CN113968816A - 一种异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种异喹啉‑5‑磺酰氯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：取氯化亚砜和N,N‑二甲基甲酰胺混匀，加热至70～80℃，再降温至55℃以下，加入异喹啉‑5‑磺酸进行反应，然后加入非质子性溶剂洗涤，过滤，干燥滤饼得到异喹啉‑5‑磺酰氯盐酸盐。本发明改进了现有的异喹啉‑5‑磺酰氯盐酸盐的生产工艺，提高了生产安全性，降低氯化亚砜用量，减少环境污染，并提高了产品纯度。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及一种异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法。
背景技术
盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂
盐酸盐半水合物，由日本旭化成公司开发的一种异喹啉磺胺衍生物，为Rho激酶抑制剂，不仅能抑制细胞内游离钙离子的活动，还能抑制平滑肌肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张，扩张血管。临床用于改善及预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血病。
盐酸法舒地尔合成专利较多，如：US4678783、US5942505、CN103450157、CN102020635、CN102070612，但合成方法均是将异喹啉-5-磺酰氯或其盐酸盐与高哌嗪缩合、成盐而得，其合成路线如下：
合成盐酸法舒地尔的关键原料异喹啉-5-磺酰氯的合成，目前工业合成方法是异喹啉-5-磺酸氯代法，异喹啉-5-磺酸在氯化亚砜中经DMF催化反应得到异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，再碱化得到异喹啉-5-磺酰氯，如：US4678783、CN102603715、CN103044403，其合成路线如下：
但是，上述异喹啉-5-磺酰氯合成方法中有毒溶剂氯化亚砜的用量较大(质量不少于异喹啉-5-磺酸质量的13倍)，工艺中均需蒸馏回收，设备要求高，环境污染大；而且采用一锅煮法生产，异喹啉-5-磺酸与异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐均不溶于氯化亚砜，异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐产品包裹大量异喹啉-5-磺酸，异喹啉-5-磺酸转化率不足70％，产品纯度不高。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，本发明改进了现有的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的生产工艺，提高了生产安全性，降低氯化亚砜用量，减少环境污染，并提高了产品纯度。
发明人参照专利US4678783、CN102603715、CN103044403，制备异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的过程中，发现异喹啉-5-磺酸在氯化亚砜中不溶解，也不发生反应，加入催化剂DMF后，反应分两步进行：
第一步：一分子氯化亚砜与一分子N,N-二甲基甲酰胺反应生成活性更强的亚胺盐，释放一分子二氧化硫，此反应发生温度在66℃左右，反应式如下：
第二步：亚胺盐与异喹啉-5-磺酸反应生成异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，释放一分子氯化氢和一份子N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺即发生第一步反应，释放二氧化硫，如此循环，此反应发生温度在54℃左右，反应式如下：
发明人进一步研究发现，第二步亚胺盐与异喹啉-5-磺酸反应首先生成不稳定的过渡态而溶于氯化亚砜中，经搅拌受热后转化成异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，并释放氯化氢。此过程为慢反应过程，催化剂用量少，其消耗与复活失衡，会出现反应停滞现象，并容易造成异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐包裹异喹啉-5-磺酸析出，使反应不完全。为防止反应停滞，使反应完全，应确保在异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐大量析出前，异喹啉-5-磺酸完全转化成过渡态形式溶于氯化亚砜中，使反应混合物出现先溶清后析出过程，此时投入N,N-二甲基甲酰胺的摩尔量为异喹啉-5-磺酸摩尔量的50％，氯化亚砜的体积为异喹啉-5-磺酸质量的8倍(8ml:1g)；随着N,N-二甲基甲酰胺用量增加，反应液呈溶清状态时间也会延长，氯化亚砜的用量可以相应减少；经研究，反应液能充分搅拌的最小氯化亚砜体积为异喹啉-5-磺酸质量的3倍(3ml:1g)，此时N,N-二甲基甲酰胺用量应在异喹啉-5-磺酸摩尔量的90％以上，按此比例，大量N,N-二甲基甲酰胺参加反应后，如采用传统的“一锅煮”法，则极易发生暴沸，不易控制，危险性高。因此，发明人采用先投N,N-二甲基甲酰胺，反应完全后再投异喹啉-5-磺酸，克服了上述两步反应同时启动而引起的尾气集中喷发现象。
由此本发明提出了一种异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：取氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺混匀，加热至70～80℃，再降温至55℃以下，加入异喹啉-5-磺酸进行反应，然后加入非质子性溶剂洗涤，过滤，干燥滤饼得到异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐。
优选地，异喹啉-5-磺酸与氯化亚砜的质量体积比为1g:2.5～3.5ml。
优选地，异喹啉-5-磺酸与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1g:0.3～0.5ml。
优选地，反应温度为75～80℃。
优选地，反应时间为1～3h。
优选地，洗涤时的温度≤20℃。
优选地，洗涤时间≥1h。
优选地，非质子性溶剂为乙腈、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、丁酮、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、三氯甲烷中的至少一种。
优选地，非质子性溶剂为乙腈、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的至少一种。
优选地，干燥为减压干燥；优选地，减压干燥的温度≤40℃。
优选地，加热方式为介质传导加热。
优选地，介质为水或油。
优选地，介质的温度为80～90℃。
采用杂质对照法，检测按照US4678783、CN102603715、CN103044403公开了的方法和本发明所述方法制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐中异喹啉-5-磺酸的含量，并比较异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的性状，杂质对照法的具体步骤如下：
采用薄层色谱法，色谱条件为：
薄层板为GF254硅胶板，展开剂：乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(2:0.5:0.2，v/v/v)，检测器为紫外分析仪(检测波长为254nm)。
溶液配制：
供试品溶液：取按照上述方法制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐200mg，精密称定，置于10ml容量瓶中，依次加入甲醇5ml、氨水0.5ml，立即振摇，使完全溶解，再加甲醇稀释至刻度，摇匀即可。
对照溶液1：取异喹啉-5-磺酸20mg，操作同供试品溶液。
对照溶液2：取异喹啉-5-磺酸10mg，操作同供试品溶液。
检测方法：量取供试品溶液、对照溶液1、对照溶液2各1μl，分别点于同一薄层板上，展开(展距不少于4cm)，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，比较供试品溶液与对照溶液1、对照溶液2相同位置上所显斑点的颜色深浅，结果如表1和图1所示，图1是实施例1制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的TLC色谱图。
表1不同方法制备的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐质量检测结果
与现有的技术相比，本发明的有益效果是：在现有“一锅煮”法基础上，按序投料反应，使反应中尾气分步释放，反应产气平缓可控；根据反应特点，通过提高N,N-二甲基甲酰胺用量有效降低了有毒溶剂氯化亚砜用量，节约了成本；本发明方法异喹啉-5-磺酸分子转化率高，产品中异喹啉-5-磺酸的残留量小于5％；本发明二氯亚砜用量少，工艺操作简单，更适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的TLC色谱图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
向配有回流及尾气吸收装置的反应瓶中投入氯化亚砜2500ml和N,N-二甲基甲酰胺350ml，搅拌并水浴加热至70℃，再降温至55℃以下，投入异喹啉-5-磺酸1000g，控制水浴温度80～90℃，加热至75～80℃，搅拌反应1h；然后反应液降温至20℃以下，加入乙腈2000ml搅拌洗涤1h，过滤，滤饼于20～30℃减压干燥6h，即得白色的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐粉末1137g，收率90.1％，异喹啉-5-磺酸含量小于5％。
实施例2
一种异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
向配有回流及尾气吸收装置的反应瓶中投入氯化亚砜6000ml和N,N-二甲基甲酰胺600ml，搅拌并水浴加热至75℃，再降温至55℃以下，投入异喹啉-5-磺酸2000g，控制水浴温度80～90℃，加热至75～80℃，搅拌反应2h；然后反应液降温至20℃以下，加入甲基叔丁基醚2000ml搅拌洗涤2h，过滤，滤饼于25～35℃减压干燥12h，即得白色的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐粉末2312g，收率91.6％，异喹啉-5-磺酸含量小于5％。
实施例3
一种异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
向配有回流及尾气吸收装置的反应瓶中投入氯化亚砜7000ml和N,N-二甲基甲酰胺1000ml，搅拌并水浴加热至80℃，再降温至55℃以下，投入异喹啉-5-磺酸2000g，控制水浴温度80～90℃，加热至75～80℃，搅拌反应2h；然后反应液降温至20℃以下，加入二氯甲烷2000ml搅拌洗涤1h，过滤，滤饼于30～40℃减压干燥8h，即得白色的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐粉末2297g，收率91.0％，异喹啉-5-磺酸含量小于5％。
实施例4
一种异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
向配有回流及尾气吸收装置的反应瓶中投入氯化亚砜5000ml和N,N-二甲基甲酰胺1000ml，搅拌并水浴加热至70℃，再降温至55℃以下，投入异喹啉-5-磺酸2000g，控制水浴温度80～90℃，加热至75～80℃，搅拌反应3h；然后反应液降温至20℃以下，加入丁酮2000ml搅拌洗涤1h，过滤，滤饼于30～40℃减压干燥10h，即得白色的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐粉末2326g，收率92.1％，异喹啉-5-磺酸含量小于5％。
实施例5
一种异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
向配有回流及尾气吸收装置的反应瓶中投入氯化亚砜6000ml和N,N-二甲基甲酰胺700ml，搅拌并油浴加热至75℃，再降温至55℃以下，投入异喹啉-5-磺酸2000g，控制油浴温度80～90℃，加热至75～80℃，搅拌反应2h；然后反应液降温至20℃以下，加入三氯甲烷2000ml搅拌洗涤1h，过滤，滤饼于20～30℃减压干燥8h，即得白色的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐粉末2292g，收率90.8％，异喹啉-5-磺酸含量小于5％。
实施例6
一种异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
向配有回流及尾气吸收装置的反应瓶中投入氯化亚砜15L和N,N-二甲基甲酰胺1750ml，搅拌并水浴加热至70℃，再降温至55℃以下，投入异喹啉-5-磺酸5000g，控制水浴温度80～90℃，加热至75～80℃，搅拌反应2h；然后反应液降温至20℃以下，加入二氯甲烷10L搅拌洗涤1h，过滤，滤饼于20～30℃减压干燥10h，即得白色的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐粉末5790g，收率91.7％，异喹啉-5-磺酸含量小于5％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺混匀，加热至70～80℃，再降温至55℃以下，加入异喹啉-5-磺酸进行反应，然后加入非质子性溶剂洗涤，过滤，干燥滤饼得到异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，其特征在于，异喹啉-5-磺酸与氯化亚砜的质量体积比为1g:2.5～3.5ml。
3.根据权利要求1或2所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，其特征在于，异喹啉-5-磺酸与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1g:0.3～0.5ml。
4.根据权利要求1-3任一项所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，其特征在于，反应温度为75～80℃；优选地，反应时间为1～3h。
5.根据权利要求1-4任一项所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，其特征在于，洗涤时的温度≤20℃；优选地，洗涤时间≥1h。
6.根据权利要求1-5任一项所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，其特征在于，非质子性溶剂为乙腈、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、丁酮、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、三氯甲烷中的至少一种。
7.根据权利要求1-6任一项所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，其特征在于，非质子性溶剂为乙腈、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的至少一种。
8.根据权利要求1-7任一项所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，其特征在于，干燥为减压干燥；优选地，减压干燥的温度≤40℃。
9.根据权利要求1-8任一项所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，其特征在于，加热方式为介质传导加热。
10.根据权利要求9所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法，其特征在于，介质为水或油；优选地，介质的温度为80～90℃。
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