CN108484641B - 依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法。在所述方法中，加入适量的特定的离子液体，选择特定比例的三乙胺和吡啶的组合作为碱，促进反应快速进行的同时有利于提高产率及产品纯度。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法。
背景技术
依度沙班(edoxaban),化学名为N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(lS,2R,4S)-4-(N,N二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺，是由日本第一三共株式会社开发的凝血因子Xa抑制剂，2011年4月首次在日本上市，商品名Lixiana，有效成分为依度沙班对甲苯磺酸一水合物，临床用于预防下肢矫形手术后出现静脉血栓栓塞症。依度沙班的结构中有3个手性中心，其构型是(1S,2R,4S)，通过六元环的合成引入。
现有的依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的制备工艺有很多缺陷，比如，合成步骤多，工艺复杂，产品纯度低，总收率不高等。
发明内容
本发明的目的是提供一种依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法。
本发明所提供的依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法，包括下述步骤：
1)在碱性离子液体存在下，碱性条件下，使得式DXB-A所示化合物与式DXB-C所示化合物进行缩合反应，得到式DXB-AC所示化合物；
2)在所述碱性离子液体存在下，在有机溶剂中，使得式DXB-AC所示化合物与甲磺酸反应10-12h，将所得体系的温度降至10℃，依次加入碱、HOBT和EDCI、式DXB-B所示化合物，加毕后，室温搅拌下进行缩合反应，反应完全后，降温至10℃，加入三乙胺，搅拌反应30min左右，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到式DXB-ABC所示化合物；
所述碱性离子液体为氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑；
3)使得式DXB-ABC所示化合物与对甲苯磺酸一水合物反应，得到依度沙班对甲苯磺酸一水合物。
上述方法步骤1)中，式DXB-A所示化合物与式DXB-C所示化合物的摩尔比可为1：1-1.5，具体可为1:1.2；
所述碱性条件由摩尔比4-4.5:1的三乙胺和吡啶提供；
式DXB-A所示化合物与三乙胺、吡啶的摩尔比依次可为1:4-4.5:1，具体可为1:4.2:1；
所述碱性离子液体与式DXB-A所示化合物的摩尔比可为0.02-0.05:1；具体可为0.05:1；
所述缩合反应的温度可为55-70℃，具体可为60℃，时间可为3-4h。
所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为乙腈。
上述方法步骤2)中，所述有机溶剂为乙腈；
所述碱性离子液体与式DXB-AC所示化合物的摩尔比可为0.02-0.05:1；具体可为0.05:1；
式DXB-AC所示化合物与甲磺酸的摩尔比可为1：4.5-5.5，具体可为1:5。
所述碱为三乙胺和吡啶的混合物；
式DXB-AC所示化合物与三乙胺、吡啶的摩尔比依次可为：1：4-4.5:1；具体可为1:4.5:1；
式DXB-AC所示化合物与HOBT、EDCI的摩尔比依次可为1:1-1.5:1-1.5，具体可为1:1.2:1.4；
式DXB-AC所示化合物与式DXB-B所示化合物的摩尔比为1:1-1.2，具体可为1:1。
所述缩合反应的时间可为20-22h。
反应完全后加入的三乙胺的摩尔量等于式DXB-AC所示化合物的摩尔量。
上述方法步骤2)还可进一步包括：对制备得到的DXB-ABC进行精制的操作。
所述精制的操作如下：将DXB-ABC粗品与2L二氯甲烷混合搅拌20-30min，固体基本溶解，抽滤，收集滤液，搅拌下加入4L正己烷，搅拌30min，抽滤，滤饼45℃鼓风干燥，得浅黄至类白色固体粉末；
向上述固体粉末中加入1275ml甲醇，室温搅拌10-15h，抽滤，滤饼45℃鼓风干燥至恒重，得浅黄至类白色固体；
向上述固体粉末中加入1125ml甲醇，室温搅拌10-15h，抽滤，滤饼45℃鼓风干，得类白色固体，即可。
上述方法步骤3)中，式DXB-ABC所示化合物与对甲苯磺酸一水合物的摩尔比可为1:1-1.5，具体可为1:1.1。
所述反应的操作为：在乙醇水溶液中，加入式DXB-ABC所示化合物，搅拌，室温下加入与式DXB-ABC所示化合物等摩尔量的对甲苯磺酸一水合物，加热至全部溶解，趁热过滤，收集滤液，向滤液中加入余下的对甲苯磺酸一水合物及无水乙醇，降温至5-10℃，搅拌析晶1h，抽滤，滤饼真空干燥30-40℃，得类白色固体。
上述方法步骤3)还可进一步包括对依度沙班对甲苯磺酸一水合物的纯化。
所述纯化的具体操作为：向250ml三口瓶中加入80g依度沙班对甲苯磺酸一水合物和34ml无水乙醇，6ml纯化水，搅拌，室温搅拌20h，冷却至5-10℃搅拌1h。抽滤，滤饼真空干燥，即可。
本发明在制备过程中加入适量的特定的离子液体，选择特定比例的三乙胺和吡啶的组合作为碱，促进反应快速进行的同时有利于提高产率及产品纯度。
附图说明
图1为本发明实施例中制备得到的式DXB-ABC所示化合物的13C-NMR谱。
图2为本发明实施例中制备得到的式DXB-ABC所示化合物的1H-NMR谱。
图3为本发明实施例中制备得到的式DXB-ABC所示化合物的HPLC谱图。
图4为本发明实施例中制备得到的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的1H-NMR谱。
图5为本发明实施例中制备得到的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的13C-NMR谱。
图6为本发明实施例中制备得到的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的质谱图。
图7为本发明实施例中制备得到的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的HPLC谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所采用的式DXB-A、式DXB-C所示化合物采用中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013,44(11)中公开的方法进行制备；
下述实施例中所采用的式DXB-B所示化合物采用中国新药杂志2013年第22卷第23期《依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物合成路线图解》中公开的方法进行制备。
实施例、
1、DXB-AC的制备
向三口瓶中加入2.1g氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑、100.0g DXB-A、85g DXB-C和600ml乙腈，搅拌，加入113g三乙胺和21g吡啶，搅拌浑浊液，开始升温搅拌，体系升温至45-60℃期间，体系变粘稠，搅拌较困难，分次加入100ml乙腈，适当调整后体系逐渐恢复不粘稠状态。继续反应4h(TLC反应完全)。停止加热，冰水浴降温，加入1.4L水，搅拌析晶30min。抽滤，滤饼用700ml水洗，60℃鼓风干燥，得产品，收率96％；
2、DXB-ABC的制备
向三口瓶中加入100g DXB-AC、2L乙腈，搅拌，体系白色浑浊液。5min左右加入1.66g氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑,102.7g甲磺酸，体系溶解至透明，后逐渐变为白色混浊，搅拌10h。冰水浴降温至10℃，搅拌下加入97.3g三乙胺和16.9g吡啶，然后依次加入57.4gEDCI、39.3g HoBt、55.2g DXB-B，加毕后，撤冰浴，搅拌反应20h，TLC(DCM：MeOH＝10:1UV,用脱boc反应液作对照点)基本反应完全。冰水浴降温至10℃，加入21.6g三乙胺，搅拌30min左右。抽滤，用100ml乙腈淋洗。滤饼45℃鼓风干燥，得类白色固体，收率97％，纯度98.05％；
3、DXB-ABC的精制
向5L三口瓶中加入DXB-ABC粗品和2L二氯甲烷，搅拌20-30min，固体基本溶解。抽滤，滤液转入10L瓶，搅拌下加入4L正己烷，搅拌30min，抽滤。滤饼45℃鼓风干燥，得浅黄至类白色固体粉末；
将上述类白色固体加入2L瓶，加入1275ml甲醇，室温搅拌10-15h，抽滤，滤饼45℃鼓风干燥至恒重，得浅黄至类白色固体；
将上述类白色固体加入2L瓶，加入1125ml甲醇，室温搅拌10-15h，抽滤，滤饼45℃鼓风干。得类白色固体。HPLC纯度99.69％，单杂<0.1％，总杂<0.5％。对所得产品(DXB-ABC)进行结构表征：
13C-NMR谱如图1所示，分析如下：
依度沙班(DXB-ABC)的13C-NMR
| 化学位移(ppm) | 碳类型 | C数 | 归属 |
| 25.952 | 仲 | 1 | C24 |
| 26.881 | 仲 | 1 | C4 |
| 27.015 | 仲 | 1 | C5 |
| 32.634 | 仲 | 1 | C1 |
| 34.072 | 叔 | 1 | C6 |
| 35.736 | 伯 | 1 | C11 |
| 37.135 | 伯 | 1 | C12 |
| 45.138 | 伯 | 1 | C25 |
| 47.803 | 叔 | 1 | C2 |
| 50.951 | 叔 | 1 | C3 |
| 52.179 | 仲 | 1 | C21 |
| 52.606 | 仲 | 1 | C23 |
| 114.612 | 叔 | 1 | C32 |
| 127.808 | 季 | 1 | C18 |
| 133.665 | 季 | 1 | C34 |
| 137.886 | 叔 | 1 | C33 |
| 147.069 | 叔 | 1 | C35 |
| 148.224 | 季 | 1 | C31 |
| 150.068 | 季 | 2 | C19 |
| 157.728 | 季 | 1 | C26 |
| 158.814 | 季 | 1 | C27 |
| 159.714 | 季 | 1 | C15 |
| 160.336 | 季 | 1 | C14 |
| 173.658 | 季 | 1 | C7 |
1H-NMR谱如图2所示，分析如下：
依度沙班(DXB-ABC)的1H-NMR
HPLC谱图见图3所示。
由以上的数据确证制备得到的化合物确为依度沙班(式DXB-ABC所示化合物)。
4、依度沙班对甲苯磺酸一水合物的制备
向1L三口瓶中加入68g DXB-ABC和332ml无水乙醇，147ml纯化水，搅拌，室温下加入22.4g对甲苯磺酸一水合物，加热至70℃，固体全部溶解，趁热过滤，并用128ml85％乙醇淋洗滤饼，合并转移至1L三口瓶，加入3.6g对甲苯磺酸一水合物及其1020ml无水乙醇，降温至5-10℃，搅拌析晶1h。抽滤，滤饼真空干燥30-40℃，得类白色固体。产率95％，纯度99.82％。
5、依度沙班对甲苯磺酸一水合物的纯化
向250ml三口瓶中加入80g依度沙班对甲苯磺酸一水合物和34ml无水乙醇，6ml纯化水，搅拌，室温搅拌20h，冷却至5-10℃搅拌1h。抽滤，滤饼真空干燥。产率：92％，纯度：99.94％。
1H-NMR谱如图4所示，分析如下：
依度沙班对甲苯磺酸一水合物1H-NMR
13C-NMR如图5所示，分析如下：
依度沙班对甲苯磺酸一水合物13C-NMR
| 化学位移(ppm) | 碳类型 | C数 | 归属 |
| 21.14 | 伯 | 1 | C44 |
| 24.141 | 仲 | 1 | C24 |
| 25.407 | 仲 | 1 | C4 |
| 27.109 | 仲 | 1 | C5 |
| 31.785 | 仲 | 1 | C1 |
| 33.414 | 叔 | 1 | C6 |
| 35.444 | 伯 | 1 | C11 |
| 36.973 | 伯 | 1 | C12 |
| 42.266 | 伯 | 1 | C25 |
| 48.600 | 叔 | 1 | C2 |
| 49.989 | 叔 | 1 | C3 |
| 50.913,50.977 | 仲 | 2 | C21,C23 |
| 115.541 | 叔 | 1 | C32 |
| 125.920 | 叔 | 2 | C39,C41 |
| 127.197 | 季 | 2 | C34/C18 |
| 127.294 | 季 | 1 | C43 |
| 128.545 | 叔 | 2 | C38,C42 |
| 138.771 | 叔 | 1 | C33 |
| 147.367 | 叔 | 1 | C35 |
| 148.320 | 季 | 1 | C31 |
| 149.105 | 季 | 2 | C19/C40 |
| 158.888 | 季 | 1 | C26 |
| 159.244 | 季 | 1 | C27 |
| 160.031 | 季 | 1 | C15 |
| 163.799 | 季 | 1 | C14 |
| 174.226 | 季 | 1 | C7 |
依度沙班对甲苯磺酸一水合物的分子式为C24H30ClN7O4S·C7H8O3S·H2O，高分辨质谱(图6)的数据得到的样品结构式为C24H31ClN7O4S，由测得的样品结构式与理论的产品分子式对比，M/Z＝548.1908，为DXB游离碱的M+1峰，与实际情况相符；
图7为制备得到的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的HPLC谱图。
由上述数据可以确证制备得到的化合物确为依度沙班对甲苯磺酸一水合物。
对比例1
向三口瓶中加入100.0g DXB-A、85g DXB-C和600ml乙腈，搅拌，加入113g三乙胺和21g吡啶，搅拌浑浊液，开始升温搅拌，体系升温至45-60℃期间，体系变粘稠，搅拌较困难，分次加入100ml乙腈，适当调整后体系逐渐恢复不粘稠状态。继续反应4h(TLC反应完全)。停止加热，冰水浴降温，加入1.4L水，搅拌析晶30min。抽滤，滤饼用700ml水洗，60℃鼓风干燥，得产品，收率88％。
对比例2
向三口瓶中加入100.0g DXB-A、85g DXB-C和600ml乙腈，搅拌，加入140g三乙胺，搅拌浑浊液，开始升温搅拌，体系升温至45-60℃期间，体系变粘稠，搅拌较困难，分次加入100ml乙腈，适当调整后体系逐渐恢复不粘稠状态。继续反应4h(TLC反应完全)。停止加热，冰水浴降温，加入1.4L水，搅拌析晶30min。抽滤，滤饼用700ml水洗，60℃鼓风干燥，得产品，收率85％。
对比例3
向三口瓶中加入2.1g氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑、100.0g DXB-A、85g DXB-C和600ml乙腈，搅拌，加入140g三乙胺，搅拌浑浊液，开始升温搅拌，体系升温至45-60℃期间，体系变粘稠，搅拌较困难，分次加入100ml乙腈，适当调整后体系逐渐恢复不粘稠状态。继续反应4h(TLC反应完全)。停止加热，冰水浴降温，加入1.4L水，搅拌析晶30min。抽滤，滤饼用700ml水洗，60℃鼓风干燥，得产品，收率90％。
对比例4
向三口瓶中加入3.82g 1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、100.0g DXB-A、85g DXB-C和600ml乙腈，搅拌，加入113g三乙胺和21g吡啶，搅拌浑浊液，开始升温搅拌，体系升温至45-60℃期间，体系变粘稠，搅拌较困难，分次加入100ml乙腈，适当调整后体系逐渐恢复不粘稠状态。继续反应4h(TLC反应完全)。停止加热，冰水浴降温，加入1.4L水，搅拌析晶30min。抽滤，滤饼用700ml水洗，60℃鼓风干燥，得产品，收率92％。
对比例5、
向三口瓶中加入100g DXB-AC、2L乙腈，搅拌，体系白色浑浊液。5min左右加入3.03g[BMIM]PF6,102.7g甲磺酸，体系溶解至透明，后逐渐变为白色混浊，搅拌10h。冰水浴降温至10℃，搅拌下加入97.3g三乙胺和16.9g吡啶，然后依次加入57.4g EDCI、39.3gHoBt、55.2g DXB-B，加毕后，撤冰浴，搅拌反应20h，TLC(DCM：MeOH＝10:1UV,用脱boc反应液作对照点)基本反应完全。冰水浴降温至10℃，加入21.6g三乙胺，搅拌30min左右。抽滤，用100ml乙腈淋洗。滤饼45℃鼓风干燥，得类白色固体，收率92％。
对比例6、
向三口瓶中加入100g DXB-AC、2L乙腈，搅拌，体系白色浑浊液。5min左右加入102.7g甲磺酸，体系溶解至透明，后逐渐变为白色混浊，搅拌15h。冰水浴降温至10℃，搅拌下加入97.3g三乙胺和16.9g吡啶，然后依次加入57.4g EDCI、39.3g HoBt、55.2gDXB-B，加毕后，撤冰浴，搅拌反应25h，TLC(DCM：MeOH＝10:1UV,用脱boc反应液作对照点)基本反应完全。冰水浴降温至10℃，加入21.6g三乙胺，搅拌30min左右。抽滤，用100ml乙腈淋洗。滤饼45℃鼓风干燥，得类白色固体，收率88％。
对比例7、
向三口瓶中加入100g DXB-AC、2L乙腈，搅拌，体系白色浑浊液。5min左右加入102.7g甲磺酸，体系溶解至透明，后逐渐变为白色混浊，搅拌15h。冰水浴降温至10℃，搅拌下加入118.9g三乙胺，然后依次加入57.4g EDCI、39.3g HoBt、55.2g DXB-B，加毕后，撤冰浴，搅拌反应26h，TLC(DCM：MeOH＝10:1UV,用脱boc反应液作对照点)基本反应完全。冰水浴降温至10℃，加入21.6g三乙胺，搅拌30min左右。抽滤，用100ml乙腈淋洗。滤饼45℃鼓风干燥，得类白色固体，收率85％。
对比例8、
向三口瓶中加入100g DXB-AC、2L乙腈，搅拌，体系白色浑浊液。5min左右加入1.66g氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑,102.7g甲磺酸，体系溶解至透明，后逐渐变为白色混浊，搅拌15h。冰水浴降温至10℃，搅拌下加入118.9g三乙胺，然后依次加入57.4g EDCI、39.3gHoBt、55.2g DXB-B，加毕后，撤冰浴，搅拌反应26h，TLC(DCM：MeOH＝10:1UV,用脱boc反应液作对照点)基本反应完全。冰水浴降温至10℃，加入21.6g三乙胺，搅拌30min左右。抽滤，用100ml乙腈淋洗。滤饼45℃鼓风干燥，得类白色固体，收率89％。
对比例9、
向1L三口瓶中加入68g DXB-ABC和332ml无水乙醇，147ml纯化水，搅拌，室温下加入26g对甲苯磺酸一水合物，加热至70℃，固体全部溶解，趁热过滤，并用128ml85％乙醇淋洗滤饼，合并滤液转移至1L三口瓶，加入1020ml无水乙醇，降温至5-10℃，搅拌析晶1h。抽滤，滤饼真空干燥30-40℃。得类白色固体。产率86％，产品纯度88％。
Claims (5)
1.一种依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法，包括下述步骤：
1)在碱性离子液体存在下，碱性条件下，使得式DXB-A所示化合物与式DXB-C
2)在所述碱性离子液体存在下，在有机溶剂中，使得式DXB-AC所示化合物与甲磺酸反应10-12h，将所得体系的温度降至10℃，依次加入碱、HOBT和EDCI、式DXB-B所示化合物，加毕后，室温搅拌下进行缩合反应，反应完全后，降温至10℃，加入三乙胺，搅拌反应30min，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到式DXB-ABC所示化合物；
3)使得式DXB-ABC所示化合物与对甲苯磺酸一水合物反应，得到依度沙班对甲苯磺酸一水合物；
步骤1)中，所述碱性条件由摩尔比4-4.5:1的三乙胺和吡啶提供；
所述碱性离子液体为氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑；
所述碱性离子液体与式DXB-A所示化合物的摩尔比为0.02-0.05:1；
步骤2)中，所述碱性离子液体为氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑；
所述碱性离子液体与式DXB-AC所示化合物的摩尔比为0.02-0.05:1；
所述碱为三乙胺和吡啶的混合物；
式DXB-AC所示化合物与三乙胺、吡啶的摩尔比依次为：1：4-4.5:1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)式DXB-A所示化合物与式DXB-C所示化合物的摩尔比为1：1-1.5；
式DXB-A所示化合物与三乙胺、吡啶的摩尔比依次为1:4-4.5:1；
所述缩合反应的温度为55-70℃，时间为3-4h；
所述缩合反应在乙腈中进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述有机溶剂为乙腈；
式DXB-AC所示化合物与甲磺酸的摩尔比为1：4.5-5.5；
式DXB-AC所示化合物与HOBT、EDCI的摩尔比依次为1:1-1.5:1-1.5；
式DXB-AC所示化合物与式DXB-B所示化合物的摩尔比为1:1-1.2；
所述缩合反应的时间为20-22h；
反应完全后加入的三乙胺的摩尔量等于式DXB-AC所示化合物的摩尔量。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中，式DXB-ABC所示化合物与对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为1:1-1.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中，所述反应的操作为：在乙醇水溶液中，加入式DXB-ABC所示化合物，搅拌，室温下加入与式DXB-ABC所示化合物等摩尔量的对甲苯磺酸一水合物，加热至全部溶解，趁热过滤，收集滤液，向滤液中加入余下的对甲苯磺酸一水合物及无水乙醇，降温至5-10℃，搅拌析晶1h，抽滤，滤饼真空干燥30-40℃，得类白色固体。
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