grupos alquilo C1-C4, que tienen un sustituyente arilo, de tal modo que el sustituyente arilo está unido a través de un grupo alquilo. “Alquilarilo C1-C4” puede ser ilustrado por bencilo y fenetilo.
“Alquilheteroarilo C1-C4” se refiere a grupos alquilo C1-C4 que tienen un sustituyente heteroarilo de tal modo que el sustituyente heteroarilo está unido a través de un grupo alquilo.
“Grupo carbocíclico” o “cicloalquilo” significa un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente. Los grupos carbocíclicos son monocíclicos, o son sistemas de anillo bicíclicos fusionados, espiro o con puente. Los grupos carbocíclicos monocíclicos contienen 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente 4 a 7 átomos de carbono, y más preferentemente 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos carbocíclicos bicíclicos contienen 8 a 12 átomos de carbono, preferentemente 9 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos carbocíclicos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes también pueden ser sustituidos a su vez. Los grupos carbocíclicos preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y cicloheptilo. Los grupos carbocíclicos más preferidos incluyen ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo carbocíclico más preferido es ciclohexilo. Los grupos carbocíclicos no son aromáticos.
“Halógeno” se refiere a los restos fluoro, cloro, bromo o yodo. Preferentemente, el halógeno es fluoro, cloro o bromo.
“Heteroarilo” o “anillo heteroaromático” se refiere a un radical carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico que tiene uno o más heteroátomos en el anillo carbocíclico. Heteroarilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, los sustituyentes pueden ser sustituidos a su vez. Ejemplos no limitativos de sustituyentes pueden incluir arilo, alquilarilo C1-C4, amino, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, carbonilamino o alquilo C1-C4. Los grupos heteroaromáticos preferidos incluyen tetrazolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, purinilo, pirimidilo, piridilo y furanilo. Los grupos heteroaromáticos más preferidos incluyen benzotiofuranilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo, triazolilo y piridilo.
“Heteroátomo” significa un átomo distinto del carbono en el anillo de un grupo heterocíclico o un grupo heteroaromático o la cadena de un grupo heterogéneo. Preferentemente, los heteroátomos son seleccionados entre el grupo que consiste en los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos.
“Grupo heterocarbocíclico” o “heterocicloalquilo” o “heterocíclico” significa un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente que contiene al menos un heteroátomo. Los grupos heterocarbocíclicos son monocíclicos, o son sistemas de anillo bicíclios fusionados, espiro o con puente. Los grupos heterocarbocíclicos monocíclicos contienen 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente 4 a 7 átomos de carbono, y más preferentemente 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos heterocarbocíclicos bicíclicos contienen 8 a 12 átomos de carbono, preferentemente 9 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos heterocarbocíclicos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes también pueden ser sustituidos a su vez. Los grupos heterocarbocíclicos preferidos incluyen epoxi, tetrahidrofuranilo, azaciclopentilo, azaciclohexilo, piperidilo y homopiperidilo. Los grupos heterocarbocíclicos más preferidos incluyen piperidilo y homopiperidilo. El grupo heterocarbocíclico más preferido es piperidilo. Los grupos heterocarbocíclicos no son aromáticos.
“Hidroxi” o “hidroxilo” significa una entidad química que consiste en -OH. Los alcoholes contienen grupos hidroxi. Los grupos hidroxi pueden estar libres o protegidos. Un nombre alternativo para hidroxilo es alcohol.
“Ligador” significa una cadena lineal de n átomos miembros en donde n es un entero de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos miembros.
“Átomo miembro” significa un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los átomos miembros pueden ser sustituidos hasta su valencia normal. Si la sustitución no es especificada, los sustituyentes requeridos para la valencia son hidrógeno.
“Anillo” significa una colección de átomos miembros que son cíclicos. Los anillos pueden ser carbocíclicos, aromáticos, heterocíclicos o heteroaromáticos, y pueden ser sustituidos o no sustituidos, y pueden ser saturados o insaturados. Las uniones del anillo con la cadena principal pueden ser fusionadas o espirocíclicas. Los anillos pueden ser monocíclicos o bicíclicos. Los anillos contienen al menos 3 átomos miembros y al menos 10 átomos miembros. Los anillos monocíclicos pueden contener 3 a 7 átomos miembros y los anillos bicíclicos pueden contener de 8 a 12 átomos miembros. Los anillos bicíclicos propiamente dichos pueden ser fusionados o espirocíclicos.
“Tioalquilo” se refiere al grupo -S-alquilo.
“Sulfonilo” se refiere al grupo -S(O)2R’ en donde R’ es alcoxi, alquilo, arilo, carbocíclico, heterocarbocíclico, heteroarilo, alquilarilo C1-C4, o alquilheteroarilo C1-C4.
“Sulfonilamino” se refiere al grupo -S(O)2NR’R’, en donde cada R’ es independientemente alquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C4, o alquilheteroarilo C1-C4,.
“Vehículo farmacéuticamente aceptable” significa un vehículo que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente compatible con los otros ingredientes de la composición, no deletéreo para el receptor, y ni biológicamente ni de otro modo indeseable. “Un vehículo farmacéuticamente aceptable” incluye uno y más de un vehículo. Las formas de realización incluyen vehículos para la administración tópica, ocular, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, nasal, y oral. “Vehículo farmacéuticamente aceptable” también incluye agentes para la preparación de dispersiones acuosas y polvos estériles para inyección o dispersiones.
“Excipiente”, como se usa en la presente, incluye aditivos fisiológicamente compatibles, útiles en la preparación de una composición farmacéutica. Ejemplos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden hallar, por ejemplo, en Remington Pharmaceutical Science, 16 a Ed.
“Cantidad efectiva”, como se usa en la presente, se refiere a una dosis de los compuestos o composiciones efectiva para influir, reducir o inhibir la actividad, o evitar la activación, de una quinasa o una proteína transportadora. Este término, como se usa en la presente, puede referirse también a una cantidad efectiva para lograr un efecto deseado in vivo en un animal, preferentemente, un humano, tal como la reducción de la presión intraocular.
“Administrar”, como se usa en la presente, se refiere a la administración de los compuestos como se requiera para lograr el efecto deseado.
“Enfermedad ocular”, como se usa en la presente, incluye, pero sin limitación, glaucoma, alergia, cánceres oculares, enfermedades neurodegenerativas de los ojos y ojo seco.
La expresión “enfermedad o condición asociada con la actividad quinasa” se usa con el significado de una enfermedad o condición que se puede tratar, totalmente o en parte, por inhibición de una o más quinasas. Las enfermedades o condiciones pueden incluir, pero no están limitadas a, enfermedades oculares, incluyendo glaucoma y enfermedades retinales, tales como AMD húmeda, AMD seca (inflamación) y DME, hipertensión ocular, trastornos óseos incluyendo osteoporosis, enfermedad vascular, incluyendo vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario, hipertensión, hipertensión pulmonar, síndrome de muerte súbita, angina, infarto de miocardio, reestenosis, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular hipertensiva, insuficiencia cardiaca, vasculopatía por aloinjerto cardiaco, enfermedad por injerto venoso, enfermedad pulmonar, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma, trastornos neurológicos, incluyendo lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, depresión, trastorno de hiperactividad por déficit de atención y dolor neuropático, trastornos neovasculares y cáncer, obesidad, y disfunción eréctil.
La expresión “controlar la enfermedad o condición” se usa con el significado de cambiar la actividad de una o más quinasas para afectar la enfermedad o condición.
La expresión “poner en contacto con una célula” se usa con el significado de poner en contacto con una célula in vitro o in vivo (es decir, en un sujeto, tal como un mamífero, incluyendo humanos, gatos y perros).
Compuestos
Se describen compuestos de acuerdo con la Fórmula I:
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en donde R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo, alquilarilo C1-C4, alquilheteroarilo C1-C4, alquilheterociclilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxi C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4, carboxilo C1-C4, o forman un anillo uno con el otro o con A;
en donde A es alquilo C1-C4, alquilarilo C1-C4, alquilheteroarilo C1-C4, o forma una estructura de anillo con R1, R2 o R3; en donde B es hidrógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C22, alquilarilo C1-C22, alquilheteroarilo C1-C22, alquenilo C2-C22, alquiinilo C2-C22, carbonilo C1-C22, carbonilamino C1-C22, alcoxi C1-C22, sulfonilo C1-C22, sulfonilamino C 1-C22, tioalquilo C1-C22, o carboxilo C1-C22, siendo los estereocentros presentes, si los hay, o bien de configuración ‘R’ o ‘S’ independientemente;
en donde X1, X2, y X3 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, aminocarbonilo, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxi C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4, o carboxilo C1-C4;
en donde el doble círculo
Figure imgf000007_0002
indica un anillo aromático o heteroaromático; y
en donde cada Z es independientemente un enlace, alquilo C1-C4, heteroalquilo o un átomo de O.
En la Fórmula I, cualquiera y todos los estereocentros pueden ser independientemente o bien de configuración ‘R’ o ‘S’.
La Fórmula I incluye compuestos de la Fórmula III:
Figure imgf000008_0001
en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilarilo C1-C4, alquilheteroarilo C1-C4, alquilheterociclilo C1-C4, o R1 y R2 juntos forman un anillo, o bien cicloalquilo o heterocicloalquilo;
en donde R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilarilo C1-C4, alquilheteroarilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxi C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4, o c C1-C4, o R3 puede formar un anillo consigo mismo o R1 o R2, y los estereocentros presentes, si los hay, son o bien de configuración ‘R’ o ‘S’ independientemente;
en donde X1, X2 y X3 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo
C2-C4, amino, aminocarbonilo, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxi C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4, o carboxilo C1-C4; y
en donde B is hidrógeno, alquilo C1-C18, alquilarilo C1-C18, alquilheteroarilo C1-C18, carbonilo C1-C18, carbonilamino C1-C18, sulfonilo C1-C18, sulfonilamino C1-C18, o carboxilo C1-C18, y los estereocentros presentes, si los hay, son o bien de configuración ‘R’ o ‘S’ independientemente.
La Fórmula III incluye compuestos en donde R1, R2, y R3 son independientemente metilo o hidrógeno, y en donde X1,
X2, y X3 son hidrógeno. En la Fórmula III, B puede ser un grupo carbonilo alifático. En la Fórmula III, B puede ser un grupo carbonilo benzoico.
En la Fórmula III, B puede ser un grupo carbonilo alifático. En la Fórmula III, B puede ser un grupo carbonilo benzoico.
La Fórmula I incluye compuestos de Fórmula IV:
Figure imgf000008_0002
en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilarilo C1-C4, alquilheteroarilo C1-C4, alquilheterociclilo C1-C4, o R1 y R2 juntos forman un anillo, o bien cicloalquilo o heterociclilo;
en donde R3 es un hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilarilo C1-C4, alquilheteroarilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxi C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo
C1-C4, y los estereocentros presentes, si los hay, son o bien de configuración ‘R’ o ‘S’ independientemente;
en donde X1, X2 y X3 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, aminocarbonilo, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxi C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4, o carboxilo C1-C4;
en donde B es hidrógeno, alquilo C1-C18, alquilarilo C1-C18, alquilheteroarilo C1-C18, carbonilo C1-C18, carbonilamino C1-C18, sulfonilo C1-C18, sulfonilamino C1-C18, o carboxilo C1-C18, y los estereocentros presentes, si los hay, son o bien de configuración ‘R’ o ‘S’ independientemente; y
en donde Z es un enlace, alquilo C1-C4, heteroalquilo, o un átomo de O.
En la Fórmula IV R1, R2 y R3 pueden ser independientemente metilo o hidrógeno, y en donde X1, X2, y X3 son hidrógeno. En la Fórmula IV, B puede ser un grupo carbonilo alifático. En la Fórmula IV, B puede ser un grupo carbonilo benzoico, piridilo, naftilo, benzotiofeno, o tiazol. En la Fórmula IV, B puede ser alquilo C1-C2 arilo, carbonilo C2, carbonilamino C2, carboxilo C2 o hidroxilarilo C2.
Los compuestos de benzamida incluyen aquellos representados por la Fórmula II:
Figure imgf000009_0001
en donde R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo, alquilarilo C1-C4, alquilheteroarilo C1-C4, alquilheterociclilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxi C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tiooalquilo C1-C4, carboxilo C1-C4, o forman un anillo uno con el otro o con A; en donde A es alquilo C1-C4, o forma una estructura de anillo con R1, R2, o R3;
en donde B es hidrógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C22, alquilarilo C1-C22, alquilheteroarilo C1-C22, alquenilo C2-C22, alquinilo C2-C22, carbonilo C1-C22, carbonilamino C1-C22, alcoxi C1-C22, sulfonilo C1-C22, sulfonilamino C1-C22, tioalquilo C1-C22, o carboxilo C1-C22, y los estereocentros presentes, si los hay, son o bien de configuración ‘R’ o ‘S’ independientemente;
en donde X1, X2, y X3 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, aminocarbonilo, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxi C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4, o carboxilo C1-C4; indica un anillo aromático o heteroaromático; y
en donde el doble círculo
Figure imgf000009_0002
indica un anillo aromático o heteroaromático; y
en donde cada Z es independientemente un enlace, alquilo C1-C4, heteroalquilo, o un átomo de O.
En la Fórmula II, cualquiera y todos los estereocentros pueden tener independientemente o bien la configuración ‘R’ o ‘S’.
En la Fórmula II, R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4; B es carbonilo C1-C22; los estereocentros presentes, si los hay, son o bien de configuración ‘R’ o ‘S’ independientemente; X 1; X2, y X3 son independientemente hidrógeno o halógeno; el doble círculo
Figure imgf000010_0001
indica un anillo aromático o heteroaromático; y Z es un enlace, alquilo C1-C4, heteroalquilo, o un átomo de O.
Fórmula V:
Figure imgf000010_0002
en donde Z es un enlace o -CH2-; y
B es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C22, alquilarilo
C1-C22, alquilheteroarilo C1-C22, alquenilo C2-C22, alquinilo C2-C22, carbonilo C1-C22, carbonilamino C1-C22, alco C22, sulfonilo C1-C22, sulfonilamino C1-C22, tioalquilo C1-C22, o carboxilo C1-C22.
Fórmula (VI):
Figure imgf000010_0003
en donde R4 es alquilo C1-C4 y n es 0-3.
R4 es metilo y n es 2.
Los compuestos pueden incluir sales y solvatos de los compuestos de acuerdo con las Fórmulas I, II, III, IV, V o VI.
Cuando existen racematos, cada enantiómero o diastereómero puede ser usado separadamente, o pueden ser combinados en cualquier proporción. Cuando existen tautómeros, se consideran específicamente todos los posibles tautómeros.
Los compuestos E482-E496 se muestran abajo:
Figure imgf000011_0001
-fenilacetato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)fenilo
Figure imgf000011_0002
-o-tolilacetato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)fenilo
Figure imgf000011_0003
-(2,4-dimetilfenil)acetato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)fenilo
Figure imgf000011_0004
-(3,5-dimetilfenil)acetato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)fenilo
Figure imgf000012_0001
2-ciclohexilacetato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)fenilo
Figure imgf000012_0002
2-ciclopentilacetato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)fenilo
Figure imgf000012_0003
butirato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)fenilo
Figure imgf000012_0004
butirato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencilo
Figure imgf000013_0001
ciclopentanocarboxilato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencilo
Figure imgf000013_0002
benzoato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencilo
Figure imgf000014_0001
-metilbenzoato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencilo
Figure imgf000014_0002
,4-dimetilbenzoato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencilo
Figure imgf000014_0003
,5-dimetilbenzoato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencilo
Figure imgf000015_0001
4-metilbenzoato de 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencilo
Figure imgf000015_0002
Síntesis de los compuestos
Los compuestos de amino isoquinolina amida o benzamida sustituidos pueden ser sintetizados de acuerdo con los esquemas generales mostrados en las Figuras 1-5.
De acuerdo con el esquema de síntesis en la Figura 1, el éster (1) puede ser protegido con el grupo TIPS y alquilado con bromometilftalimida para dar el compuesto (3). El éster puede ser hidrolizado luego con LiOH*H2O para dar el diácido (4) y acoplado con 6-aminoisoquinolina usando EDC como el agente de acoplamiento. La amina (6) puede ser lograda usando hidrazina que luego puede ser protegida con Boc2O para dar (7). La desprotección del grupo hidroxilo puede ser llevada a cabo con TBAF, y el acoplamiento con el ácido apropiado puede lograrse con EDC o usando el cloruro del ácido. La desprotección de la amina puede realizarse con HCl para dar las amino isoquinolina amidas finales.
Como en la Figura 1, el esquema de síntesis en la Figura 2 puede comenzar protegiendo el ácido 2-(4-(hidroximetil)fenil) acético como el metil éster y el TIPS alcohol dar E457. Este metil éster puede ser alquilado luego con bromometilftalimida para dar el compuesto E459. El éster puede ser hidrolizado con LiOH*H2O para dar el diácido E460 y acoplado con 6-aminoisoquinolina usando EDC como el agente de acoplamiento dando el compuesto E461. La formación de la amina E462 se puede realizar usando hidrazina que puede ser protegida luego con Boc2O para dar E463. La desprotección del grupo hidroxilo puede ser llevada a cabo con TBAF, y el acoplamiento con el ácido apropiado se puede realizar con EDC o usando el cloruro del ácido. La desprotección de la amina puede realizarse con HCl para dar las amino isoquinolina amidas finales.
Las benzamidas pueden ser sintetizadas usando los procedimientos indicados en la Figura 2, pero sustituyendo la para-amino benzamida de elección para la amino isoquinolina, como se muestra en el esquema de síntesis en la Figura 3.
Los precursores de para-aminobenzamida del esquema de síntesis en la Figura 3 pueden obtenerse comercialmente, o pueden ser sintetizados por los esquemas de síntesis generales de las Figuras 4-5.
De acuerdo con la Figura 4, el ácido apropiado puede ser convertido en su cloruro de ácido con cloruro de oxalilo, luego se hace reaccionar con gas de amoníaco u otra amina para dar la amida. El grupo nitro puede ser reducido a la anilina con hidrógeno u otro agente reductor. La anilina puede ser acoplada luego con un ácido apropiado usando procedimientos de acoplamiento estándar, tales como EDC y DMAP en piridina como se muestra en la Figura 3.
Una vía de síntesis alternativa se indica en el esquema de síntesis de la Figura 5. De acuerdo con la Figura 5, la anilina puede ser acoplada con un ácido apropiado usando procedimientos de acoplamiento estándar tales como EDC y DMAP en piridina. El éster puede ser convertido luego en la amida primaria correspondiente usando formamida y NaOMe en DMF o a una amida sustituida calentando con la amina apropiada en un solvente, tal como MeOH.
Las abreviaturas usadas en los esquemas de síntesis mostrados en las figuras tienen los siguientes significados: Boc2O es di-terc-butil-dicarbonato, DMAP es dimetil aminopiridina, DMSO es Dimetil Sulfóxido, HATU es 2-(7-Aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato, LDA es litio diisopropil amida, DMF es dimetilformamida, THF es tetrahidrofurano y EDC es W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida clorhidrato.
Composiciones
Los compuestos de Fórmulas l-VI pueden ser proporcionados o formulados en una composición. Los compuestos pueden ser administrados en una formulación farmacéuticamente aceptable, tal como en, o con, un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser administrados junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos adicionales adecuados pueden incluir, pero sin limitación, beta bloqueadores, alfa-agonistas, inhibidores de la anhidrasa carbónica, compuestos tipo prostaglandinas, agentes mióticos o colinérgicos o compuestos de epinefrina.
Los beta bloqueadores reducen la producción del humor acuoso. Los ejemplos incluyen levobunolol (BETAGAN®), timolol (BETIMOL®, TIMOPTIC®), betaxolol (BETOPTIC®) y metipranolol (OPTIPRANOLOL®).
Los alfa-agonistas reducen la producción del humor acuoso y aumentan el drenaje. Los ejemplos incluyen apraclonidina (IOPIDINE®) y brimonidina (ALPHAGAN®).
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen la producción del humor acuoso. Los ejemplos incluyen dorzolamida (TRU-SOPT®) y brinzolamida (AZOPT®).
Los compuestos de prostaglandinas y tipo prostaglandina aumentan el flujo hacia afuera del humor acuoso. Los ejemplos incluyen latanoprost (XALATAN®), bimatoprost (LUMIGAN®), y travoprost (TRAVATAN™).
Los agentes mióticos o colinérgicos aumentan el flujo hacia afuera del humor acuoso. Los ejemplos incluyen pilocarpina (ISOPTO CARPINE®, PILOPINE®) y carbacol (ISOPTO CARBACHOL®).
Los compuestos de epinefrina, tales como dipivefrina (PROPINE®), también aumentan el flujo hacia afuera del humor acuoso.
El o los agentes terapéuticos adicionales pueden ser administrados simultánea o secuencialmente con los compuestos de la presente invención. La administración secuencial incluye la administración antes o después de los compuestos de la presente invención. En algunas realizaciones, el o los agentes terapéuticos adicionales pueden ser administrados en la misma composición que los compuestos de la presente invención. En otras realizaciones, puede haber un intervalo de tiempo entre la administración del agente terapéutico adicional y los compuestos de la presente invención.
En algunas realizaciones, la administración de un agente terapéutico adicional con un compuesto de la presente invención puede permitir administrar dosis más bajas de los otros agentes terapéuticos y/o la administración a intervalos menos frecuentes.
Las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la presente invención pueden ser formuladas de una manera convencional usando uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables. Así, los compuestos y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables pueden ser formulados para la administración, por ejemplo, por dosis sólidas, gotas oculares, en una formulación tópica a base de aceite, inyección, inhalación (o bien por la boca o la nariz), implantes, o por administración oral, bucal, parenteral, o rectal. La técnicas y formulaciones pueden hallarse generalmente en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, (Meade Publishing Co., Easton, Pa.). Las composiciones terapéuticas tienen que ser típicamente estériles y estables bajo las condiciones de elaboración y almacenamiento.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender una cantidad segura y efectiva de los compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente, “cantidad segura y efectiva” significa una cantidad de un compuesto suficiente para inducir significativamente una modificación positiva en la condición a ser tratada, pero lo suficientemente baja para evitar efectos colaterales serios (a una relación razonable de beneficio/riesgo), dentro del alcance del buen juicio médico. Una cantidad segura y efectiva de un compuesto variará con la condición particular que se está tratando, la edad y la condición física del paciente que se está tratando, la severidad de la condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el vehículo farmacéuticamente aceptable particular utilizado, y factores de este tipo dentro del conocimiento y la experiencia del médico tratante.
La vía por la cual se administrarán los compuestos de la presente invención (componente A) y la forma de la composición dictarán el tipo de vehículo (componente B) a ser usado. La composición puede encontrarse en una variedad de formas, adecuadas, por ejemplo, para la administración sistémica (por ejemplo, oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, implantes, o parenteral) o tópica (por ejemplo, dérmica, pulmonar, nasal, aural, ocular, sistemas de suministro de liposomas o iontoforesis).
Los vehículos para la administración sistémica comprenden típicamente al menos uno de a) diluyentes, b) lubricantes, c) ligantes, d) desintegrantes, e) colorantes, f) saborizantes, g) edulcorantes, h) antioxidantes, j) conservantes, k) deslizantes, m) solventes, n) agentes de suspensión, o) agentes humectantes, p) tensioactivos, combinaciones de estos, y otros. Todos los vehículos son opcionales en las composiciones sistémicas.
El ingrediente a) es un diluyente. Los diluyentes adecuados para las formas de dosificación sólidas incluyen azúcares tales como glucosa, lactosa, dextrosa y sacarosa; dioles tales como propilenglicol; carbonato de calcio; carbonato de sodio; alcoholes de azúcar, tales como glicerina; manitol; y sorbitol. La cantidad de ingrediente a) en la composición sistémica o tópica es, en forma normal, de aproximadamente 50 a aproximadamente 90%.
El ingrediente b) es un lubricante. Los lubricantes adecuados para las formas de dosificación sólidas son ilustradas por los lubricantes que incluyen sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y sales de calcio, sulfato de calcio; y lubricantes líquidos tales como polietilenglicol y aceites vegetales tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma. La cantidad de ingrediente b) en la composición sistémica o tópica es, en forma normal, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10%.
El ingrediente c) es un ligante. Los ligantes adecuados para las formas de dosificación sólidas incluyen polivinil pirrolidona; silicato de magnesio y aluminio; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; gelatina; tragacanto; y celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etil celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, y carboximetilcelulosa sódica. La cantidad de ingrediente c) en la composición sistémica es, en forma normal, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50%, y en las formas de dosificación sólidas oculares de hasta 99%.
El ingrediente d) es un desintegrante. Los desintegrantes adecuados para las formas de dosificación sólidas incluyen agar, ácido algínico y la sódica de éste, mezclas efervescentes, croscarmelosa, crospovidona, carboximetil almidón sódico, glicolato de almidón sódico, arcillas y resinas de intercambio de iones. La cantidad de ingrediente d) en la composición sistémica o tópica es, en forma normal, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10%.
El ingrediente e) para las formas de dosificación sólidas es un colorante tal como un colorante FD&C. Cuando se usa, la cantidad de ingrediente e) en la composición sistémica o tópica es, en forma normal, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,1%.
El ingrediente f) para las formas de dosificación sólidas es un saborizante tal como mentol, menta piperita y saborizantes de fruta. La cantidad de ingrediente f), cuando se usa, en la composición sistémica o tópica es, en forma normal, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0%.
El ingrediente g) para las formas de dosificación sólidas es un edulcorante tal como aspartame y sacarina. La cantidad de ingrediente g) en la composición sistémica o tópica es, en forma normal, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1%.
El ingrediente h) es un antioxidante tal como hidroxianisol butilado (“BHA”), hidroxitolueno butilado (“BHT’) y vitamina E. La cantidad de ingrediente h) en la composición sistémica o tópica es, en forma normal, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5%.
El ingrediente j) es un conservante tal como cloruro de benzalconio, metilparabeno y benzoato de sodio. La cantidad de ingrediente j) en la composición sistémica o tópica es, en forma normal, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5%.
El Ingrediente k) para las formas de dosificación sólidas es un deslizante tal como dióxido de silicio. La cantidad de ingrediente k) en la composición sistémica o tópica es, en forma normal, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5%.
El ingrediente m) es un solvente, tal como agua, solución salina isotónica, oleato de etilo, glicerina, aceite de ricino hidroxilado, alcoholes tales como etanol, y soluciones de tampón fosfato. La cantidad de ingrediente m) en la composición sistémica o tópica es, en forma normal, de aproximadamente 0 a aproximadamente 100%.
El ingrediente n) es un agente de suspensión. Los agentes de suspensión adecuados incluyen AVICEL® RC-591 (de FMC Corporation de Filadelfia, PA) y alginato de sodio. La cantidad de ingrediente n) en la composición sistémica o tópica es, en forma normal, de aproximadamente 1 a aproximadamente 8%.
El ingrediente o) es un tensioactivo tal como lecitina, Polisorbato 80, y lauril sulfato de sodio, y los TWEENS® de Atlas Powder Company de Wilmington, Delaware. Los tensioactivos adecuados incluyen aquellos divulgados en la C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pp.587-592; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15a Ed. 1975, pp. 335-337; y McCutcheon’s Volumen 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, pp. 236-239. La cantidad de ingrediente o) en la composición sistémica o tópica es, en forma normal, de aproximadamente 0 ,1 % a aproximadamente 5%.
Aunque las cantidades de los componentes A y B en las composiciones sistémicas puede variar dependiendo del tipo de composición sistémica preparado, el derivado específico seleccionado para el componente A y los ingredientes del componente B, en las composiciones sistémicas generales comprenden 0,01% a 50% de componente A y 50% a 99,99% de componente B.
Las composiciones para la administración parenteral típicamente comprenden A) 0,1% a 10% de los compuestos de la presente invención y B) 90% a 99,9% de un vehículo que comprende a) un diluyente y m) un solvente. En una realización, el componente a) comprende propilenglicol y m) comprende etanol u oleato de etilo.
Las composiciones para la administración oral pueden tener varias formas de dosificación. Por ejemplo, las formas sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos, y polvos a granel. Estas formas de dosificación oral comprenden una cantidad segura y efectiva, usualmente al menos aproximadamente 5%, y más particularmente de aproximadamente 25% a aproximadamente 50% del componente A). Las composiciones de dosificación oral comprenden además aproximadamente 50% a aproximadamente 95% del componente B), y más particularmente, de aproximadamente 50% a aproximadamente 75%.
Los comprimidos pueden ser prensados, triturados de comprimidos, con cubierta entérica, con cubierta de azúcar, recubiertos con película, o prensados en forma múltiple. Los comprimidos comprenden típicamente el componente A, y el componente B es un vehículo que comprende ingredientes seleccionados entre el grupo que consiste en a) diluyentes, b) lubricantes, c) ligantes, d) desintegrantes, e) colorantes, f) saborizantes, g) edulcorantes, k) deslizantes y combinaciones de estos. Los diluyentes específicos incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa. Los ligantes específicos incluyen almidón, gelatina y sacarosa. Los desintegrantes específicos incluyen ácido algínico y croscarmelosa. Los lubricantes específicos incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los colorantes específicos son los colorantes FD&C, que pueden ser agregados para el aspecto. Los comprimidos masticables contienen preferentemente g) edulcorantes tales como aspartame y sacarina, o f) saborizantes tales como mentol, menta piperita, saborizantes de fruta o una combinación de estos.
Las cápsulas (incluyendo implantes, formulaciones de liberación lenta y de liberación sostenida) comprenden típicamente el componente A, y un vehículo que comprende uno o más a) diluyentes divulgados más arriba en una cápsula que comprende gelatina. Los gránulos comprenden típicamente el componente A, y preferentemente comprenden además k) deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de fluidez. Los implantes pueden ser del tipo biodegradable o no biodegradable. Los implantes pueden ser preparados usando cualquier formulación biocompatible conocida.
La selección de ingredientes en el vehículo para las composiciones orales depende de consideraciones secundarias como sabor, costo y estabilidad de estante, que no son críticas para los propósitos de esta invención. Un experto en el arte sabría cómo seleccionar los ingredientes apropiados sin experimentación excesiva.
Las composiciones sólidas también pueden ser recubiertas por métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o el tiempo, de tal modo que el componente A es liberado en el tracto gastrointestinal cerca de la aplicación deseada, o en diversos puntos y tiempos para extender la acción deseada. Los recubrimientos comprenden típicamente uno o más componentes seleccionados entre el grupo que consiste en acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, etil celulosa, recubrimientos EUDRAGIT® (que se pueden obtener de Rohm & Haas G.M.B.H. de Darmstadt, Alemania), ceras y goma laca.
Las composiciones para la administración oral también pueden tener formas líquidas. Por ejemplo, las formas líquidas adecuadas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones reconstituidas de gránulos no efervescentes, suspensiones reconstituidas de gránulos no efervescentes, preparados efervescentes reconstituidos de gránulos efervescentes, elixires, tinturas, jarabes y similares. Las composiciones líquidas administradas oralmente comprenden típicamente un componente A y un componente B, a saber, un vehículo que comprende ingredientes seleccionados entre el grupo que consiste en a) diluyentes, e) colorantes, f) saborizantes, g) edulcorantes, j) conservantes, m) solventes, n) agentes de suspensión, y o) tensioactivos. Las composiciones líquidas perorales comprenden preferentemente uno o más ingredientes seleccionados entre el grupo que consiste en e) colorantes, f) saborizantes y g) edulcorantes.
Otras composiciones útiles para lograr la liberación sistémica de los compuestos incluyen las formas de dosificación sublinguales, bucales y nasales. Tales composiciones comprenden típicamente una o más de las sustancias de carga solubles tales como a) diluyentes incluyendo sacarosa, sorbitol y manitol; y c) ligantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa, e hidroxipropil metilcelulosa. Tales composiciones pueden comprender además b) lubricantes, e) colorantes, f) saborizantes, g) edulcorantes, h) antioxidantes, y k) deslizantes.
En una realización de la invención, los compuestos de la presente invención son administrados tópicamente. Las composiciones tópicas que se pueden aplicar localmente en el ojo pueden tener cualquier forma conocida en el arte, ejemplos no limitativos de estos incluyen sólidos, gotas líquidas, gotas gelificables, sprays, ungüentos, o una unidad de liberación sostenida o no sostenida colocada en el fondo de saco conjuntival del ojo o en otra ubicación apropiada.
Las composiciones tópicas que se pueden aplicar localmente a la piel pueden estar en cualquier forma incluyendo sólidos, soluciones, aceites, cremas, ungüentos, geles, lociones, champús, acondicionadores de cabello que se dejan sobre el mismo o que se enjuagan, leches, limpiadores, humectantes, sprays, parches para la piel y similares. Las composiciones tópicas comprenden: un componente A, los compuestos descritos más arriba y un componente B, un vehículo. El vehículo de la composición tópica ayuda preferentemente a la penetración de los compuestos en la piel. El componente B puede comprender además uno o más componentes opcionales.
La cantidad del vehículo empleado junto con el componente A es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de la composición para la administración por dosis unitaria del medicamento. Las técnicas y las composiciones para preparar las formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias: Modem Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2a Ed., (1976).
El componente B puede comprender un solo ingrediente o una combinación de dos o más ingredientes. En las composiciones tópicas, el componente B comprende un vehículo tópico. Los vehículos tópicos adecuados comprenden uno o más ingredientes seleccionados entre el grupo que consiste en solución salina de tampón fosfato, agua isotónica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales, alcoholes simétricos, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitaminas A y E, aceite mineral, propilenglicol, PPG-2 miristil propionato, dimetil isosorbida, aceite de ricino, combinaciones de estos, y similares. Más particularmente, los vehículos para las aplicaciones en la piel incluyen propilenglicol, dimetil isosorbida y agua, y aún más particularmente, solución salina con tampón fosfato, agua isotónica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales, y alcoholes simétricos.
El vehículo de la composición tópica puede comprender además uno o más ingredientes seleccionados entre el grupo que consiste en q) emolientes, r) propulsores, s) solventes, t) humectantes, u) espesantes, v) polvos, w) fragancias, x) pigmentos, e y) conservantes.
El ingrediente q) es un emoliente. La cantidad de ingrediente q) en una composición tópica para la piel es, en forma normal, de aproximadamente 5% a aproximadamente 95%. Los emolientes adecuados incluyen alcohol estearílico, monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoestearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2 -ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de maní, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petrolato, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo y combinaciones de estos. Emolientes específicos para la piel incluyen alcohol estearílico y polidimetilsiloxano.
El ingrediente r) es un propulsor. La cantidad de ingrediente r) en la composición tópica es, en forma normal, de aproximadamente 0% a aproximadamente 95%. Los propulsores adecuados incluyen propano, butano, isobutano, dimetil éter, dióxido de carbono, óxido nitroso y combinaciones de estos.
El ingrediente s) es un solvente. La cantidad de ingrediente s) en la composición tópica es, en forma normal, de aproximadamente 0% a aproximadamente 95%. Los solventes adecuados incluyen agua, alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, etilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monobutil éter, dietilenglicol monoetil éter, dimetilsulfóxido, dimetil formamida, tetrahidrofurano, y combinaciones de estos. Los solventes específicos incluyen alcohol etílico y alcoholes homotópicos.
El ingrediente t) es un humectante. La cantidad de ingrediente t) en la composición tópica es típicamente de 0% a 95%. Los humectantes adecuados incluyen glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, gelatina y combinaciones de estos. Los humectantes específicos incluyen glicerina.
El ingrediente u) es un espesante. La cantidad de ingrediente u) en la composición tópica es, en forma normal, de aproximadamente 0% a aproximadamente 95%.
El ingrediente v) es un polvo. La cantidad de ingrediente v) en la composición tópica es típicamente de 0% a 95%. Los polvos adecuados incluyen befa-ciclodextrinas, hidroxipropil ciclodextrinas, tiza, talco, tierra de batán, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetra alquil amonio, esmectitas de trialquil aril amonio, silicato de magnesio y aluminio químicamente modificado, arcilla montmorilonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice de humo, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa sódica, monoestearato de etilenglicol, y combinaciones de estos. Para las aplicaciones oculares, los polvos específicos incluyen beta-ciclodextrina, hidroxipropilciclodextrina y poliacrilato de sodio. Para las formulaciones oculares de administración en gel, se puede usar poliacrilato de sodio.
El ingrediente w) es una fragancia. La cantidad de ingrediente w) en la composición tópica es, en forma normal, de aproximadamente 0% a aproximadamente 0,5%, particularmente, de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,1%. Para las aplicaciones oculares no se usa típicamente una fragancia.
El ingrediente x) es un pigmento. Los pigmentos adecuados para las aplicaciones en la piel incluyen pigmentos inorgánicos, pigmento orgánico lago, pigmentos perlescentes y mezclas de estos. Los pigmentos inorgánicos útiles en esta invención incjuyen aquellos seleccionados entre el grupo que consiste en dióxido de titanio rutilo o anatasa, codificados en el Índice de Colores bajo la referencia Cl 77.891; óxidos de hierro negro, amarillo, rojo y marrón, codificados bajo las referencias Cl 77.499, 77.492 y 77.491; violeta manganeso (Cl 77,742); azul ultramarino (Cl 77.007); óxido de cromo (Cl 77,288); hidrato de cromo (Cl 77.289); y azul férrico (Cl 77.510) y mezclas de estos.
Los pigmentos orgánicos y lagos útiles en esta invención incluyen aquellos seleccionados entre el grupo que consiste en D&C Rojo No. 19 (Cl 45.170), D&C Rojo No. 9 (Cl 15.585), D&C Rojo No. 21 (Cl 45,380), D&C Anaranjado No. 4 (Cl 15.510), D&C Anaranjado No.5 (Cl 45.370), D&C Rojo No. 27 (Cl 45,410), D&C Rojo No. 13 (Cl 15.630), D&C Rojo No.7 (Cl 15.850), D&C Rojo No. 6 (Cl 15.850), D&C Amarillo No. 5 (Cl 19.140), D&C Rojo No. 36 (Cl 12.085), D&C Anaranjado No. 10 (Cl 45.425), D&C Amarillo No. 6 (Cl 15.985), D&C Rojo No. 30 (Cl 73.360), D&C Rojo No. 3 (Cl 45.430), los colorantes o lagos basados en carmín de cochinilla (Cl 75.570) y mezclas de estos.
Los pigmentos perlescentes útiles en esta invención incluyen aquellos seleccionados entre el grupo que consiste en los pigmentos perlescentes blancos tales como mica recubierto con óxido de titanio, oxicloruro de bismuto, pigmentos perlescentes coloreados tales como mica titanio con óxidos de hierro, mica titanio con azul férrico, óxido de cromo y similares, mica titanio con un pigmento orgánico del tipo arriba mencionado así como también aquellos basados en oxicloruro de bismuto y mezclas de estos. La cantidad de pigmento en la composición tópica es, en forma normal, de aproximadamente 0% a aproximadamente 10%. Para las aplicaciones oculares no se usa generalmente un pigmento.
En otras realizaciones de la invención, las composiciones tópicas farmacéuticas para la administración ocular son preparados que comprenden típicamente un componente A y B (un vehículo), tal como agua purificada, y uno o más ingredientes seleccionados entre el grupo que consiste en y) azúcares o alcoholes de azúcar tales como dextranos, particularmente manitol y dextrano 70, z) celulosa o un derivado de estos, aa) una sal, bb) EDTA disódico (Edetato disódico), y cc) un aditivo de ajuste del pH.
Los ejemplos de z) derivados de celulosa adecuados para el uso en la composición tópica farmacéutica para la administración ocular incluyen carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, metilcelulosa, e hidroxipropil-metilcelulosa, particularmente, hidroxipropil-metilcelulosa.
Los ejemplos de aa) sales adecuadas para el uso en la composición tópica farmacéutica para la administración ocular incluyen fosfato mono-, di- y trisódico, Tris(hidroximetil) aminometano clorhidrato, cloruro de sodio, cloruro de potasio, y combinaciones de estos.
Ejemplos de cc) aditivos de ajuste del pH incluyen HCl o NaOH en cantidades suficientes para ajustar el pH de la composición tópica farmacéutica para la administración ocular a 5,0-7,5.
El componente A puede estar incluido en kits que comprenden un componente A, una composición sistémica o tópica como se describió más arriba, o ambos; e información, instrucciones, o ambos, de que el uso del kit proporcionará un tratamiento para las condiciones cosméticas y médicas en mamíferos (particularmente humanos). La información y las instrucciones pueden estar en forma de palabras, ilustraciones, o ambos, y similares. Además o en forma alternativa, el kit puede comprender el medicamento, una composición, o ambos; e información, instrucciones, o ambos, con respecto a métodos de aplicación del medicamento, o de la composición, preferentemente con el beneficio del tratamiento o la prevención de condiciones cosméticas y médicas en mamíferos (por ejemplo, humanos).
Métodos de uso
Los compuestos de acuerdo con las Fórmulas l-VI y las composiciones que los incluyen pueden tener actividad inhibidora de quinasa y por lo tanto pueden ser útiles para influir sobre, o inhibir, la acción de las quinasas, y en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades o condiciones influidas por las quinasas. Como mínimo, pueden tener una actividad NET y ésta puede ser útil para influir sobre la acción de NET. Los métodos pueden comprender la administración de una composición que comprende un ligando específico que interactúa fuertemente con una quinasa, específicamente y como mínimo una rho quinasa, y que también interactúa con proteínas transportadoras de monoamina (MATs), específicamente y como mínimo con proteínas NET.
Se describen métodos para influir sobre y/o inhibir la acción de una quinasa en una célula o medio. Se describen métodos para influir sobre y/o inhibir la NET en una célula o medio. Una célula puede ser in vitro, en un cuerpo in vivo, o en un cuerpo viviente in vivo. Un medio puede incluir un medio de ensayo. Los métodos pueden comprender la aplicación a un medio o poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II, III, IV, V o VI. Los métodos pueden comprender la aplicación a un medio o la puesta en contacto de una célula con la composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II, III, IV, V o VI, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La quinasa inhibida puede ser una rho quinasa.
Se describen métodos de tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición. Los métodos pueden comprender la administración a un sujeto de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI. Los métodos pueden comprender la administración a un sujeto de una composición que comprende un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II, III, IV, V o VI, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las enfermedades, trastornos o condiciones pueden incluir cualquiera de las enfermedades o condiciones asociadas con la actividad quinasa o enfermedades o condiciones afectadas por las quinasas. Por ejemplo, la enfermedad puede ser seleccionada del grupo que consiste en enfermedades oculares incluyendo glaucoma y enfermedades retinales tales como AMD húmeda, AMD seca (inflamación) y DME, trastornos óseos, incluyendo osteoporosis, enfermedad vascular, incluyendo vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario, hipertensión, hipertensión pulmonar, síndrome de muerte súbita, angina, infarto de miocardio, reestenosis, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular hipertensiva, insuficiencia cardiaca, vasculopatía por aloinjerto cardiaco, enfermedad por injerto venoso, enfermedad pulmonar, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma, trastornos neurológicos, incluyendo lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, depresión, trastorno de hiperactividad por déficit de atención y dolor neuropático, trastornos neovasculares y cáncer, obesidad, y disfunción eréctil. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para disminuir la presión intraocular. Por lo tanto, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento del glaucoma. La vía de administración preferida para el tratamiento del glaucoma es la tópica.
También se describen métodos para modular la actividad de la quinasa, los métodos comprenden poner en contacto una célula con un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II, III, IV, V o VI como se describió más arriba, en una cantidad efectiva para modular la actividad de la quinasa.
También se describen métodos para reducir la presión intraocular, los métodos comprenden poner en contacto una célula con un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II, III, IV, V o VI, como se describió más arriba, en una cantidad efectiva para reducir la presión intraocular.
El rango de dosis del compuesto para la administración sistémica es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis transdérmicas serán diseñadas para lograr niveles similares en suero o en plasma, en base a técnicas conocidas por los expertos en el arte de la farmacocinética y las formulaciones transdérmicas. Se espera que los niveles plasmáticos para la administración sistémica se encuentren en el rango de 0,1 a 1000 ng/mL, más preferentemente de 0,5 a 500 ng/mL y más preferentemente aún de 1 a 100 ng/mL. Si bien estas dosis se basan en una tasa de administración diaria, también se pueden usar dosis acumuladas semanalmente o mensualmente para calcular los requerimientos clínicos.
Las dosis pueden variarse en base al paciente que se está tratando, la condición que se está tratando, la severidad de la condición que se está tratando, la vía de administración, etc., para lograr el efecto deseado.
De los compuestos que se ejemplifican a continuación, los compuestos de los ejemplos 1 a 143 (E1 - 143), así como los compuestos de los ejemplos 145 a 456 (E145 - E456) no son parte de la invención. El compuesto del ejemplo 144 (E144) es parte de la invención.
EJEMPLOS
Ejemplo de referencia 1
Todas las temperaturas están en grados Centígrados. Los reactivos y los materiales de partida fueron adquiridos de fuentes comerciales o preparados siguiendo los procedimientos publicados en la literatura.
A menos que se indique de otro modo, la purificación por HPLC, cuando era apropiado, se realizó redisolviendo del compuesto en un pequeño volumen de DMSO y filtrando a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrones (disco de nylon). La solución se purificó luego usando, por ejemplo, una columna de 50 mm Varian Dynamax HPLC 21,4 mm Microsorb Guard-8 Cs. Se seleccionó una mezcla de elución inicial típica de 40-80% MeOH:H2O como apropiada para el compuesto objetivo. Este gradiente inicial se mantuvo durante 0,5 min, luego se aumentó a 100% MeOH:0% H2O durante 5 min. Se mantuvo 100% MeOH durante 2 min más antes del reequilibrio de nuevo al gradiente de partida inicial. Un tiempo de corrida total típico fue de 8 min. Las fracciones resultantes fueron analizadas, combinadas como fuera apropiado, y luego evaporadas para proporcionar material purificado.
Se registraron los espectros de la resonancia magnética de protones 1H RMN) o bien en un espectrómetro Varian INOVA 600 MHz (1H) RMN, un espectrómetro Varian INOVA 500 MHz (1H) RMN, un espectrómetro Varian Mercury 300 MHz (1H) RMN o un espectrómetro Varian Mercury 200 MHz (1H) RMN. Todos los espectros fueron determinados en los solventes indicados. Aunque se informaron desviaciones químicas en ppm hacia abajo de tetrametilsilano, éstas son referidas al pico de protones residual del pico de solvente respectivo para 1H RMN. Las constantes de acoplamiento interprotones son informadas en Hertz (Hz).
Los espectros LCMS analíticos fueron obtenidos usando un instrumento Waters ZQ MS ESI con un Alliance 2695 HPLC y un detector de UV de longitud de onda 2487 dual. Los espectros fueron analizados a 254 y 230 nm. Las muestras fueron pasadas a través de una columna Waters Symmetry C184,6x75 mm 3,5 p con o sin una columna de guarda (3,9x20 mm 5 p- ). Los gradientes se corrieron con una fase móvil A: 0,1% de ácido fórmico en H2O y una fase móvil B: ACN con un caudal de 0,8 mL/min. Se ilustrarán dos gradientes:
Gradiente A Gradiente B
Tiempo A% B% Tiempo A% B%
0,00 80,0 20,0 0,00 95,0 20,0
1,00 80,0 20,0 1,00 9,0 25,0
6,00 25,0 75,0 6,00 40,0 75,0
7,00 5,0 95,0 7,00 5,0 95,0
8,00 5,0 95,0 8,00 5,0 95,0
9,00 80,0 20,0 9,00 95,0 20,0
12,00 80,0 20,0 12,00 95,0 20,0
Los ajustes para la sonda MS eran una tensión de cono a 38 mV y una temperatura de desolvatación a 250 °C. Cualquier variación en estos métodos se indica más abajo.
Los siguientes preparados ilustran los procedimientos para la preparación de intermediarios y métodos para la preparación de derivados de amino isoquinolina amida o derivados de benzamida sustituidos.
Ejemplos 1-12
Los compuestos E1-E12 pueden ser sintetizados de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 1 y la Figura 6.
Por ejemplo, el 2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)acetato de metilo (E2) fue sintetizado a partir de E1 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000022_0001
E1 E2
Al 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (E1) en CH2Cl2 a 0 °C se agregó 2,6-lutidina y TIPS-OTf. El baño de hielo se removió y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó. Después de 4 h, la solución se vertió en NH4Cl(sat) y CH2Cl2 y la capa orgánica se extrajo adicionalmente con NH4Cl(sat). Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4) se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna (0-15% EtOAc/Hexanos) dio 2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)acetato de metilo puro (E2).
Se preparó 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)propanoato de metilo (E3) a partir de E2 de acuerdo con lo indicado a continuación:
A una solución de LiHMDS en THF enfriada a -78 °C se agregó una solución enfriada (aprox. -78 °C) de 2-(4-(triisopropilsililoxi) fenil)acetato de metilo (E2) en THF a través de una jeringa. La solución se agitó a -78 °C durante 30 min. Se agregó bromo-metil ftalimida directamente al anión, y la solución se removió inmediatamente del baño de -78 °C y se colocó en un baño de hielo y se agitó durante 2 h. La reacción se vertió luego en NH4Cl(sat) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna de 0-20% EtOAc/Hexanos dio 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)propanoato de metilo puro (E3).
Se preparó el ácido 2-(2-carboxi-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)etilcarbamoil)benzoico (E4) a partir de E3 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000023_0001
Al 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)propanoato de metilo (E3) en THF/H2O se agregó LiOHH 2O, y la solución se agitó durante 1,5 h o hasta que la conversión al producto era visible por LC-MS. La solución se vertió luego en EtOAc/NH4Cl(sat)/1 N HCl (3:1), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron, se evaporaron, y se secaron para dar el ácido 2-(2-carboxi-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil) etilcarbamoil)benzoico crudo (E4).
Se preparó 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-(triisopropilsililoxifenil) propanamida (E5) a partir de E4 de acuerdo con lo indicado más abajo:
Figure imgf000023_0002
Al ácido 2-(2-carboxi-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)etilcarbamoil) benzoico (E4) en piridina se agregó EDC, DMAP y 6-aminoisoquinolina, y la solución se enjuagó con N2, se cubrió, y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en EtOAc/NaHCO3(sat) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna 5% MeOH/CH2Cl2 dio 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-A/-(isoquinolin-6-il)-2-(4-(triisopropilsililoxi fenil) propanamida pura (E5).
Se preparó 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)-propanamida (E6) a partir de E5 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000023_0003
A la 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-(triisopropilsililoxifenil)-propanamida (E5) en EtOH se agregó NH2-NH2, y la solución se sometió a reflujo durante 1,2h-2h. Los sólidos se filtraron y los solventes se evaporaron. La cromatografía en columna 5% 2N NH3-MeOH/CH2Cl2 dio 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)propanamida pura (E6).
Se preparó 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)propilcarbamato de ferc-butilo (E7) a partir de E6 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000024_0001
A la 3-amino-W-(isoquinolin-6-il)-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)propanamida (E6) en CH2Cl2 (7,3 mL) a 0 °C se agregó una solución de Boc2O en CH2Cl2 enfriado también a 0 °C antes de la adición. La solución se agitó durante 30 min a 0 °C y se agregó Boc2O adicional, y la solución se agitó durante 30 min más, luego se vertió en CH2Cl2/NaHCO3(sat). Las capas acuosas se extrajeron adicionalmente con CH2Cl2, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna (3% MeOH/CH2Ch) dio 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil) propilcarbamato de ferc-butilo puro (E7).
Se preparó 2-(4-hidroxifenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E8) a partir de E7 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000024_0002
Al 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)propilcarbamato de ferc-butilo (E7) en THF a 0 °C se agregó TBAF, y la solución se agitó durante 45 min a 0 °C. El compuesto se vertió en EtOAc y se lavó con NH4Cl(sat), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La cromatografía en columna 6% MeOH/CH2Cl2 dio 2-(4-hidroxifenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo puro (E8).
Se preparó 4-(3-terc-butoxicarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)-fenilpivalato (E9) a partir de E8 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000024_0003
A 2-(4-hidroxifenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E8) en piridina se agregó cloruro de pivaloilo, y la solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna 5% MeOH/CH2Cl2 dio 4-(3-ferc-butoxicarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)fenilpivalato puro (E9).
Se preparó 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)fenil pivalato (E10) a partir de E9 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000024_0004
A 4-(3-terc-butoxicarbonilamino)-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)fenil pivalato (E9) en CH2Cl2 se agregó HCl (4N en dioxano) y la solución se agitó durante 8-10 h. Los solventes se evaporaron para dar 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)fenil pivalato puro (E10).
Se preparó 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)fenil 1-metilciclopropancarboxilato (E11) a partir de E8 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000025_0001
A 2-(4-hidroxifenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E8) en piridina se agregó EDC, DMAP, y ácido 1 -metilciclopropanocarboxílico, y la solución se enjuagó con N2, se cubrió, y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en EtOAc/NaHCO3(sat) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna 5% MeOH/CH2Cl2 dio 4-(3-(tercbutoxicarbonilamino)-1 -isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)fenil 1 -metilciclopropancarboxilato puro (E11).
Se preparó 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)fenil 1-metilciclopropancarboxilato diclorhidrato (E12) a partir de E11 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000025_0002
A 4-(3-(ferc-butoxicarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)fenil 1- metilciclopropancarboxilato (E11) en CH2Cl2 se agregó HCl (4N en dioxano) y la solución se agitó durante 8-10 h. Los solventes se evaporaron para dar 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)fenil 1-metilciclopropancarboxilato diclorhidrato puro (E12).
Ejemplos 13-122
Usando los compuestos disponibles comercialmente y en gran parte los procedimientos indicados en los Ejemplos 2­ 12 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos E13-E91 y se pudieron sintetizar los E92-E122, que se muestran en las Tablas 1 y 2, respectivamente.
Figure imgf000025_0003
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Ejemplos 123-131
Usando compuestos comercialmente disponibles y en gran parte los procedimientos indicados en los Ejemplos 2-12 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos E123-E131, que se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Compuestos E123-E131.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0002
Ejemplos 132-139
Los compuestos E132-E139 fueron preparados de acuerdo con el esquema en la Figura 7.
Se preparó 2-(4-(hidroximetil)fenil)acetato de metilo (E132) de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000031_0001
Al ácido 2-(4-(hidroximetil)fenil)acético en MeOH a 0 °C se agregó TMS-CHN2. La solución se agitó durante 3 h, luego se enfrió bruscamente con unas pocas gotas de AcOH. Los solventes se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 3-15% EtOAc/Hex) dio 2-(4-(hidroximetil)fenil)acetato de metilo puro (E132).
Se preparó 2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)acetato de metilo (E133) a partir de E132 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000032_0001
A 2-(4-(hidroximetil)fenil)acetato de metilo (E132) en CH2CI2 a 0 °C se agregó 2,6-lutidina y TIPS-OTf. El baño de hielo se retiró y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó. Después de 4 h la solución se vertió en NH4Cl(sat) y CH2Cl2 y la capa orgánica se extrajo adicionalmente con NH4Cl(sat). Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 0-15% EtOAc/Hexanos) dio 2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)acetato de metilo puro (E133).
Se preparó 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(4-((triisopropilsililoxi) metil)fenil)propanoato de metilo (E134) a partir de E133 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000032_0002
A una solución de LiHMDS en THF enfriada a -78 °C se agregó una solución enfriada (-78 °C) de 2-(4-((triisopropilsililoxi) metil)fenil)acetato de metilo (E133) en THF a través de una jeringa. La solución se agitó a -78 °C durante 30 min. Se agregó bromo-metil ftalimida directamente al anión y la solución se agitó durante 2 h a -78 °C. La reacción se vertió luego en NH4Cl(sat) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 0-20% EtOAc/ Hexanos) dio 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propanoato de metilo puro (E134).
Se preparó el ácido 2-(2-carboxi-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)etilcarbamoil)benzoico (E135) a partir de E134 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000032_0003
A 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil) fenil)propanoato de metilo (E134) en THF/H2O se agregó LiOH H2O, y la solución se agitó durante 1,5 h o hasta que la conversión al producto era visible por LC-MS. La solución se vertió luego en EtOAc/ NH4Cl(sat)/1 N HCl (3:1) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron para dar el ácido 2-(2-carboxi-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)etilcarbamoil)benzoico crudo (E135).
Se preparó 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)-fenil)propanamida (E136) a partir de E135 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Al ácido 2-(2-carboxi-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)etilcarbamoil)benzoico (E135) en piridina se agregó EDO, DMAP y 6-aminoisoquinolina y la solución se enjuagó con N2, se cubrió y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en EtOAc/NaHCO3(sat) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2) dio 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-((triisopropilsililoxi)-metil)fenil)propanamida pura (E136).
Se preparó 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)-fenil)propanamida (E137) a partir de E136 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000033_0001
A 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil) propanamida (E136) en EtOH se agregó NH2-NH2 y la solución se sometió a reflujo durante 1,2-2h. Los sólidos se filtraron, y los solventes se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 5% 2N NH3-MeOH/CH2Cl2) dio 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propanamida pura (E137).
Se preparó 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil) propilcarbamato de ferc-butilo (E138) a partir de E137 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000033_0002
A 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propanamida (E137) en CH2Cl2 a 0 °C se agregó una solución de Boc2O en CH2Cl2 también enfriada a 0 °C antes de la adición. La solución se agitó durante 30 min a 0 °C y se agregó Boc2O adicional y la solución se agitó durante 30 min más, luego se vertió en CH2Cl2/ NaHCOa(sat). Las capas acuosas se extrajeron luego con CH2Cl2, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 3% MeOH/CH2Cl2) dio 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil) propilcarbamato de ferc-butilo (E138).
2-(4-(hidroximetil)fenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E139).
Figure imgf000033_0003
A 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil) propilcarbamato de ferc-butilo (E138) en THF a 0 °C se agregó TBAF, y la solución se agitó durante 45 min a 0 °C. El compuesto se vertió en EtOAc y se lavó con NH4Cl(sat), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. La cromatografía en columna (SiO2, 6% MeOH/CH2Cl2) dio 2-(4-(hidroximetil)fenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo puro (E139).
Ejemplos 140-143
Los compuestos E140-E143 fueron preparados de acuerdo con el esquema en la Figura 8.
Se preparó 4-(3-(ferc-butoxicarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2-metilbenzoato (E140) a partir de E139 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000034_0001
A 2-(4-(hidroximetil)fenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E139) en piridina se agregó cloruro de 2-metilbenzoilo y la solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2) dio 4-(3-('ferc-butoxi-carbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2-metilbenzoato puro (E140).
Se preparó 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2-metilbenzoato diclorhidrato (E141) a partir de E140 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000034_0002
A 4-(3-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)-1-(¡soqu¡nol¡n-6-¡lam¡no)-1-oxopropan-2-¡l)benc¡l 2-metilbenzoato (E140) en CH2Cl2 se agregó HCl (4N en dioxano) y la solución se agitó durante 8-10 h. Los solventes se evaporaron para dar 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2-metilbenzoato diclorhidrato puro (E141).
Se preparó 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencil ciclohexanocarboxilato (E142) a partir de E139 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000034_0003
A 2-(4-(hidroximetil)fenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E139) en piridina se agregó EDC, DMAP, y ácido ciclohexanocarboxílico y la solución se enjuagó con N2, se cubrió, y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en EtOAc/NaHCO3(sat) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2) dio 4-(3-(ferc-butoxicarbonilamino)-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencilciclohexano-carboxilato puro (E142).
Se preparó 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencilciclohexan-carboxilato diclorhidrato (E143) a partir de E142 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000035_0001
A 4-(3-(ferc-butoxicarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil ciclohexanocarboxilato (E142) en CH2CI2 se agregó HCl (4 N en dioxano) y la solución se agitó durante 8-10 h. Los solventes se evaporaron para dar 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil ciclohexanocarboxilato dihiclorhidrato puro (E143).
Ejemplo 144
Se preparó 3-amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida diclorhidrato (E144) a partir de E139 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000035_0002
A 2-(4-(hidroximetil)fenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E139) en THF y agua y enfriado a 0 °C se agregó HCl (1 N en Et2O). Después de 30 min la mezcla se calentó a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 48 h. Se agregó 2 M NH3 en MeOH. Los solventes se evaporaron y la mezcla se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 0-5-10% (2 M NH3 en MeOH)/CH2Cl2). El compuesto se disolvió en DCM/MeOH y se agregó 1 N HCl en Et2O. Los solventes se evaporaron para dar 3-amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida diclorhidrato puro (E144).
Ejemplos 145-148
Se prepararon los compuestos E145-E148 de acuerdo con el esquema en la Figura 9.
Se preparó 4-(3-(ferc-butoxicarbonilamino)-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato (E145) E139 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000035_0003
Al ácido 2,4-dimetilbenzoico en piridina se agregó EDC, DMAP, y 2-(4-(hidroximetil)fenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E139), y la solución se cubrió y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en EtOAc/NaHCO3(sat) y La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, gradiente 0-5% MeOH/CH2Cl2) dio 4-(3-(ferc-butoxicarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato puro (E145).
Se preparó 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato diclorhidrato (E146) a partir de E145 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000036_0001
A 4-(3-(ferc-butoxicarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato (E145) en CH2CI2 se agregó HCl (4 N en dioxano) y la solución se agitó durante 8-10 h. Los solventes se evaporaron para dar 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato diclorhidrato puro (E146).
Se preparó 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencil butirato (E148) a partir de E139 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000036_0002
Al ácido butírico en piridina se agregó EDC, DMAP y 2-(4-(hidroximetil)fenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E139), y la solución se cubrió y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en EtOAc/NaHCO3(sat) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, gradiente 0-5% MeOH/CH2Ch) dio 4-(3-(terfbutoxicarbonilamino)-1-isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil butirato puro (E148).
Se preparó 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil butirato diclorhidrato (E148) a partir de E147 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000036_0003
A 4-(3-(ferc-butoxicarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil butirato (E147) en CH2Cl2 se agregó HCl (4 N en dioxano) y la solución se agitó durante 8-10 h. Los solventes se evaporaron para dar 4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil butirato diclorhidrato puro (E148).
Ejemplos 149-175
Usando compuestos disponibles comercialmente y en gran parte los procedimientos indicados en los Ejemplos 140­ 143 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos E149-E175, que se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Compuestos E149-E175.
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Ejemplos 176-196
Usando compuestos disponibles comercialmente y en gran parte los procedimientos indicados en los Ejemplos 140­ 143 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se podían preparar los compuestos E176-E196, mostrados en la Tabla 5.
Tabla 5. Compuestos E176-E196.
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0002
Ejemplo 197
Se prepararon (S)-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato (E145-S) y (R)-4-(3-(ferc-butoxicarbonil-amino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato (E145-R) a partir de E145 de acuerdo con el esquema en la Figura 10. Se disolvió 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato en metanol y se separaron los enantiómeros R y S por cromatografía fluida supercritica (columna Chiralpak AS-H, eluyente: 18,8% MeOH, 0,2% dimetiletilamina, 80% CO2). Los enantiómeros fueron purificados luego cada uno por cromatografía en columna (SiO2, gradiente 0-5% MeOH/CH2Cl2). El exceso enantiomérico para cada enantiómero fue de >98%.
Se preparó (S)-4-(3-amino-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato diclorhidrato (E197-S) a partir de E145-S de acuerdo con el esquema en la figura 6. A (S)-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato (E145-S) en CH2Cl2 se agregó HCl (4 N en dioxano) y la solución se agitó durante 8-10 h. Los solventes se evaporaron para dar (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato diclorhidrato puro (E197-S). El análisis por HPLC quiral (Chiralpak AS-H, eluyente: 90:10:0.1 EtOH:H2O:dietilamina) mostró un exceso enantiomérico >98%.
Se preparó (R)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato diclorhidrato (E197-R) a partir de E145-R de acuerdo con el esquema en la Figura 6. A (S)-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato (E145-R) en CH2Cl2 se agregó HCl (4 N en dioxano) y la solución se agitó durante 8-10 h. Los solventes se evaporaron para dar (R)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato diclorhidrato puro (E197-R). El análisis por HPLC quiral (Chiralpak AS-H, eluyente: 90:10:0.1 EtOH:H2O:dietilamina) mostró un exceso enantiomérico >98%.
Ejemplos 198-203
Los compuestos E199-E203 fueron preparados de acuerdo con el esquema en la Figura 11.
Se preparó (4-yodobenciloxi)triisopropilsilano (E199) a partir de E198 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000039_0001
A una solución de (4-yodofenil)metanol (E198) e imidazol en CH2Cl2 a 0 °C se agregó de a gotas TIPSCl. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución se enfrió bruscamente con H2O y se separó la capa de CH2Cl2. La capa orgánica se lavó adicionalmente con 0,5N HCl y NaHCOa(Sat). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El aceite amarillo crudo, (4-yodobenciloxi)triisopropilsilano (E199), se usó directamente en la etapa siguiente.
Se preparó 2-ciano-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)acetato de etilo (E200) a partir de E199 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000040_0001
A una solución de 2-cianoacetato de etilo y (4-yodobenciloxi)triisopropilsilano (E199) en dioxano se agregaron Cs2CO3, Cul, y ácido picolónico. La mezcla se agitó durante la noche a 90 °C. El sólido fue removido por filtración y el dioxano se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna (SiO2, hexano: acetato de etilo 25:1) dio 2-ciano-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)acetato de etilo puro (E200) como un aceite amarillo.
Se preparó 3-amino-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propanoato de etilo (E201) a partir de E200 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000040_0002
A una suspensión de CoCl2-6H2O en THF se agregó 2-ciano-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)acetato de etilo (E200). La mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó NaBH4 a la mezcla en varias porciones durante 30 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se enfrió bruscamente con agua. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo dos veces con éter. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, DCM:EtOH=50:1) dio 3-amino-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propanoato de etilo puro (E201) como un aceite amarillo.
Se preparó 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)-propanoato de etilo (E202) a partir de E201 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000040_0003
A una solución de 3-amino-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propanoato de etilo (E201) en DCM se agregó (Boc)2O y trietilamina. La mezcla se agitó durante 2 h, luego se lavó con 0,5 N HCl y NaHCO3(sat). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para dar 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(4-((triisopropilsililoxi)-metil)fenil)propanoato de etilo (E202).
Se preparó el ácido 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(4-((triisopropilsililoxi)-metil)fenil)-propanoico (E203) a partir de E202 de acuerdo con lo indicado a continuación:
A una solución de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)-fenil)propanoato de etilo (E202) en metanol se agregó de a gotas 4 N NaOH. La mezcla se agitó durante 2 h, se ajustó el pH a 7 con 2 N HCl, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas concentradas se lavaron con 0,5 N HCl y salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacío para dar el ácido 3-('ferc-butoxicarbonilamino)-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propanoico (E203) como un sólido blanco.
Ejemplos 204-206
Los compuestos E204-E206 fueron preparados de acuerdo con el esquema en la figura 12, que es un procedimiento modificado por Cheung, S.T. et al. Can. J. Chem. 1977, 55, 906-910.
Se preparó el ácido 3-(ferc-butoxicarbonil(metil)amino)-2-(4-((triisopropilsililoxi)-metil)fenil)propanoico (E204) a partir de E203 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000041_0001
Al ácido 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(4-((trnsopropilsililoxi)metil)fenil)propanoico (E203) en THF bajo N2 y enfriado a 0 °C se agregó CH3I seguido por NaH y la solución se calentó y se dejó agitando durante 18 h. La mezcla se tomó en EtOAc y se extrajo con NH4Cl(sat), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. La cromatografía en columna (SiO2, gradiente 0-10% MeOH/CH2Cl2) dio el ácido 3-{ferc-butoxicarbonil-(metil)amino)-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propanoico (E204).
Se preparó 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(4-((triisopropilsililoxi)-metil)fenil)propil(metil)carbamato de ferc-butilo (E205) a partir de E204 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000041_0002
Al ácido 3-('ferc-butoxicarbonil(metil)amino)-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propanoico (E204) en piridina se agregó EDC, DMAP, y 6-aminoisoquinolina, y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NaHCO3(sat) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, gradiente 0-6% MeOH/CH2Cl2) dio 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propil-(metil)carbamato puro de ferc-butilo (E205).
Se preparó 2-(4-(hidroximetil)fenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropil(metil)carbamato de ferc-butilo (E205-1) a partir de E205 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000041_0003
A 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)-propil(metil)-carbamato de ferc-butilo (E205) en THF bajo N2 a 0 °C se agregó TBAF, y la solución se agitó durante 30 min a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó otras 4,5 h. El compuesto se vertió en EtOAc y se lavó con NH4Cl(sat), se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó. La cromatografía en columna (SÍO2, gradiente 0-20% MeOH/ChbCL) dio ferc-butil 2-(4-(hidroximetil)fenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropil(metil)carbamato puro (E205-1)
Se preparó 4-(3-(fert-butoxicarbonil(metil)amino)-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato (E205-2) a partir de E205-1 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000042_0001
A 2-(4-(hidroximetil)fenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropil-(metil)carbamato de ferc-butilo (E205-1) en piridina se agregó EDC, DMAP, y ácido 2,4-dimetilbenzoico, y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla was vertió en NaHCO3(sat) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, gradiente 0-5% MeOH/CH2Cl2) dio 4-(3-(ferc-butoxicarboniI(metil)amino)-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencil-2,4-dimetilbenzoato puro (E205-2).
Se preparó 4-(1-(isoquinolin-6-ilamino)-3-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)bencil 2,4-dimetilbenzoato (E206) a partir de E205-2 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000042_0002
A 4-(3-(ferc-butoxicarbonil(metil)amino)-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)-bencil 2,4-dimetilbenzoato (E205-2) en CH2CL se agregó HCl (4 N en dioxano) y la solución se agitó durante 8-10 h. Los solventes se evaporaron para dar 4-(1-(isoquinolin-6-ilamino)-3-(metilamino)-1-oxopropan-2-il) bencil 2,4-dimetilbenzoato puro (E206).
Ejemplos 207-211
Usando compuestos comercialmente disponibles y en gran parte los procedimientos indicados en los Ejemplos 204­ 206 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos E206-E211, mostrados en la Tabla 6.
Tabla 6. Compuestos E206-E211
Figure imgf000043_0002
Ejemplo 212
Se preparó el ácido 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(3-((triisopropilsililoxi)-metil)fenil)-propanoico (E212).
Figure imgf000043_0001
Usando los compuestos comercialmente disponibles y en gran parte los procedimientos indicados en los Ejemplos 198-203 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se preparó el ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(3-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)-propanoico (E212).
Ejemplos 213-216
Usando los compuestos comercialmente disponibles y en gran parte los procedimientos indicados en los Ejemplos 204-206 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos E213-E216, mostrados en Tabla 7.
Tabla 7. Compuestos E213-E216.
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000044_0001
Ejemplos 217-225
Usando compuestos comercialmente disponibles y en gran parte los procedimientos indicados en los Ejemplos 198­ 203 y los Ejemplos 204-206 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se podrían preparar los compuestos E2l7-E225, mostrados en la Tabla 8.
Tabla 8. Ejemplos E217-E225.
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0002
Ejemplo 226
Se preparó diclorhidrato de 3-(isopropilamino)-W-(isoquinolin-6-il)-2-fenilpropanamida (E226) como se muestra a continuación:
Figure imgf000045_0001
A 3-amino-W-(isoquinolin-6-il)-2-fenilpropanamida en MeOH/AcOH se agregó acetona y NaCNBH3. Luego después de 15 min la mezcla se vertió en NaHCO3(sat) y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 5% 2 N NH3-MeOH/CH2Cl2) dio 3-(isopropilamino)-W-(isoquinolin-6-il)-2-fenilpropanamida pura. El compuesto se tomó en CH2Cl2 y se agregó HCl (1 M en Et2O). La solución se evaporó para dar 3-(isopropilamino)-W-(isoquinolin-6-il)-2-fenilpropanamida diclorhidrato (E226).
Ejemplos 227-230
Usando compuestos comercialmente disponibles y en gran parte los procedimientos indicados en el Ejemplo 226 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se pudieron preparar los compuestos E227-E230, mostrados en la Tabla 9.
Tabla 9. Compuestos E227-E230.
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000046_0003
Ejemplos 231-241
Se prepararon los compuestos E231-E241 de acuerdo con el esquema en la Figura 13.
Se preparó 2-(5-((tere-butild¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)t¡ofen-2-¡l)acetato de metilo (E232) a partir de E231 de acuerdo con lo indicado a cont¡nuac¡ón:
Figure imgf000046_0001
Al ácido 2-(5-((tere-but¡ldimet¡ls¡l¡lox¡)met¡l)t¡ofen-2-¡l)acét¡co (E231) en MeOH a 0 °C se agregó TMS-CH2N2 hasta que la solución persistió en un color amarillo y TLC indicó que se completó la reacción. La solución se agitó durante 30 min y luego se enfrió bruscamente con unas pocas gotas de AcOH. Los solventes se evaporaron y la cromatografía en columna (S¡O2, 0-15% EtOAc/Hexanos) dio 2-(5-({tere- butild¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)t¡ofen-2-¡l)acetato de metilo puro (E232).
Se preparó 2-(5-((tere-but¡ld¡met¡ls¡l¡loxi)met¡l)t¡ofen-2-¡l)-3-(1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l) propanoato de metilo (E233) a partir de E232 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000046_0002
A una solución de LiHMDS en THF enfriada a -78 °C se agregó una solución enfriada (aprox. -78 °C) de 2-(5-((tercbutild¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)t¡ofen-2-¡l)acetato de metilo (E232) en THF a través de una jeringa. La solución se agitó a -78 °C durante 30 min. Se agregó bromo-metilftalimida directamente al anión, y la solución se removió inmediatamente a partir del baño de -78 °C y se colocó en un baño de hielo y se agitó durante 2 h. La reacción de vertió luego en NH4Cl(sat) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (S¡O2, 15-20% EtOAc/Hexanos) dio 2-(5-((tere-butild¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)t¡ofen-2-¡l)-3-(1,3-dioxo-iso¡ndol¡n-2-¡l)propanoato de metilo puro (E233).
Se preparó el ácido 2-(2-(5-(tere-butild¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)t¡ofen-2-¡l)-2- carboxietilcarbamo¡l)benzo¡co (E234) a partir de E233 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000047_0001
A 2-(5-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)tiofen-2-il)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-propanoato de metilo (E233) en THF/H2O se agregó LiOH*H2O, y la solución se agitó durante 1,5 h o hasta que era visible la conversión completa al producto por LC-MS. La solución se vertió luego en EtOAc/NH4Cl(sat)/1 N HCl (3:1) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron, se evaporaron, y se secaron para dar el ácido 2-(2-(5-(terc-butildimetilsililoxi)metil)-tiofen-2-il)-2-carboxietilcarbamoil)benzoico crudo (E234).
Se preparó 2-(2-(5-(ferc-butildimetilsililoxi)metil)tiofen-2-il)-3-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida (E235) a partir de E234 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000047_0002
Al ácido 2-(2-(5-(ferc-butildimetilsililoxi)metil)tiofen-2-il)-2-carboxietilcarbamoil)-benzoico (E234) en piridina se agregó EDC, DMAP y 6-aminoisoquinolina, y la solución se enjuagó con N2, se cubrió, y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en EtOAc/NaHCO3(sat) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 4% MeOH/CH2Cl2) dio 2-(2-(5-(terc-butildimetilsililoxi)metil)tiofen-2-il)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida pura (E235).
Se preparó 3-amino-2-(5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tiofen-2-il)-N-(isoquinolin-6-il) propanamida (E236) a partir de E235 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000047_0003
A 2-(2-(5-(ferc-butildimetilsililoxi)metil)tiodeen-2-il)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-A/- (isoquinolin-6-il)propanamide (E235) en EtOH se agregó NH2-NH2 y la solución se agitó durante 7 h a temperatura ambiente, luego se calentó a 50 °C durante 1 h. La solución se enfrió, los sólidos se filtraron, y los solventes se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 5-8%2 N NH3-MeOH/CH2Cl2) dio 3-amino-2-(5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tiofen-2-il)-N-(isoquinolin-6-il) propanamida pura (E236).
Se preparó 2-(5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tiofen-2-il)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E237) a partir de E236 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000048_0001
A 3-amino-2-(5-((terf-butildimetilsililoxi)metil)tiofen-2-il)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida (E236) en CH2CI2 a 0 °C se agregó una solución de Boc2O en CH2Cl2 (también enfriada a 0 °C antes de la adición). La solución se agitó a 0 °C durante 2 h y luego se vertió en CH2Cl2 y NaHCO3(sat). La solución se extrajo adicionalmente con CH2Cl2 y las capas orgánicas combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se vaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 3% MeOH/CH2Cl2) dio 2-(5-{(ferc-butildimetilsililoxi)-metil)tiofen-2-il)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamate de ferc-butilo (E237).
Se preparó 2-(5-(hidroximetil)tiofen-2-il)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E238) a partir de E237 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000048_0002
A 2-(5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tiofen-2-il)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E237) en THF a 0 °C se agregó TBAF y la solución se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se calentó temperatura ambiente durante 2 h. El compuesto se vertió en EtOAc y se lavó con NH4Cl(sat), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La cromatografía en columna (SiO2, 6% MeOH/CH2Cl2) dio 2- (5-(hidroximetil)tiofen-2-il)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo puro (E238).
Se preparó diclorhidrato de 3-amino-2-(5-(hidroximetil)tiofen-2-il)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida (E239) a partir de E238 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000048_0003
A una solución de 2-(5-(hidroximetil)tiofen-2-il)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3- oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E238) en CH2Cl2 se agregó 4 N HCl-dioxano y la solución se agitó durante 4 h. Los solventes se evaporaron para dar diclorhidrato de 3-amino-2-(5-(hidroximetil)tiofen-2-il)-W-(isoquinolin-6-il)propanamida (E239).
Se preparó 2,4-dimetilbenzoato de (5-(3-ferc-butoxilcarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)metilo (E240) a partir de E239 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000049_0001
A 2-(5-(hidroximetil)tiofen-2-il)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E238) en piridina se agregó EDC, DMAP y ácido 2,4-dimetilbenzoico, y la solución se enjuagó con N2, se cubrió y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en EtOAc/NaHCO3(sat) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 4% MeOH/CH2Cl2) dio 2,4-dimetilbenzoato de (5-(3-ferc-butoxilcarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)metilo puro (E240).
Se preparó 2,4-dimetilbenzoato diclorhidrato de (5-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)tiofen-2-il)metilo (E241) a partir de E240 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000049_0002
A 2,4-dimetilbenzoato de (5-(3-ferc-butoxilcarbonilamino)-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)metilo (E240) en CH2Cl2 se agregó HCl (4 N en dioxano) y la solución se agitó durante la noche. Los solventes se evaporaron para dar 2,4-dimetilbenzoato diclorhidrato de 5-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)tiofen-2-il)metilo puro (E241).
Ejemplos 242-248
Usando compuestos comercialmente disponibles y en gran parte los procedimientos indicados en los Ejemplos 231­ 241 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se pudo sintetizar E242-E248, mostrado en la Tabla 10.
Tabla 10. Compuestos E242-E248.
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000050_0003
Ejemplos 249-253
Se preparó 2-(4-(3-(ferc-butox¡carbon¡lamino)-1-(¡soqu¡nol¡n-6-¡lam¡no)-1-oxopropan-2-¡l)-fenox¡)acetato de metilo (E250) a part¡r de E249 de acuerdo con el esquema en la Figura 14. A 2-(4-h¡drox¡fen¡l)-3-(¡soqu¡nol¡n-6-¡lam¡no)-3-oxoprop¡lcarbamato de ferc-but¡lo (E249) en DMF enfr¡ado a -35°C se agregó NaH, y la soluc¡ón se agitó a -35°C durante 30 m¡n. Luego, se agregó bromoacetato de met¡lo y la soluc¡ón se calentó y se agitó a 0 °C durante 1 h. La soluc¡ón se vert¡ó en NaHCÜ3(sat/ EtOAc y se extrajo ad¡c¡onalmente con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (S¡O2, 3-4% MeOH/CH2Cl2) d¡o 2-(4-(3-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)-1-(¡soqu¡nol¡n-6-¡lam¡no)-1-oxopropan-2-¡l)fenox¡)acetato de met¡lo puro (E250).
Se preparó el ác¡do 2-(4-(3-terc-butox¡carbon¡lam¡no)-1-(¡soqu¡nol¡n-6-¡lam¡no)-1-oxopropan-2-¡l)fenox¡)acét¡co (E251) a part¡r de E250 de acuerdo con lo ¡nd¡cado a cont¡nuac¡ón:
Figure imgf000050_0001
A 2-(4-(3-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)-1-(¡soqu¡nol¡n-6-¡lam¡no)-1-oxopropan-2-¡l)fenox¡) acetato de met¡lo (E250) en THF/H2O/MeOH a 0 °C se agregó L¡OH*H2O, y la soluc¡ón se ag¡tó durante 2 h a 0 °C. La mezcla se enfrió bruscamente luego con HCl (1 N, Et2O) y se evaporó. La cromatografía en columna (S¡O2, 20% MeOH/CH2CL) d¡o el ác¡do 2-(4-(3-terc-butox¡carbon¡lam¡no)-1-(¡soqu¡nol¡n-6-¡lam¡no)-1-oxopropan-2-¡l) fenox¡) acét¡co puro (E251).
Se preparó 2-(4-(3-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)-1-(¡soqu¡nol¡n-6-¡lam¡no)-1-oxopropan-2-¡l)fenox¡)acetato de 2,4-d¡met¡lfen¡lo (E252) a part¡r de E251 de acuerdo con lo ¡nd¡cado a cont¡nuac¡ón:
Figure imgf000050_0002
Al ác¡do 2-(4-(3-ferc-butox¡carbon¡lam¡no)-1-(¡soqu¡nol¡n-6-¡lam¡no)-1-oxopropan-2-¡l)-fenox¡)acét¡co (E251) en p¡r¡d¡na se agregó EDC, DMAP y 2,4-d¡met¡lfenol, y la soluc¡ón se agitó durante 5 h. La mezcla se vert¡ó luego en EtOAc/NaHCO3(sat) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron, y se evaporaron. La cromatografía en columna (S¡O2, 2-3% MeOH/CH2CL) d¡o 2-(4-(3-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)-1-(¡soqu¡nol¡n-6-¡lam¡no)-1-oxopropan-2-¡l)fenox¡)acetato de 2,4-d¡met¡lfen¡lo (E252).
Se preparó diclorhidrato de 2-(4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)fenoxi)-acetato de 2,4-dimetilfenilo (E253) a partir de E252 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000051_0001
A 2-(4-(3-(ferc-butoxicarbonilamino)-1 -(isoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)-fenoxi)acetato de 2,4-diemtilfenilo (E252) en CH2Cl2 se agregó HCl (4 N, dioxano) y la solución se agitó durante la noche. Los solventes se evaporaron para dar diclorhidrato de 2-(4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)fenoxi)acetato de 2,4-dimetilfenilo (E253).
Ejemplos 254-273
Usando los compuestos comercialmente disponibles y en gran parte los procedimientos indicados en los Ejemplos 249-253 y sustituyendo los materiales de partida apropiados se prepararon E254-E261 (mostrados en la Tabla 11) y se pudieron sintetizar E262-E273 (mostrados en la Tabla 12).
Tabla 11. Compuestos E254-E261.
Figure imgf000051_0003
Tabla 12. Compuestos E262-E273.
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0003
Ejemplo 274
Usando los compuestos comercialmente disponibles y en gran parte los procedimientos indicados en los Ejemplos 249-253 y sustituyendo los materiales de partida apropiados se preparó E274.
Figure imgf000052_0001
Ejemplos 275-278
Se prepararon los compuestos E275-E278 de acuerdo con el esquema presentado en la Figura 15. Se preparó 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(4-(2-oxo-2-feniletoxi)fenil)propilcarbamato de ferc-butilo (E275) a partir de E249 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000052_0002
A 2-(4-hidroxifenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E249) en DMF enfriado a -35°C se agregó NaH y la solución se agitó a -35°C durante 30 min. Luego se agregó 2-bromoacetofenona y La solución se calentó y se agitó a 0 °C durante 2 h. La solución se vertió en NaHCO3(Sat/EtOAc y se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 3% MeOH/CH2Cl2) dio 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(4-(2-oxo-2-fenilethoxi)fenil) propilcarbamato de ferc-butilo (E275).
Se preparó diclorhidrato de 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-(2-oxo-2-feniletoxi)fenil)propanamida (E277) a partir de E275 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000053_0001
A 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(4-(2-oxo-2-feniletoxi)fenil)propilcarbamato de ferc-butilo (E275) en CH2Cl2 se agregó HCl (4 N, dioxano) y la solución se agitó durante la noche. Los solventes se evaporaron para dar diclorhidato de 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-(2-oxo-2-feniletoxi)fenil)propanamida puro (E277).
Se preparó 2-(4-(2-hidroxi-2-feniletoxi)fenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E276) a partir de E275 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000053_0002
A 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(4-(2-oxo-2-feniletoxi)fenil)propilcarbamato de ferc-butilo (E275) en EtOH se agregó NaBH4 y la solución se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en NaHCO3(sat) y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2) dio 2-(4-(2-hidroxi-2-feniletoxi)fenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo puro (E276).
Se preparó diclorhidrato de 3-amino-2-(4-(2-hidroxi-2-feniletoxi)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida (E278) a partir de E276 de acuerdo con lo indicado a continuación:
Figure imgf000053_0003
A 2-(4-(2-hidroxi-2-feniletoxi)fenil)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropilcarbamato de ferc-butilo (E276) en CH2Cl2 se agregó HCl (4 N, dioxano) y la solución se agitó durante la noche. Los solventes se evaporaron para dar diclorhidrato de 3-amino-2-(4-(2-hidroxi-2-feniletoxi)fenil)-W-(isoquinolin-6-il)propanamida (E278).
Ejemplos 279-288
Usando los compuestos comercialmente disponibles y en gran parte los procedimientos indicados en los Ejemplos 275-278 y sustituyendo los materiales de partida apropiados se prepararon E279-E282 (mostrados en la Tabla 13) y se pudieron sintetizar E283-E288 (mostrados en la Tabla 14).
Tabla 13. Compuestos E279-E282.
Figure imgf000054_0001
Ejemplos 289-290
Los compuestos E289 y E290 se prepararon de acuerdo con el esquema presentado en la Figura 16.
3-(¡soqu¡nol¡n-6-¡lamino)-3-oxo-2-(fenetox¡fen¡l)
Propilcarbamato de ter-but¡lo (E289) se preparó a part¡r de E249 de acuerdo con lo s¡gu¡ente:
Figure imgf000054_0002
A 2-(4-h¡drox¡fen¡l)-3-(¡soqu¡nol¡n-6-¡lam¡no)-3-oxoprop¡lcarbamato de fer-but¡lo (E249) en DMF enfr¡ado a -35 °C se añad¡ó NaH y la soluc¡ón se agitó a -40 °C durante 30 m¡n. Poster¡ormente, se añad¡ó 2-bromoet¡lbenceno y la soluc¡ón se calentó y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La soluc¡ón se vert¡ó en NaHCO3(sat)/EtOAc y además se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SÍO2, 3-4% MeOH/CH2Cl2) proporcionó 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(fenetoxifenil)propilcarbamato de ter-butilo puro (E289).
Diclorhidrato de 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-fenetoxifenil)propanamida (E290) se preparó a partir de E289 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000055_0001
A 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(fenetoxifenil) propilcarbamato de ter-butilo (E289) en CH2Cl2 se añadió HCl (4 N, dioxano) y la solución se agitó durante la noche. Los solventes se evaporaron para dar diclorhidrato de 3-amino-W-(isoquinolin-6-il)-2-(4-fenetoxifenil)propanamida (E290).
Ejemplos 291-299
Usando compuestos disponibles en el comercio y en gran medida los procedimientos establecidos en Ejemplos 289­ 290 y sustituyendo los materiales de partida apropiados se obtuvieron E291-E292 (Tabla 15) y se puede sintetizar E294-E299 (Tabla 16).
Figure imgf000055_0002
Usando compuestos disponibles en el comercio y en gran medida los procedimientos establecidos en Ejemplos 289­ 290 y sustituyendo los materiales de partida apropiados se obtuvo E293.
Tabla 16 Compuestos E294-E299
Figure imgf000056_0001
Ejemplos 300-308
Los compuestos E300-E308 se prepararon de acuerdo con el esquema en la Figura 17.
2-(4-hidroxifenil)acetato de bencilo (E301) se preparó a partir de E300 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000056_0002
A ácido 2-(4-hidroxifenil)acético en DMF enfriado a 0 °C se añadió K2CO3 y la solución se agitó durante 30 min. Posteriormente, se añadió bromuro de bencilo y la solución se agitó a 0 °C y se dejó calentar lentamente a 15-20 °C. Después de que se fundió todo el hielo, la solución se vertió en NH4Cl(sat) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 0-35% EtOAc/Hex) proporcionó 2-(4-hidroxifenil)acetato de bencilo puro (E301).
2-(4-(triisopropilsiloxi)fenil)acetato de bencilo (E302) se preparó a partir de E301 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000056_0003
A 2-(4-hidroxifenil)acetato de bencilo (E301) en CH2Cl2 a 0 °C se añadió 2,6-lutidina y TIPS-OTf y la solución se agitó durante 2,5 h a 0 °C. La mezcla se vertió en NH4Cl(sat) y se extrajo con CH2CL. Los extractos orgánicos combinados se secaron, (Na2SO4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 0-15% EtOAc/Hex) proporcionó 2- (4-(triisopropilsiloxi)fenil)acetato de bencilo puro (E302).
3- ciano-2-(triisopropilsililoxi)fenil)propanoato de bencilo (E303) se preparó a partir de E302 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000057_0001
A una solución de LiHMDS en THF a -78 °C se añadió una solución de 2-(4-(triisopropilsiloxi)fenil)acetato de bencilo (E302) en THF también enfriado a aprox -78 °C, y esta mezcla se dejó agitar a -78 °C durante 30 min. Posteriormente se añadió yodoacetonitrilo y la mezcla se calentó a 0 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla se vertió en NH4Cl(sat) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 0-25% EtOAc/Hex) proporcionó 3-ciano-2-(triisopropilsililoxi)fenil)propanoato de bencilo puro (E303).
4-(tertbutoxicarbonilamino)-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)butanoato de bencilo (E304) se preparó a partir de E303 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000057_0002
A una solución de 3-ciano-2-(triisopropilsililoxi)fenil)propanoato de bencilo (E303) en MeOH enfriado a 0 °C se añadió CoCl2*6H2O y NaBH4 y la solución se dejó agitar durante 20 min. Posteriormente, se añadió HCl (1,25 N en MeOH) y la solución se agitó 20 min adicionales a 0 °C. Los solventes se evaporaron y la mezcla se tomó en CH2Cl2 y se enfrió a 0 °C. Se añadieron Boc2O y NEt3 y la solución se agitó a 0 °C durante 1,5 h. La mezcla se vertió en NH4Cl(sat) y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 10-20% EtOAc/Hexanos) proporcionó 4-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)butanoato de bencilo puro (E304).
Preparación de ácido 4-(tertbutoxicarbonilamino)-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)butanoico (E305) se preparó a partir de E304 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000057_0003
A 4-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)butanoato de bencilo (E304) en EtOAc se añadió Pd/C (10%) y la solución se mantuvo bajo una atmósfera de H2 durante 2 h. La mezcla se filtró en celite y el solvente se evaporó para dar ácido 4-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)butanoico (E305).
4-(isoquinolin-6-ilamino)-4-oxo-3-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)butilcarbamato de ter-butilo (E306) se preparó a partir de E305 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000058_0001
Al ácido 4-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)butanoico (E305) en piridina se añadió EDC, DMAP, y 6-AIQ, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en NaHCO3(sat) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 4% MeOH/CH2Ch) proporcionó 4-(isoquinolin-6-ilamino)- 4-oxo-3-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)butilcarbamato de fer-butilo (E306).
Preparación de 3-(4-hidroxifenil)-4-(isoquinolin-6-ilamino)-4- oxobutilcarbamato de fer-butilo (E307) se preparó a partir de E306 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000058_0002
A 4-(isoquinolin-6-ilamino)-4-oxo-3-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)butilcarbamato de fer-butilo (E306) en THF a 0 °C se añadió THF y la solución se agitó a 0 °C durante 30 min. La solución se vertió en NH4Cl(sat) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 5-8% MeOH/CH2Cl2) proporcionó 3-(4-hidroxifenil)-4-(isoquinolin-6-ilamino)-4-oxobutilcarbamato de ter-butilo (E307).
Preparación de diclorhidrato de 4-amino-2-(4-hidroxifenil)-N-(isoquinolin-6-il)butanamida (E308) se preparó a partir de E307 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000058_0003
A 3-(4-hidroxifenil)-4-(isoquinolin-6-ilamino)-4-oxobutilcarbamato de fer-butilo (E307) en CH2Cl2 se añadió HCl (4 N en dioxano) y 2 gotas de H2O y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron para dar diclorhidrato de 4-amino-2-(4-hidroxifenil)-W-(isoquinolin-6-il)butanamida (E308).
Ejemplos 309-318
Usando compuestos disponibles en el comercio y en gran medida los procedimientos establecidos en esta solicitud y sustituyendo los materiales de partida apropiados se pueden sintetizar E309-E318.
Tabla 17. Compuestos E309-E318.
Figure imgf000059_0003
Ejemplos 319-325
Compuestos E319-E325 se prepararon de acuerdo con el esquema en la Figura 18,
Preparación de 3-(difen¡lmet¡lenam¡no)-2-fenilpropanoato de metilo (E320) se preparó a partir de E319 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000059_0001
A clorhidrato de 3-amino-2-fenilpropanoato de metilo en CH2Cl2 se añadió benzofenona imina, y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla posteriormente se lavó con H2O y las capas orgánicas se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 5-20% EtOAc/Hexanos) proporcionó 3­ (difenilmetileneamino^-fenilpropanoato de metilo puro (E320).
3-(d¡fen¡lmet¡leneam¡no)-2-met¡l-2-fen¡lpropanoato de metilo (E321) se preparó a partir de E320 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000059_0002
A una solución de LiHMDS en THF enfriado a -78 °C se añadió una solución de 3-(d¡fen¡lmet¡lenam¡no)-2-fenilpropanoato de metilo (E320) en THF también enfriado a aproximadamente -78 °C. Esta solución se agitó durante 30 min a -78 °C, posteriormente se añadió directamente yoduro de metilo y la solución se calentó a 0 °C. Después de 3 h la solución se vertió en NH4Cl(sat) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 0-15% EtOAc/Hexanos) proporcionó 3-(difenilmetilenamino)-2-metil-2-fenilpropanoato de metilo puro (E321).
Clorhidrato de ácido 3-amino-2-metil-2-fenilpropanoico (E322) se preparó a partir de E321 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000060_0001
Una mezcla de 3-(difenilmetilenamino)-2-metil-2-fenilpropanoato de metilo (E321) y HCl 6 N se sometió a reflujo durante la noche. La solución se enfrió y evaporó para dar clorhidrato de ácido 3-amino-2-metil-2-fenilpropanoico (E322).
Se preparó ácido 3-(ter-butoxicarbonilamino)-2-metil-2-fenilpropanoico (E323) a partir de E322 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000060_0002
A una solución de Boc2O en dioxano enfriado a 0 °C se añadió una solución de clorhidrato de ácido 3-amino-2-metil-2- fenilpropanoico (E322) en NaOH 1 N y esta solución se agitó 3 h y la solución se lavó posteriormente con NaHCO3(sat)/CH2Cl2. La capa acuosa se acidificó con HCl (1 N) y se extrajo con CH2Cl2. Estas capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron para dar ácido 3-(ter-butoxicarbonilamino)-2-metil-2-fenilpropanoico (E323).
3- isoquinolin-6-il)-2-metil-3-oxo-2-fenilpropilcarbamato de ter-butilo (E324) se preparó a partir de E323 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000060_0003
Al ácido 3-(ter-butoxicarbonilamino)-2-metil-2-fenilpropanoico (E323) en piridina se añadió EDC, DMAP, y 6-AIQ, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se vertió en NaHCO3(sat) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 3% MeOH/CH2Cl2) proporcionó 3-isoquinolin-6-il)-2-metil-3-oxo-2- fenilpropilcarbamato de ter-butilo puro (E324).
Diclorhidrato de 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-metil-2-fenilpropanamida (E325) se preparó a partir de E324 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000061_0001
A 3-isoquinolin-6-il)-2-metil-3-oxo-2-fenilpropilcarbamato de ter-butilo (E324) en CH2CI2 se añadió HCl (4 N en dioxano) y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron para dar diclorhidrato de 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-metil-2-fenilpropanamida (E325).
Ejemplos 326-334
Usando compuestos disponibles en el comercio y en gran medida los procedimientos establecidos en los Ejemplos anteriores y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se puede sintetizar E326-E334, que se muestran en la Tabla 18.
Tabla 18. Compuestos E326-E334.
Figure imgf000061_0003
Ejemplos 335-338
2-fluoro-4-nitrobenzamida (E335) se preparó de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000061_0002
Al ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoicp suspendido en CH2Cl2 bajo Ar se añadió DMF posteriormente cloruro de oxalilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente 1,5 h posteriormente el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en THF y gas amoníaco se burbujeó a través de la reacción durante 15 min. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 0-100% EtOAc/Hex) proporcionó 2-fluoro-4-nitrobenzamida pura (E335).
4-amino-2-fluorobenzamida (E336) se preparó a partir de E335 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000062_0001
2-fluoro-4-nitrobenzamida (E335) se disolvió en EtOH bajo Ar y se añadió Pd/C 10%. La reacción se purgó con bomba con H2 y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se eliminó por filtración y la reacción se concentró para dar 4-amino-2-fluorobenzamida pura (E336).
3-(4-carbamoil-3-fluorofenilamino)-3-oxo-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propilcarbamato de ter-butilo (E337) se preparó a partir de E336 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000062_0002
Al ácido 3-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propanoico en piridina se añadió EDC, DMAP, y 4-amino-2-fluorobenzamida (E336), y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NaHCO3(sat) y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, gradiente de 0-6% MeOH/CH2Cl2) proporcionó 3-(4-carbamoil-3-fluorofenilamino)-3-oxo-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propilcarbamato de ter-butilo puro (E337).
3-(4-carbamoil-3-fluorofenilamino)-2-(4-(hidroximetil)fenil)-3-oxopropilcarbamato de ter-butilo (E337-1) se preparó a partir de E337 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000062_0003
A 3-(4-carbamoil-3-fluorofenilamino)-3-oxo-2-(4-((triisopropilsililoxi)metil)fenil)propilcarbamato de ter-butilo (E337) en THF bajo N2 a 0 °C se añadió TBAF, y la solución se agitó durante 30 min a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó otras 3,5 h. El compuesto se vertió en EtOAc y se lavó con NH4Cl(sat), se secó (MgSO4), se filtró y evaporó. La cromatografía en columna (SiO2, gradiente de 0-20% MeOH/CH2Cl2) proporcionó 3-(4-carbamoil-3-fluorofenilamino)-2-(4-(hidroximetil)fenil)-3-oxopropilcarbamato de ter-butilo puro (E337-1)
2,4-dimetilbenzoato de 4-(3-(ter-butoxicarbonilamino)-1 -(4-carbamoil-3-fluorofenilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencilo (E337-2) se preparó a partir de E337-1 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000063_0001
A 3-(4-carbamoil-3-fluorofenilamino)-2-(4-(hidroximetil)fenil)-3-oxopropilcarbamato de ter-butilo (E337-1) en piridina se añadieron EDC, DMAP, y ácido 2,4-dimetilbenzoico, y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NaHCO3(sat) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, gradiente de 0-5% MeOH/CH2Cl2) proporcionó 2,4-dimetilbenzoato de 4-(3-(ter-butoxicarbonilamino)-1 -(4-carbamoil-3-fluorofenilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencilo (E337-2).
2,4-dimetilbenzoato de 4-(3-amino-1-(4-carbamoil-3-fluorofenilamino)-1-oxopropan-2-il)bencilo (E338) se preparó a partir de E337-2 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000063_0002
A 2,4-dimetilbenzoato de 4-(3-(fe/?-butoxicarbonilamino)-1-(4-carbamoil-3-fluorofenilamino)-1-oxopropan-il)bencilo (E337-2) en CH2Cl2 se añadió HCl (4 N i dioxano)y la solución se agitó durante la noche. Los solventes se evaporaron para dar 2,4-dimetilbenzoato de 4-(3-amino-1-(4-carbamoil-3-fluorofenilamino)-1-oxopropan-2-il)bencilo puro (E338).
Ejemplos 339-370
Usando compuestos disponibles en el comercio y en gran medida los procedimientos establecidos en Ejemplos 335­ 338 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos E339-E354 (Tabla 19) y E355-E370 (Tabla 20).
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
Ejemplos 371-377
Compuestos E371-E377 se prepararon de acuerdo con el esquema en la Figura 19.
Para la preparación de 3-(ter-butox¡carbon¡lam¡no)-2-(4-((tr¡¡soprop¡ls¡l¡loxi)met¡l)fen¡l)propanoato de metilo (E372), a una soluc¡ón 0 °C de ác¡do met¡l 3-(ter-butox¡carbon¡lam¡no)-2-(4-((tr¡¡soprop¡ls¡l¡lox¡)met¡l)fen¡l)propano¡co (E371) en MeOH se añad¡ó una soluc¡ón 2,0 M de tr¡met¡ls¡l¡ld¡azometano en hexanos. La soluc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡n a temperatura amb¡ente y poster¡ormente se ¡nact¡vó por la ad¡c¡ón de algunas gotas de AcOH. La soluc¡ón se concentró y el res¡duo, se usó
3-(ter-butox¡carbon¡lam¡no)-2-(4-((tr¡¡soprop¡ls¡l¡lox¡)met¡l)fen¡l)propanoato de met¡lo (E372), s¡n pur¡f¡cac¡ón.
Para la preparac¡ón de 3-(ter-butox¡carbon¡lam¡no)-2-(4-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)propanoato de met¡lo (E373), a una soluc¡ón 0 °C de 3-{ter-butox¡carbon¡lam¡no)-2-(4-((tr¡¡soprop¡ls¡l¡lox¡)met¡l)fen¡l)propanoato de met¡lo (E372) en THF se añad¡ó una soluc¡ón 1 M de fluoruro de tetrabut¡lamon¡o en THF, y la reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyendo con 0% a 50% de EtOAc/hexanos) para produc¡r 3-{ter-butox¡carbon¡lam¡no)-2-(4-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)propanoato de met¡lo (E373).
Para la preparac¡ón de 2,4-d¡met¡lbenzoato de 4-(3-(ter-butox¡carbon¡lam¡no)-1-metox¡-1-
oxopropan-2-¡l)benc¡lo (E374, R=2,4-Me2Ph), a una soluc¡ón de 3-(ter-butox¡carbon¡lam¡no)-2-(4-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)propanoato de met¡lo (E373) en p¡r¡d¡na se añad¡ó clorhidrato de 1-[3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l]-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (EDCI), 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (DMAP), y ác¡do 2,4-d¡met¡lbenzo¡co. La reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. Después de la ad¡c¡ón de EtOAc y soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3, la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, y concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyendo con 20% a 80% de EtOAc/hexanos) para produc¡r 2,4-d¡met¡lbenzoato de 4-(3-(ter-butox¡carbon¡lam¡no)-1-metox¡-1-oxopropan-2-¡l)benc¡lo (E374, R=2,4-Me2Ph).
Para la preparac¡ón del ác¡do 3-(ter-butox¡carbon¡lam¡no)-2-(4-((2,4-d¡met¡lbenzo¡lox¡)met¡l)fen¡l)propano¡co (E375, R=2,4-Me2Ph), a una soluc¡ón de 2,4-d¡met¡lbenzoato de 4-(3-(ter-butox¡carbon¡lam¡no)-1-metox¡-1-oxopropan-2-¡l)benc¡lo (E374, R=2,4-Me2Ph)en 2:1 THF/H2O se añad¡ó L¡OH H2O y la soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. Después de la ad¡c¡ón de HCl 1 N (hasta que el ph fue ác¡do), la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SÜ4, se filtraron y concentraron para producir ácido 3-(ter- butoxicarbonilamino)-2-(4-((2,4-dimetilbenzoiloxi)metil)fenilpropanoico (E375, R=2 ,4 -Me2Ph).
Para la preparación de 2,4-dimetilbenzoato de 4-(3-(ter-butoxicarbonilamino)-1-(1- metoxiisoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencilo (E376, R=2 ,4 -Me2Ph, X=1-OMe), a una solución de ácido 3-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-((2,4-dimetilbenzoiloxi)metil)fenil)propanoico (E375, R=2 ,4 -Me2Ph) en piridina se añadió EDCI, DMAP, y 6-amino-1-metoxiisoquinolina. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con 0% a 80% EtOAc/hexanos) para producir 2,4-dimetilbenzoato de 4-(3-(terbutoxicarbonilamino)-1 -(1 -metoxiisoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)bencilo (E376, R=2 ,4 -Me2Ph, X=1 -OMe).
Para la preparación de 2,4-dimetilbenzoato de 4-(3-amino-1-(1-metoxiisoquinolin-6-ilamino)-1- oxopropan-2-il)bencilo (E377, R=2,4 -Me2Ph, X=1-OMe), a una solución de 2,4-dimetilbenzoato de 4-(3-(ter-butoxicarbonilamino)-1-(1-metoxiisoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencilo (E376, R=2 ,4 -Me2Ph, X=3-Me) en CH2Cl2 se añadió HCl 4 N en dioxano y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano y se concentró de nuevo para producir 2,4-dimetilbenzoato de 4-(3-amino-1-(1-metoxiisoquinolin-6-ilamino)-1 -oxopropan-2 -il)bencilo (E377, R=2 ,4 -Me2Ph, X=2 -OMe) como la sal clorhidrato.
Ejemplos 378-380
Usando en gran medida los procedimientos mostrados anteriormente, se sintetizaron los siguientes compuestos E378-E380, como se muestra en la Tabla 21.
Tabla 21. Compuestos E378-E380.
Figure imgf000066_0001
Ejemplos 381-397
Usando en gran medida los procedimientos mostrados anteriormente, se pueden sintetizan los siguientes compuestos E381-E397, como se muestra en la Tabla 22.
Tabla 22. Compuestos E381-E397
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0002
Ejemplos 398-404
Los Compuestos E399-E404 se prepararon de acuerdo con el esquema en la Figura 20.
2-Fen¡l-3-(tri¡soprop¡ls¡l¡lox¡)propanoato de metilo (E399) se preparó a partir de E398 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000068_0001
A 3-hidroxi-2-fenilpropanolato de metilo en CFbCb a 0 °C se añadieron 2,6-lutidina y TIPS-OTf, y esta solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NFUCl(sat) y se extrajo con CH2C2 Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna de 0-10% EtOAc/Hex proporcionó 2-fenil-3-(tr¡¡soprop¡ls¡lilox¡)propanoato de metilo puro (E399).
El ácido 2-fenil-3-(tr¡¡soprop¡ls¡l¡lox¡)propanoico (E400) se preparó a partir de E399 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000069_0001
A 2-fenil-3-(triisopropilsililoxi)propanoato de metilo (E399) en THF/hhO/MeOH se añadió UOITH2O y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vertió en NH4Cl(sat)/HCl (1 N) (3:1) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (0%-4% MeOH/CH2Cl2) proporcionó ácido 2-fenil-3-(triisopropilsililoxi)propanoico puro (E400).
N-(isoquinolin-6-il)-2-fenil-3-(triisopropilsililoxi)propanamida (E401) se preparó a partir de E400 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000069_0002
Al ácido 2-fenil-3-(triisopropilsililoxi)propanoico (E400) en piridina se añadieron EDC, DMAP, y 6-aminoisoquinolina, y la solución se lavó con N2, se tapón y agitó durante la noche. La mezcla se vertió en NaHCO3(sat) y se extrajo con EtOAC. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (3-4% MeOH/CH2Cl2) proporcionó N-(isoquinolin-6-il)-2-fenil-3-(triisopropilsililoxi)propanamida pura (E401).
3-hidroxi-N-(isoquinolin-6-il)-2-fenilpropanamida (E402) se preparó a partir de E401 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000069_0003
A W-(isoquinolin-6-il)-2-fenil-3-(triisopropilsililoxi)propanamida (E401) en THF enfriado a 0 °C se añadió TBAF y esta solución se agitó durante 3 h a 0 °C. La mezcla se vertió en EtOAc/NH4Cl(sat) y se lavó con NH4Cl(sat). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (0-10% MeOH/CH2Cl2) proporcionó 3-hidroxi-N-(isoquinolin-6-il)-2-fenilpropanamida pura (E402).
Metansulfonato de 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-fenilpropilo (E403) se preparó a partir de E402 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000069_0004
A 3-hidroxi-W-(isoquinolin-6-il)-2-fenilpropanamida (E402) en piridina a 0 °C se añadió MsCl, y esta solución se agitó a 0 °C durante 2,5 h. La mezcla se vertió en NaHCOa(sat) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron para dar metansulfonato de 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-fenilpropilo (E403).
Figure imgf000070_0001
A metansulfonato de 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-fenilpropilo (E403) en metanol se añadió 1-metilpiperazina, y la solución se agitó durante la noche a 50 °C. Los solventes se evaporaron y la cromatografía en columna 10-20% NH3-MeOH 2 N/CH2Cl2 proporcionó /V-(isoquinolin-6-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-fenilpropanamida (E404).
Ejemplos 405-428
Usando compuestos disponibles en el comercio y en gran medida los procedimientos establecidos en los ejemplos previos y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se pueden sintetizar los compuestos E405-E410 (Tabla 23) y E411-E428 (Tabla 24 y Tabla 25).
Tabla 23. Compuestos E405-E410.
Figure imgf000070_0003
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Tabla 25. Compuestos E420-E428.
Figure imgf000071_0002
Ejemplos 429-433
Los Compuestos E429-E433 se prepararon de acuerdo con el esquema en la Figura 21, que es un procedimiento modificado de Calmes et al., Eur. J. Org. Chem. 2000, 2459-2466.
3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(tiofen-3-il)propanoato de metilo (E429) se preparó de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000072_0001
A 2-(tiofen-3-il)acetato de metilo puro en THF enfriado a -78 °C se añadió LiHMDS y la solución se agitó a -78 °C durante 30 min. Posteriormente se añadió directamente W-(bromometil)ftalimida y la solución se dejó calentar a 0 °C. La mezcla se vertió en NaHCO3(sat) se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó. La cromatografía en columna (SiO2, 0-40% de EtOAc/Hex) proporcionó 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(tiofen-3-il)propanoato de metilo puro (E429).
Clorhidrato del ácido 3-amino-2-(tiofen-3-il)propanoico (E430) se preparó a partir de E429 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000072_0002
A 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(tiofen-3-il)propanoato de metilo (E429) se añadió HCl 6 N y la solución se sometió a reflujo durante 4 h. Los solventes se evaporaron para dar ácido 3-amino-2-(tiofen-3-il)propanoico (E430).
El ácido 3-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)propanoico (E431) se preparó a partir de E430 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000072_0003
A Boc2O en dioxano a 0 °C se añadió una solución enfriada (0 °C) de clorhidrato de ácido 3-amino-2-(tiofen-3-il)propanoico (E430) en NaOH 1 N . La solución se agitó a 0 °C durante 30 min, posteriormente a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se acidificó con HCl y se extrajo con EtOAc y NH4Cl(sat). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron para dar ácido 3-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)propanoico (E431).
3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(tiofen-3-il)propilcarbamato de terbutilo (E432) se preparó a partir de E431 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000072_0004
Al ácido 3-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)propanoico (E431) en piridina se añadieron EDC, DMAP, y 6-aminoisoquinolina, y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NaHCO3(sat) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna (SiO2, 3% MeOH/CH2Cl2) proporcionó 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(tiofen-3-il)propilcarbamato de ter-butilo puro (E432).
Diclorhidrato de 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(tiofen-3-il)propanamida (E433) se preparó a partir de E432 de acuerdo con lo siguiente:
Figure imgf000073_0001
A 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(tiofen-3-il)propilcarbamato de ter-butilo (E432) en CH2Cl2 se añadió HCl (4 N en dioxano) y la solución se agitó durante 8-10 h. Los solventes se evaporaron para dar diclorhidrato de 3-amino-W-(isoquinolin-6-il)-2-(tiofen-3- il)propanamida pura (E433).
Ejemplos 434-456
Usando compuestos disponibles en el comercio y en gran medida los procedimientos establecidos en Ejemplos 429­ 433 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se obtuvieron los siguientes compuestos E434-E441 (Tabla 26) y E442-E456 (Tabla 27).
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0003
Figure imgf000073_0004
Figure imgf000074_0001
Ejemplo 457
Las composiciones farmacéuticas tópicas para reducir la presión infraocular se preparan por métodos convencionales y se formulan de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad (% en peso)
Ingrediente activo 0,50
Dextrano 70 0,1
Hidroxipropil
metilcelulosa 0,3
Cloruro de sodio 0,77
Cloruro de potasio 0 ,12
EDTA disódico 0,05
Cloruro de benzalconio 0,01
HCl y/o NaOH pH 5,5-6,5
Agua purificada c.s. a 100%
Un compuesto de acuerdo con esta invención se usa como el ingrediente activo. Cuando la composición se administra tópicamente a los ojos una vez al día, la composición anterior disminuye la presión intraocular en un paciente que sufre de glaucoma.
Ejemplo 458
El Ejemplo 457 se repite usando E6. Cuando se administra como una gota 2 veces por día, la composición anterior disminuye sustancialmente la presión intraocular y sirve como un agente neuroprotector.
Ejemplo 459
El Ejemplo 457 se repite usando un gamma aminoácido de isoquinolil amida. Cuando se administra como una gota dos veces por día, la composición anterior disminuye sustancialmente la presión intraocular.
Ejemplo 460
El Ejemplo 457 se repite usando una benzamida. Cuando se administra como una gota dos veces por día, la composición anterior disminuye sustancialmente los síntomas alérgicos y alivia el síndrome del ojo seco.
Ejemplo 461
El Ejemplo 457 se repite usando E19. Cuando se administra como una gota según sea necesario la composición anterior disminuye sustancialmente hiperemia, enrojecimiento e irritación ocular.
Ejemplo 462
El Ejemplo 457 se repite usando E18. Cuando se administra como una gota 4 veces por día, la composición anterior disminuye sustancialmente la presión intraocular y sirve como un agente neuroprotector.
Ejemplo 463
El ejemplo 457 se repite usando E21. Cuando se administra como una gota dos veces por día, la composición anterior disminuye sustancialmente la presión intraocular.
Ejemplo 464
El ejemplo 457 se repite usando E115. Cuando se administra como una gota dos veces por día, la composición anterior disminuye sustancialmente la presión ocular, síntomas alérgicos y alivia el síndrome del ojo seco.
Ejemplo de referencia 2. Ensayo de malla trabecular porcina basado en células (PTM)
La sección anterior de los ojos porcinos se recolectan dentro de las 4 h pos-mortem. Se extraen el iris y el cuerpo ciliar y las células trabeculares de malla se recolectan por disección roma. El tejido de malla trabecular finamente picado se siembra en placas de 6 pocillos recubiertas de colágeno en medio-199 que contiene 20% de suero bovino fetal (FBS). Después de dos pasajes en confluencia, las células se transfieren a DMEM bajo en glucosa que contiene 10 % de FBS. Las células se usan entre el pasaje 3 y el pasaje 8.
Las células se siembra en placas multipocillos de vidrio recubiertas con fibronectina el día antes del ensayo del compuesto en condiciones de cultivo estándar. Los compuestos se añaden a las células en presencia de DMEM que contiene FBS 1% y DMSO 1%. Cuando los compuestos se incuban con las células durante el tiempo que se determina que es óptimo, se eliminan el medio y el compuesto y las células se fijan durante 20 minutos en paraformaldehído libre de metanol 3%. Las células se lavan dos veces con solución salina tampón fosfato (PBS) y las células se permeabilizan con Triton X-100 0,5% durante dos minutos. Después de dos lavados adicionales con PBS, la F-actina se tiñe con faloidina marcada con Alexa-fluor 488 y los núcleos se tiñen con DAPI.
Los datos se reducen a la longitud recta de la fibra de actina promedio y se normalizan a células de control tratadas con DMSO (100%) y 50 pM de Y-27632 (0%). Y-27632 es un inhibidor de la rho-quinasa que se sabe que produce la despolimerización de la F-actina en estas células.
Ejemplo de referencia 3. Ensayos de unión del radioligando de membrana del transportador de norepinefrina (NET)
Se preparan membranas celulares totales a partir de células MDCK que expresan el transportador de norepinefrina humana recombinante (hNET) cultivado hasta la confluencia en placas de cultivo tisular de 150 mm. Las células se raspan en medio estándar y se sedimentan a 1600 g. El medio se descarta y el sedimento se resuspende en 5 ml por placa de tampón de unión enfriado con hielo (NaCl 100 mM, Tris 50 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente) por trituración, y las células se vuelven a sedimentar a 20,000 g. El sobrenadante se descarta y las células se resuspenden en tampón de unión (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, leupeptina 1 pM, PMSF 10 pM) y se homogeniza con un politrón (Brinkman) a 25.000 revoluciones/min durante 5 s. La centrifugación, resuspensión y homogenización se repiten y se utiliza una muestra de suspensión para la determinación de la proteína Bradford (BioRad). Las muestras de suspensión de la membrana se congelan a -80 ° C antes de su uso. Los rendimientos típicos son aproximadamente 100 pg de proteína de membrana por 106 células. Los ensayos realizados por duplicado se inician con [125I] RTI-550,2 nM. La unión no específica se determina mediante la inclusión de 10 pM de desipramina. La incubación se lleva a cabo durante 3 horas a 4 °C. Los ensayos se terminan por filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/B sumergidos en polietilinimina 0,5% usando un recolector de células automatizado (Brandel) seguido de tres lavados rápidos de 5 ml en tampón de unión helado. La radioactividad unida se mide por espectrometría de emisión gamma.
Ejemplo de referencia 4. Ensayos de unión del radioligando de membrana del transportador de serotonina (SERT)
Se preparan membranas celulares totales a partir de células HEK-293 que expresan el transportador de serotonina humana recombinante (hSERT)) cultivado hasta la confluencia en placas de cultivo tisular de 150 mm. Las células se raspan en medio estándar y se sedimentan a 1600 g. El medio se descarta y el sedimento se resuspende en 5 ml por placa de tampón de unión enfriado con hielo (NaCl 100 mM, Tris 50 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente) por trituración, y las células se vuelven a sedimentar a 20,000 g. El sobrenadante se descarta y las células se resuspenden en tampón de unión (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM) y se homogeniza con un politrón (Brinkman) a 25.000 revoluciones/min durante 5 s. La centrifugación, resuspensión y homogenización se repiten y se utiliza una muestra de suspensión para la determinación de la proteína Bradford (BioRad). Las muestras de suspensión de la membrana se congelan a -80 ° C antes de su uso. Los rendimientos típicos son aproximadamente 100 pg de proteína de membrana por 106 células. Los ensayos realizados por duplicado se inician con [3H]paroxetina 0,4 nM. La unión no específica se determina mediante la inclusión de 10 pM de imipramina. La incubación se lleva a cabo durante 60 min a 25°C. Los ensayos se terminan por filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/B sumergidos en polietilinimina 0,5% usando un recolector de células automatizado (Brandel) seguido de tres lavados rápidos de 5 ml en bufer de unión helado. La radioactividad unida se mide por espectrometría de emisión gamma.
Ejemplo de referencia 5. Actividad farmacológica para el ensayo de glaucoma
La actividad farmacológica para el tratamiento del glaucoma se puede demostrar usando ensayos diseñados para evaluar la capacidad de los compuestos presentes para disminuir la presión intraocular. Los ejemplos de tales ensayos se describen en la siguiente referencia: C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, and U. Hacksell, "Derivatives of 17-fenil-18,19,20-trinorprostaglandin F2P Ispropil Ester: Potential Anti-glaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38 (2): 289-304.
Ejemplo de referencia 6. Prueba funcional para moduladores de actividad de NET
En el centro del ensayo celular utilizado para la inhibición caracterizada del transportador de norepinefrina humana (hNET) se encuentra un fluoróforo que imita una amina biogénica y se transporta activamente a la célula. Después de la incubación con un inhibidor potencial, la solución de colorante se agrega en presencia de un colorante enmascarante de fluorescencia. Cuando el colorante fluorescente se transporta en la célula y se elimina del colorante enmascarante, se emite luz a una longitud de onda de 510 nm cuando se excita con luz de 425 nm. Los inhibidores del transportador de norepinefrina evitan este aumento dependiente del tiempo de la fluorescencia. (Blakely RD, DeFelice LJ, y Galli A. A. Physiol. 2005. 20,225-231).
Las células HEK-293 que sobreexpresan de forma recombinante el transportador de norepinefrina humano se cultivan en medio DMEM libre de rojo de fenol (Gibco # 21063-029) que contiene 10% de suero bovino fetal (Atlanta Biologicals # S11050), 100 unidades/ml de penicilina/estreptomicina (Gibco # 15140-122), y 250 pg/ml de G-418 (Gibco # 10131027) a 37 °C y CO2 al 5%.
Un día antes de la prueba, las células se siembran en placas negras, de fondo transparente (Costar #3904) a una densidad de 100.000 por pocillo. En la mañana del ensayo, se extrae el medio de cultivo y se reemplaza con 100 pl de HBSS (solución salina equilibrada 1x de Hank que contiene HEPES 20 mM) (10X HBSS Gibco # 14065, HEPES 1 M Gibco # 15630-80) que contiene el compuesto de ensayo. Las células se exponen al compuesto de ensayo (o DMSO en pocillos de control) durante 30 minutos. Al final del período de preincubación, se añaden 10 pL de solución de colorante 10X y se mezclan completamente con la solución de compuesto. Después de un período de incubación de 30 minutos, la fluorescencia se cuantifica utilizando un lector de placas de fluorescencia Analyst HT (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene una fórmula:
Figure imgf000077_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un compuesto que tiene una fórmula:
Figure imgf000077_0002
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene una fórmula:
Figure imgf000077_0003
4. El compuesto de una de las reivindicaciones 1 -3, donde el compuesto que tiene una fórmula:
Figure imgf000077_0004
es un enantiómero del mismo.
5. Una composición que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4.
6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 , donde el vehículo farmacéuticamente aceptable es una solución salina tamponada a un pH de 5,0-7,5 o donde el vehículo farmacéuticamente aceptable es una solución salina tamponada a un pH de 5,5 a 6,5.
8. El compuesto, composición o composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7 para usar en el tratamiento de una enfermedad, donde la enfermedad comprende al menos uno de enfermedad ocular, trastorno óseo, obesidad, enfermedad cardiaca, enfermedad hepática, enfermedad renal, pancreatitis, cáncer, infarto de miocardio, trastorno gástrico, hipertensión, control de la fertilidad, trastornos del crecimiento del cabello, congestión nasal, trastorno neurogénico de la vejiga, trastorno gastrointestinal, y trastorno dermatológico.
9. El compuesto, composición o composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7 para usar en el tratamiento de una enfermedad ocular.
10. El compuesto, composición o composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para usar en el tratamiento de glaucoma.
11. El compuesto, composición o composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para usar en el tratamiento de una enfermedad ocular neurodegenerativa.
12. El compuesto, composición o composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para usar en el tratamiento de ojo seco.
13. El compuesto, composición o composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para usar en el tratamiento de hipertensión ocular.
14. El compuesto, composición o composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para usar en la reducción de la presión intraocular.
15. El compuesto, composición o composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para usar en la modulación de la actividad quinasa en una célula.
16. El compuesto, composición o composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para usar en el tratamiento de enfermedad retinal.
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