CN112661713A - 一种帕瑞昔布钠制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于帕瑞昔布钠生产技术领域。一种帕瑞昔布钠的制备方法：(1)二苯乙酮与氯磺酸进行磺化反应，得到中间体Ⅰ1‑苯基‑2‑(4‑磺酰氯基苯基)乙酮；(2)中间体Ⅰ与乙酰氯进行乙酰化反应，得到中间体Ⅱ1‑苯基‑2‑(4‑磺酰氯基苯基)‑2‑乙酰基乙酮；(3)中间体Ⅱ的精制；(4)将精制的中间体Ⅱ与盐酸羟胺进行成环反应，得到中间体Ⅲ4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异噁唑)苯磺酰氯；(5)中间体Ⅲ和氨水进行氨化反应，得到中间体Ⅳ4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异噁唑)苯磺酰胺；(6)中间体Ⅳ与丙酸酐进行丙酰化反应，得帕瑞昔布；(7)将中间体Ⅴ与氢氧化钠进行成盐反应，得帕瑞昔布钠。本发明解决了现有帕瑞昔布钠的合成方法反应过程复杂与生产成本高的技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种帕瑞昔布钠的生产技术领域。
背景技术
帕瑞昔布钠，别名N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺盐，分子式：C19H17N2O4S·Na。帕瑞昔布钠，注射用COX-2抑制剂，用于术后中重度急性疼痛的治疗。其临床疗效已经在口腔科、妇科、骨科等多种手术术后的止痛治疗中得到证实，并且术后静脉给予本品可减少吗啡用量，提高术后镇痛质量。近年来的研究发现，帕瑞昔布钠不仅具有传统的非甾体类药物解热，镇痛，抗炎的作用，而且在抗焦虑，抗肿瘤及组织保护方面亦发挥重要作用。现有的帕瑞昔布钠的合成方法，使用2,5-二甲基吡咯，含有磺酰胺基的保护与脱保护，反应过程复杂，生产成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种帕瑞昔布钠制备方法，以解决现有帕瑞昔布钠的合成方法反应过程复杂与生产成本高的技术问题。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案，一种帕瑞昔布钠的制备方法：
(1)以二苯乙酮为原料，与氯磺酸进行磺化反应，得到中间体Ⅰ(1-苯基-2-(4-磺酰氯基苯基)乙酮)；
(2)中间体Ⅰ与乙酰氯进行乙酰化反应，得到中间体Ⅱ(1-苯基-2-(4-磺酰氯基苯基)-2-乙酰基乙酮)；
(3)中间体Ⅱ的精制；
(4)将精制的中间体Ⅱ与盐酸羟胺进行成环反应，得到中间体Ⅲ(4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酰氯)；
(5)中间体Ⅲ和氨水进行氨化反应，得到中间体Ⅳ(4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酰胺)；
(6)中间体Ⅳ与丙酸酐进行丙酰化反应，得中间体Ⅴ，即帕瑞昔布；
(7)将中间体Ⅴ与氢氧化钠进行成盐反应，得到帕瑞昔布钠；
帕瑞昔布钠的反应路线为：
采用上述技术方案，具有以下有益效果：
第一，与现有的帕瑞昔布钠的合成方法相比，本发明的合成路线与已报道的合成路线不同，合成工艺中省去了2,5-二甲基吡咯的使用，减少了磺酰胺基的保护与脱保护，简化了反应过程，节约了生产成本。
第二，本发明降低产品能耗，改善产品质量，降低操作难度，降低劳动强度，提高劳动生产率。
优选的，磺化反应具体为：以二苯乙酮为原料，二氯甲烷为溶剂；滴加氯磺酸的二氯甲烷溶液，控温不超过25℃，滴加完毕后，升温回流反应5小时；反应结束后，降温至室温，将反应液滴入冰水中，控制温度不超过25℃；淬灭后，分液，水相用二氯甲烷萃取2次；合并有机相用水洗涤3次后，再用无水硫酸钠干燥，抽滤；二苯乙酮与氯磺酸的摩尔比为1:1.1～1.5。
优选的，乙酰化反应具体为：滤液降温至0℃，滴加乙酰氯，滴加时控制温度不超过10℃；滴加完毕后，升温至回流，搅拌反应4小时。反应结束后，降温至20℃以下，将反应液倒入到冰水中，搅拌20分钟，分液；有机相用水洗涤2次；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液。滤液旋蒸脱溶，得中间体Ⅱ粗品。乙酰氯的用量按照二苯乙酮与乙酰氯的摩尔比为1:2～3。
优选的，精制过程为：将中间体Ⅱ粗品加入反应瓶中，再加入无水乙醇和水，加热至回流固体溶清后，回流搅拌30分钟；保温结束后自然降温至有固体析出后，补加部分水，后降温至10～20℃，搅拌1小时后，抽滤，滤饼用混合液(乙醇和水质量比1：1)洗涤。滤饼，60℃鼓风干燥12小时，得中间体Ⅱ精品。乙醇和水的用量按照二苯乙酮和乙醇、水的质量比为1:4～6：4～6，本发明，可将杂质异构体的含量降低到0.1％以下。
优选的，成环反应具体为：将中间体Ⅱ、盐酸羟胺、乙醇和水加至反应瓶中，加热至60℃～80℃保温反应4h。缓慢降至有固体析出后，补加部分水，再降温至20～30℃。搅拌2小时后抽滤，滤饼用水淋洗；并于70℃鼓风干燥16小时得中间体Ⅲ；中间体Ⅱ和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.1～1.5。
优选的，氨化反应具体为：将中间体Ⅲ用二氯甲烷溶解后，降温至5～10℃，滴加氨水，控制温度不超过20℃，滴加完毕后，升温至20～30℃搅拌1小时；降温至0～5℃，搅拌2小时后，抽滤，用二氯甲烷和水分别淋洗滤饼。滤饼并于70℃鼓风干燥16小时得中间体Ⅳ；所述二苯乙酮与氨水的摩尔配比为1：(4～6)。
优选的，丙酰化反应具体为：将中间体Ⅳ和丙酸酐投入反应瓶中，升温至50℃，滴入浓硫酸，升温至75～80℃搅拌2小时；降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，抽滤；滤饼用甲基叔丁基醚打浆、淋洗滤饼，滤饼于60℃鼓风干燥4小时，得中间体Ⅴ，即帕瑞昔布；所述二苯乙酮与丙酸酐的摩尔配比为1：(8～10)。
优选的，成盐反应具体为：将中间体Ⅴ和无水乙醇加入反应瓶中，升温至50℃，滴加氢氧化钠的乙醇溶液，滴加完毕后，升温至回流，搅拌1小时；降温至0～5℃，抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗，得帕瑞昔布钠；所述二苯乙酮与氢氧化钠的摩尔配比为1：(1.0～1.1)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
以二苯乙酮为起始物料，二苯乙酮(98g/0.5mol)溶于二氯甲烷294g中，降温至0℃，滴加氯磺酸(64.1g/0.55mol)的二氯甲烷(196g)溶液，控温＜25℃；滴加完毕后，油浴45℃加热至回流搅拌5小时。反应结束后，降温至室温，将反应液缓慢滴加至1000g冰水中，滴加时控制温度不超过25℃。滴加完毕后，分层；上层水相用500g二氯甲烷萃取2次，合并有机相；有机相用1000g水洗3次。有机相中加入75g无水硫酸钠，搅拌10分钟后，抽滤，收集滤液。
将有机相降温至0℃，滴加乙酰氯(78.5g/1.0mol)，滴加时控制温度不超过10℃；滴加完毕后，升温至回流，搅拌反应4小时。反应结束后，降温至20℃以下，将反应液倒入5L的冰水中，搅拌20分钟，分液；有机相用3L水洗2次；有机相中加入75g无水硫酸钠，搅拌10分钟后，抽滤，收集滤液。滤液旋蒸脱溶，得中间体Ⅱ粗品。
将中间体Ⅱ粗品加入反应瓶中，再加入无水乙醇392g和98g水，加热至回流固体溶清后，回流搅拌30分钟；保温结束后自然降温至有固体析出后，加入294水，后降温至10～20℃，搅拌1小时后，抽滤，滤饼用98g混合液(乙醇和水质量比1：1)洗涤。滤饼，60℃鼓风干燥12小时，得白色固体Ⅱ96.7g，收率57.4％。
将中间体Ⅱ(50.5g/0.15mol)、盐酸羟胺(11.5g，0.165mol)、乙醇(230g)和水(28.7g)加至反应瓶中，加热至60℃保温反应4h。缓慢降至有固体析出后，加入水(114.8g)，再降温至20～30℃。搅拌2小时后抽滤，滤饼用水(28.7g)淋洗；滤饼置于鼓风干燥箱中70℃鼓风干燥16小时得中间体Ⅲ(45g)，收率89.9％。
将中间体Ⅲ(33.4g/0.1mol)、二氯甲烷(100g)加入反应瓶中，降温至5～10℃，滴加25％氨水(70g/0.5mol)，控制温度不超过20℃，滴加完毕后，升温至20～30℃搅拌1小时；降温至0～5℃，搅拌2小时后，抽滤，滤饼用二氯甲烷20g和水20g分别淋洗滤饼。滤饼置于鼓风干燥箱中70℃鼓风干燥16小时得白色固体Ⅳ27.5g，收率87.5％。
将中间体Ⅳ(25.1g/0.08mol)和丙酸酐(104.1g/0.8mol)投入反应瓶中，升温至50℃，滴入浓硫酸0.25g，升温至75～80℃搅拌2小时；降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，抽滤；滤饼用甲基叔丁基醚100g打浆，抽滤；再用甲基叔丁基醚50g淋洗滤饼，滤饼于60℃鼓风干燥4小时，得中间体Ⅴ26.5g，收率89.4％。
将中间体Ⅴ(25.9g/0.07mol)和无水乙醇(181.3g)加入反应瓶中，升温至50℃，滴加氢氧化钠的乙醇溶液(氢氧化钠(2.94g/0.0735mol)、无水乙醇(103.6g))，滴加完毕后，升温至回流，搅拌1小时；降温至0～5℃，抽滤，滤饼用20g无水乙醇淋洗，得帕瑞昔布钠。
实施例2：
以二苯乙酮为起始物料，二苯乙酮(98g/0.5mol)溶于二氯甲烷294g中，降温至0℃，滴加氯磺酸(75.7g/0.65mol)的二氯甲烷(196g)溶液，控温＜25℃；滴加完毕后，油浴45℃加热至回流搅拌5小时。反应结束后，降温至室温，将反应液缓慢滴加至1000g冰水中，滴加时控制温度不超过25℃。滴加完毕后，分层；上层水相用500g二氯甲烷萃取2次，合并有机相；有机相用1000g水洗3次。有机相中加入75g无水硫酸钠，搅拌10分钟后，抽滤，收集滤液。
将有机相降温至0℃，滴加乙酰氯(98.1g/1.25mol)，滴加时控制温度不超过10℃；滴加完毕后，升温至回流，搅拌反应4小时。反应结束后，降温至20℃以下，将反应液倒入5L的冰水中，搅拌20分钟，分液；有机相用3L水洗2次；有机相中加入75g无水硫酸钠，搅拌10分钟后，抽滤，收集滤液。滤液旋蒸脱溶，得中间体Ⅱ粗品。
将中间体Ⅱ粗品加入反应瓶中，再加入无水乙醇490g和98g水，加热至回流固体溶清后，回流搅拌30分钟；保温结束后自然降温至有固体析出后，加入392g水，后降温至10～20℃，搅拌1小时后，抽滤，滤饼用98g混合液(乙醇和水质量比1：1)洗涤。滤饼，60℃鼓风干燥12小时，得白色固体Ⅱ97.7g，收率58％。
将中间体Ⅱ(50.5g/0.15mol)、盐酸羟胺(12.5g，0.18mol)、乙醇(230g)和水(28.7g)加至反应瓶中，加热至70℃保温反应4h。缓慢降至有固体析出后，加入水(114.8g)，再降温至20～30℃。搅拌2小时后抽滤，滤饼用水(28.7g)淋洗；滤饼置于鼓风干燥箱中70℃鼓风干燥16小时得中间体Ⅲ(45g)，收率89.9％。
将中间体Ⅲ(33.4g/0.1mol)、二氯甲烷(100g)加入反应瓶中，降温至5～10℃，滴加25％氨水(70g/0.5mol)，控制温度不超过20℃，滴加完毕后，升温至20～30℃搅拌1小时；降温至0～5℃，搅拌2小时后，抽滤，滤饼用二氯甲烷20g和水20g分别淋洗滤饼。滤饼置于鼓风干燥箱中70℃鼓风干燥16小时得中间体Ⅳ(27.8g)，收率88.5％。
将中间体Ⅳ(25.1g/0.08mol)和丙酸酐(104.1g/0.8mol)投入反应瓶中，升温至50℃，滴入浓硫酸0.25g，升温至75～80℃搅拌2小时；降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，抽滤；滤饼用甲基叔丁基醚100g打浆，抽滤；再用甲基叔丁基醚50g淋洗滤饼，滤饼于60℃鼓风干燥4小时，得白色固体Ⅴ(26.3g)，收率88.7％。
将白色固体Ⅴ(25.9g/0.07mol)和无水乙醇(181.3g)加入反应瓶中，升温至50℃，滴加氢氧化钠的乙醇溶液(氢氧化钠(2.94g/0.0735mol)、无水乙醇(103.6g))，滴加完毕后，升温至回流，搅拌1小时；降温至0～5℃，抽滤，滤饼用20g无水乙醇淋洗，得帕瑞昔布钠。
实施例3：
以二苯乙酮为起始物料，二苯乙酮(98g/0.5mol)溶于二氯甲烷294g中，降温至0℃，滴加氯磺酸(87.4g/0.75mol)的二氯甲烷(196g)溶液，控温＜25℃；滴加完毕后，油浴45℃加热至回流搅拌5小时。反应结束后，降温至室温，将反应液缓慢滴加至1000g冰水中，滴加时控制温度不超过25℃。滴加完毕后，分层；上层水相用500g二氯甲烷萃取2次，合并有机相；有机相用1000g水洗3次。有机相中加入75g无水硫酸钠，搅拌10分钟后，抽滤，收集滤液。
将有机相降温至0℃，滴加乙酰氯(117.8g/1.5mol)，滴加时控制温度不超过10℃；滴加完毕后，升温至回流，搅拌反应4小时。反应结束后，降温至20℃以下，将反应液倒入5L的冰水中，搅拌20分钟，分液；有机相用3L水洗2次；有机相中加入75g无水硫酸钠，搅拌10分钟后，抽滤，收集滤液。滤液旋蒸脱溶，得中间体Ⅱ粗品。
将中间体Ⅱ粗品加入反应瓶中，再加入无水乙醇588g和98g水，加热至回流固体溶清后，回流搅拌30分钟；保温结束后自然降温至有固体析出后，加入490水，后降温至10～20℃，搅拌1小时后，抽滤，滤饼用98g混合液(乙醇和水质量比1：1)洗涤。滤饼，60℃鼓风干燥12小时，得中间体Ⅱ96.2g，收率57.1％。
将中间体Ⅱ(50.5g/0.15mol)、盐酸羟胺(15.6g，0.225mol)、乙醇(230g)和水(28.7g)加至反应瓶中，加热至70℃保温反应4h。缓慢降至有固体析出后，加入水(114.8g)，再降温至20～30℃。搅拌2小时后抽滤，滤饼用水(28.7g)淋洗；滤饼置于鼓风干燥箱中70℃鼓风干燥16小时得中间体Ⅲ(45.4g)，收率90.8％。
将中间体Ⅲ(33.4g/0.1mol)、二氯甲烷(100g)加入反应瓶中，降温至5～10℃，滴加25％氨水(70g/0.5mol)，控制温度不超过20℃，滴加完毕后，升温至20～30℃搅拌1小时；降温至0～5℃，搅拌2小时后，抽滤，滤饼用二氯甲烷20g和水20g分别淋洗滤饼。滤饼并于70℃鼓风干燥16小时得中间体Ⅳ(27.9g)，收率88.9％。
将中间体Ⅳ(25.1g/0.08mol)和丙酸酐(104.1g/0.8mol)投入反应瓶中，升温至50℃，滴入浓硫酸0.25g，升温至75～80℃搅拌2小时；降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，抽滤；滤饼用甲基叔丁基醚100g打浆，抽滤；再用甲基叔丁基醚50g淋洗滤饼，滤饼置于鼓风干燥箱中60℃鼓风干燥4小时，得中间体Ⅴ(26.9g)，收90.7％。
将中间体Ⅴ(25.9g/0.07mol)和无水乙醇(181.3g)加入反应瓶中，升温至50℃，滴加氢氧化钠的乙醇溶液(氢氧化钠(2.94g/0.0735mol)、无水乙醇(103.6g))，滴加完毕后，升温至回流，搅拌1小时；降温至0～5℃，抽滤，滤饼用20g无水乙醇淋洗，得帕瑞昔布钠。
Claims (8)
1.一种帕瑞昔布钠制备方法，其特征是，所述制备方法为：
(1)以二苯乙酮为原料，与氯磺酸进行磺化反应，得到中间体Ⅰ1-苯基-2-(4-磺酰氯基苯基)乙酮；
(2)中间体Ⅰ与乙酰氯进行乙酰化反应，得到中间体Ⅱ1-苯基-2-(4-磺酰氯基苯基)-2-乙酰基乙酮；
(3)中间体Ⅱ的精制；
(4)将精制的中间体Ⅱ与盐酸羟胺进行成环反应，得到中间体Ⅲ4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酰氯；
(5)中间体Ⅲ和氨水进行氨化反应，得到中间体Ⅳ4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酰胺；
(6)中间体Ⅳ与丙酸酐进行丙酰化反应，得中间体Ⅴ，即帕瑞昔布；
(7)将中间体Ⅴ氢氧化钠进行成盐反应，得到帕瑞昔布钠；
帕瑞昔布钠的反应路线为：
2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠制备方法，其特征是，所述磺化反应具体为：以二苯乙酮为原料，二氯甲烷为溶剂；滴加氯磺酸的二氯甲烷溶液，控温不超过25℃，滴加完毕后，升温回流反应5小时；反应结束后，降温至室温，将反应液滴入冰水中，控制温度不超过25℃；淬灭后，分液，水相用二氯甲烷萃取2次；合并有机相用水洗涤3次后，再用无水硫酸钠干燥，抽滤；
所述二苯乙酮与氯磺酸的摩尔比为1:1.1～1.5。
3.根据权利要求2所述的帕瑞昔布钠制备方法，其特征是，所述乙酰化反应具体为：所述抽滤得到的滤液降温至0℃，滴加乙酰氯，滴加时控制温度不超过10℃；滴加完毕后，升温至回流，搅拌反应4小时；反应结束后，降温至20℃以下，将反应液倒入到冰水中，搅拌20分钟，分液；有机相用水洗涤2次；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液；滤液旋蒸脱溶，得中间体Ⅱ粗品；
二苯乙酮与乙酰氯的摩尔比为1:(2～3)。
4.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠制备方法，其特征是，所述精制具体为：将中间体Ⅱ粗品加入反应瓶中，再加入无水乙醇和水，加热至回流固体溶清后，回流搅拌30分钟；保温结束后自然降温至有固体析出后，补加部分水，后降温至10～20℃，搅拌1小时后，抽滤，滤饼用混合液洗涤；滤饼，60℃鼓风干燥12小时，得中间体Ⅱ精品；
二苯乙酮和乙醇、水的质量比为1:(4～6)：(4～6)，本发明，可将杂质异构体的含量降低到0.1％以下；混合液为质量比1：1乙醇和水。
5.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠制备方法，其特征是，所述成环反应具体为：将中间体Ⅱ、盐酸羟胺、乙醇和水加至反应瓶中，加热至60℃～80℃保温反应4h；缓慢降温至有固体析出后，补加部分水，再降温至20～30℃；搅拌2小时后抽滤，滤饼用水淋洗；并于70℃鼓风干燥16小时得中间体Ⅲ；
中间体Ⅱ和盐酸羟胺的摩尔比为1:(1.1～1.5)。
6.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠制备方法，其特征是，所述氨化反应具体为：将中间体Ⅲ用二氯甲烷溶解后，降温至5～10℃，滴加氨水，控制温度不超过20℃，滴加完毕后，升温至20～30℃搅拌1小时；降温至0～5℃，搅拌2小时后，抽滤，用二氯甲烷和水分别淋洗滤饼；滤饼并于70℃鼓风干燥16小时得中间体Ⅳ；
所述二苯乙酮与氨水的摩尔配比为1：(4～6)。
7.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠制备方法，其特征是，所述丙酰化反应具体为：将中间体Ⅳ和丙酸酐投入反应瓶中，升温至50℃，滴入浓硫酸，升温至75～80℃搅拌2小时；降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，抽滤；滤饼用甲基叔丁基醚打浆、淋洗滤饼，滤饼于60℃鼓风干燥4小时，得中间体Ⅴ，即帕瑞昔布；
所述二苯乙酮与丙酸酐的摩尔配比为1：(8～10)。
8.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠制备方法，其特征是，所述成盐反应具体为：将中间体Ⅴ和无水乙醇加入反应瓶中，升温至50℃，滴加氢氧化钠的乙醇溶液，滴加完毕后，升温至回流，搅拌1小时；降温至0～5℃，抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗，得帕瑞昔布钠；
所述二苯乙酮与氢氧化钠的摩尔配比为1：(1.0～1.1)。
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|---|---|---|---|---|
| CN114031520A (zh) * | 2021-11-02 | 2022-02-11 | 浙大宁波理工学院 | 2-（2-（5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基）亚肼基）丙酸化合物及其合成方法 |
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