CN111533699B - 一种2-（三氟甲基）嘧啶-5-醇的合成方法 - Google Patents

一种2-（三氟甲基）嘧啶-5-醇的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种2‑(三氟甲基)嘧啶‑5‑醇的合成方法，包括如下步骤：S1将1，3‑二氨基‑2‑羟基丙烷和三氟乙酸乙酯加入到配有分水器的反应瓶中，升温至160‑180℃反应4‑6小时，降温至室温，加入打浆溶剂打浆析出固体，过滤、烘干得中间体1；S2中间体1与对甲苯磺酰氯在0℃反应后，加水分层萃取脱溶得中间体2；S3溶解中间体2，并且加入碱，室温反应得到合成2‑(三氟甲基)嘧啶‑5‑醇。本发明采用三氟乙酸乙酯和1，3‑二氨基‑2‑羟基丙烷为原料，原料易得便宜，且整个合成过程中未使用危险氧化剂、反应条件可控、没有苛刻的极低温反应条件的步骤、产率高，综上所述，本发明提供的合成方法成本低、效率高、反应条件可控，适合大规模的工业化生产。

Description

一种2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇的合成方法。
背景技术
所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要00000药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。我国每年约需与化工配套的原料和中间体2000多种，需求量达250万吨以上。因此，提高重要的医药中间体的合成产率、简化合成操作、降低成本对药物合成的发展起到良好的促进作用。
2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇为医药合成的高级中间体，在医药领域中使用其化学结构如下：
目前主要的合成路线如下：
路线1
2-(三氟甲基)嘧啶-5-溴为原料，在-78℃条件下硼酯三甲酯生成2-(三氟甲基)嘧啶-5-硼酸，再通过氧化得目标产物。
上述合成路线产率低，反应条件苛刻(低温)，并且在合成过程中，使用危险氧化剂无法大量制备。因此，目前亟需一种生产工艺简单、易提纯、合适工业化的合成2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇的方法。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇的合成方法，整个反应条件易控且产率高，适合大规模工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇的合成方法，其合成路线和合成步骤如下：
步骤一，合成中间体1：
将1，3-二氨基-2-羟基丙烷和三氟乙酸乙酯加入到配有分水器的反应瓶中，升温至160-180℃反应4-6小时，降温至室温，加入打浆溶剂打浆析出固体，过滤、烘干得中间体1的晶体；
步骤二，合成中间体2：
S1，将中间体1溶于有机溶剂中，加入三乙胺，冰浴降至-5～0℃，分批加入对甲苯磺酰氯进行反应；
S2，反应完成后，加入水分层，水相再用相应的有机溶剂萃取，然后合并有机相，清洗、干燥、过滤并旋干得粗品；
S3，粗品通过打浆纯化，过滤烘干即得白色固体，即中间体2；
步骤三，合成2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇：
溶解中间体2，并且加入碱，室温反应得到合成2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇。
进一步地，步骤一反应瓶中可加入溶剂，该溶剂为二甲苯或N-甲基烷酮。
进一步地，步骤一的反应温度为160℃，反应时间为6小时。
进一步地，步骤一中的打浆溶剂为石油醚、正已烷或正庚烷。
进一步优选地，步骤一中的打浆溶剂为石油醚。
进一步地，步骤二中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃。
进一步优选地，步骤二中的有机溶剂为二氯甲烷。
进一步地，步骤二的反应时间为3小时。
进一步地，步骤二S2中有机相使用饱和食盐水清洗，然后使用无水硫酸钠干燥。
进一步地，步骤三中溶解中间体2的溶剂为二甲亚砜、DMF或N-甲吡咯烷酮。
进一步优选地，步骤三中溶解中间体2的溶剂为二甲亚砜。
进一步地，步骤三中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
进一步优选地，步骤三中的碱为氢氧化钠。
进一步地，步骤三还包括：反应完成后，加入水和乙酸乙酯进行分层，水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品；粗品通过石油醚：乙酸乙酯＝5：1打浆纯化，过滤，烘干即得目标产物2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇白色固体。
本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明采用三氟乙酸乙酯和1，3-二氨基-2-羟基丙烷为原料，原料易得便宜，且整个合成过程中未使用危险氧化剂、反应条件可控、没有苛刻的极低温反应条件的步骤、产率高，综上所述，本发明提供的2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇的合成方法成本低、效率高、反应条件可控，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇的合成方法，其合成路线和合成步骤如下：
步骤一，合成中间体1：
将1，3-二氨基-2-羟基丙烷和三氟乙酸乙酯加入到配有分水器的反应瓶中，升温至140-180℃反应3-6小时，降温至室温，加入打浆溶剂打浆析出固体，过滤得烘干得中间体1的晶体；
步骤二，合成中间体2：
S1，将中间体1溶于有机溶剂中，加入三乙胺冰浴降至-5～0℃，分批加入对甲苯磺酰氯进行反应；
S2，反应完成后，加入水分层，水相再用相应的有机溶剂萃取，然后合并有机相，清洗、干燥、过滤并旋干得粗品；
S3，粗品通过打浆纯化，过滤烘干即得白色固体，即中间体2；
步骤三，合成2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇：
溶解中间体2，并且加入碱，室温反应得到合成2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇。
其中，步骤三还包括：反应完成后，加入水和乙酸乙酯进行分层，水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品；粗品通过石油醚：乙酸乙酯＝5：1打浆纯化，过滤，烘干即得目标产物2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇白色固体。
在本发明一优选的实施方式中，步骤一反应瓶中可加入溶剂，该溶剂为二甲苯或N-甲基烷酮；也可以不加溶剂。
在本发明一优选的实施方式中，步骤一的反应温度为160℃，反应时间为4小时。
在本发明一优选的实施方式中，步骤一中的打浆溶剂为石油醚、正已烷或正庚烷。进一步地，步骤一中的打浆溶剂为石油醚。
在本发明一优选的实施方式中，步骤二中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃。进一步地，步骤二中的有机溶剂为二氯甲烷。
在本发明一优选的实施方式中，步骤二的反应时间为3小时。
在本发明一优选的实施方式中，步骤二S2中有机相使用饱和食盐水清洗，然后使用无水硫酸钠干燥。
在本发明一优选的实施方式中，步骤三中溶解中间体2的溶剂为二甲亚砜、DMF或N-甲吡咯烷酮。进一步地，溶剂为二甲亚砜。
在本发明一优选的实施方式中，步骤三中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。进一步地，碱为氢氧化钠。
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1
参考以下合称路线，本实施例提供一种优选的2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇：
将1，3-二氨基-2-羟基丙烷(9.0g，0.1mol)和三氟乙酸乙酯(14.2g，0.1mol)加入到配有分水器反应瓶中，升温至160℃反应6小时，降温至室温，加入石油醚(20ml)打浆析出固体，过滤、烘干得10g晶体即得2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇，收率60％。
步骤二，合成1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基：
将2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇(10g，0.059mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(18g，0.178mol)冰浴降至0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(24.8g，0.13mol)，控温5℃以下，加毕后，0℃反应3小时，加入水(100ml)分层，水相再用二氯甲烷(50ml)萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，然后再用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品；粗品通过石油醚(70ml)打浆纯化，过滤烘干即得1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基(24g)白色固体，收率80％。
步骤三，合成2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇：
将1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基(24g，0.05mol)溶于二甲亚砜(200ml)，加入氢氧化钠(4.4g，0.11mol)，敞口条件下，室温反应大于48小时，反应完成后，加入水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)分层，水相再用乙酸乙酯(200ml*2)萃取两次，合并有机相；有机相用盐水洗一次，再使用无水硫酸钠干燥，过渡，旋干得粗品。粗品通过石油醚比乙酸乙酯＝5：1(150ml)打浆纯化，过滤，烘干即得目标产物2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(6.2g)。
LC-MS(ESI):(M+H+)＝165.1,(M-H+)＝163.1
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43(s，2H).
本实例最后合成的2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇为白色固体，收率为75％。
实施例2
参考以下合称路线，本实施例提供一种优选的2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇：
将1，3-二氨基-2-羟基丙烷(9.0g，0.1mol)和三氟乙酸乙酯(14.2g，0.1mol)溶于二甲苯中加入到配有分水器反应瓶中，升温至160℃反应6小时，降温至室温，真空旋去二甲苯，得粗品加入正已烷(20ml)打浆析出固体，过滤、烘干得8.3g晶体即得2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇，收率50％。
步骤二，合成1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基：
将2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇(8.3g，0.049mol)溶于二氯甲烷(85ml)中，加入三乙胺(14.9g，0.147mol)冰浴降至0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(20.6g，0.108mol)，控温5℃以下，加毕后，0℃反应3小时，加入水(100ml)分层，水相再用二氯甲烷(50ml)萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，然后再用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品；粗品通过石油醚(70ml)打浆纯化，过滤烘干即得1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基(19.9g)白色固体，收率80％。
步骤三，合成2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇：
将1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基(19.9g，0.041mol)溶于二甲亚砜(200ml)，加入氢氧化钠(3.4g，0.084mol)，敞口条件下，室温反应大于48小时，反应完成后，加入水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)分层，水相再用乙酸乙酯(200ml*2)萃取两次，合并有机相；有机相用盐水洗一次，再使用无水硫酸钠干燥，过渡，旋干得粗品。粗品通过石油醚比乙酸乙酯＝5：1(150ml)打浆纯化，过滤，烘干即得目标产物2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(5.1g)。
LC-MS(ESI):(M+H+)＝165.1,(M-H+)＝163.1
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43(s，2H).
本实例最后合成的2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇为白色固体，收率为75％。
实施例3
参考以下合称路线，本实施例提供一种优选的2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇：
将1，3-二氨基-2-羟基丙烷(9.0g，0.1mol)和三氟乙酸乙酯(14.2g，0.1mol)加入到配有分水器反应瓶中，升温至170℃反应5小时，降温至室温，加入石油醚(20ml)打浆析出固体，过滤、烘干得10g晶体即得2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇，收率60％。
步骤二，合成1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基：
将2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇(10g，0.059mol)溶于四氯化碳(100ml)中，加入二异丙基乙胺(23g，0.178mol)冰浴降至0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(24.8g，0.13mol)，控温5℃以下，加毕后，0℃反应3小时，加入水(100ml)分层，水相再用四氯化碳(50ml)萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，然后再用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品；粗品通过石油醚(70ml)打浆纯化，过滤烘干即得1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基(23.5g)白色固体，收率78.3％。
步骤三，合成2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇：
将1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基(23.5g，0.049mol)溶于二甲亚砜(200ml)，加入氢氧化钠(4.0g，0.099mol)，敞口条件下，室温反应大于48小时，反应完成后，加入水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)分层，水相再用乙酸乙酯(200ml*2)萃取两次，合并有机相；有机相用盐水洗一次，再使用无水硫酸钠干燥，过渡，旋干得粗品。粗品通过石油醚比乙酸乙酯＝5：1(150ml)打浆纯化，过滤，烘干即得目标产物2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(6.0g)。
LC-MS(ESI):(M+H+)＝165.1,(M-H+)＝163.1
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43(s，2H).
本实例最后合成的2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇为白色固体，收率为75％。
实施例4
参考以下合称路线，本实施例提供一种优选的2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇：
将1，3-二氨基-2-羟基丙烷(9.0g，0.1mol)和三氟乙酸乙酯(14.2g，0.1mol)加入到配有分水器反应瓶中，升温至170℃反应5小时，降温至室温，加入石油醚(20ml)打浆析出固体，过滤、烘干得10g晶体即得2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇，收率60％。
步骤二，合成1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基：
将2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇(10g，0.059mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(18g，0.178mol)冰浴降至0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(24.8g，0.13mol)，控温5℃以下，加毕后，0℃反应3小时，加入水(100ml)分层，水相再用二氯甲烷(50ml)萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，然后再用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品；粗品通过石油醚(70ml)打浆纯化，过滤烘干即得1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基(24g)白色固体，收率80％。
步骤三，合成2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇：
将1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基(24g，0.05mol)溶于二甲亚砜(200ml)，加入氢氧化钾(6.2g，0.11mol)，敞口条件下，40℃反应大于48小时，反应完成后，加入水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)分层，水相再用乙酸乙酯(200ml*2)萃取两次，合并有机相；有机相用盐水洗一次，再使用无水硫酸钠干燥，过渡，旋干得粗品。粗品通过石油醚比乙酸乙酯＝5：1(150ml)打浆纯化，过滤，烘干即得目标产物2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(5.9g)。
LC-MS(ESI):(M+H+)＝165.1,(M-H+)＝163.1
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43(s，2H).
本实例最后合成的2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇为白色固体，收率为71.3％。
实施例5
参考以下合称路线，本实施例提供一种优选的2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇：
将1，3-二氨基-2-羟基丙烷(9.0g，0.1mol)和三氟乙酸乙酯(14.2g，0.1mol)加入到配有分水器反应瓶中，升温至180℃反应4小时，降温至室温，加入石油醚(20ml)打浆析出固体，过滤、烘干得9.5g晶体即得2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇，收率57％。
步骤二，合成1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基：
将2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇(9.5g，0.057mol)溶于二氯甲烷(95ml)中，加入三乙胺(17.3g，0.171mol)冰浴降至-5℃，分批加入对甲苯磺酰氯(23.8g，0.125mol)，控温0℃以下，加毕后，-5℃反应4小时，加入水(100ml)分层，水相再用二氯甲烷(50ml)萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，然后再用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品；粗品通过石油醚(70ml)打浆纯化，过滤烘干即得1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基(22.8g)白色固体，收率80％。
步骤三，合成2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇：
将1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基(22.8g，0.049mol)溶于二甲亚砜(200ml)，加入氢氧化钠(4.2g，0.105mol)，敞口条件下，40℃反应大于48小时，反应完成后，加入水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)分层，水相再用乙酸乙酯(200ml*2)萃取两次，合并有机相；有机相用盐水洗一次，再使用无水硫酸钠干燥，过渡，旋干得粗品。粗品通过石油醚比乙酸乙酯＝5：1(150ml)打浆纯化，过滤，烘干即得目标产物2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(6.1g)。
LC-MS(ESI):(M+H+)＝165.1,(M-H+)＝163.1
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43(s，2H).
本实例最后合成的2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇为白色固体，收率为78.2％。
对比例1
本对比例依据背景技术中的合成路线合成2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇，产率为15％-26％，同时反应条件苛刻(低温-78℃)和使用危险氧化剂(例如过氧化氢、间氯过氧苯甲酸)，无法进行工业化生产。
综上所述，本发明提供的合成方法生产工艺简单、产量高、易提纯、合适工业化生产。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (1)

1.一种2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇的合成方法，其特征在于，其合成路线和合成步骤如下：
步骤一，2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇：
将1，3-二氨基-2-羟基丙烷0.1mol和三氟乙酸乙酯0.1mol加入到配有分水器反应瓶中，升温至180℃反应4小时，降温至室温，加入石油醚20ml打浆析出固体，过滤、烘干得9.5g晶体即得2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇；
步骤二，合成1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基：
将2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5醇0.057mol溶于二氯甲烷95ml中，加入三乙胺0.171mol)冰浴降至-5℃，分批加入对甲苯磺酰氯0.125mol，控温0℃以下，加毕后，-5℃反应4小时，加入水100ml分层，水相再用二氯甲烷(50ml)萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，然后再用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品；粗品通过石油醚70ml打浆纯化，过滤烘干即得1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基白色固体；
步骤三，合成2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇：
将1-对甲苯磺酰-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-氧-对甲苯磺酰基0.049mol溶于二甲亚砜200ml，加入氢氧化钠0.105mol，敞口条件下，40℃反应大于48小时，反应完成后，加入水300ml和乙酸乙酯300ml分层，水相再用乙酸乙酯200ml*2萃取两次，合并有机相；有机相用盐水洗一次，再使用无水硫酸钠干燥，过渡，旋干得粗品，粗品通过150ml石油醚比乙酸乙酯＝5：1打浆纯化，过滤，烘干即得目标产物2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇。
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