CN114685593A

CN114685593A - 一种氟维司群制备方法及其中间体

Info

Publication number: CN114685593A
Application number: CN202011632366.2A
Authority: CN
Inventors: 提文利; 程磊
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2020-12-31
Filing date: 2020-12-31
Publication date: 2022-07-01
Anticipated expiration: 2040-12-31
Also published as: CN114685593B

Abstract

本发明提供了一种氟维司群的中间体、制备方法及其在制备氟维司群中的用途，属于化学合成技术领域。本发明通过合成新的中间体来制备氟维司群，合成氟维司群的步骤少，操作简便，合成过程中无须采用柱色谱纯化，同时节省了大量的溶剂，成本更低，适合工业化生产，而且合成氟维司群所用的原料和中间产品均为固体，称量、转移、存储更加的方便。

Description

一种氟维司群制备方法及其中间体

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种氟维司群的中间体、其制备方法及其在制备氟维司群中的用途。

背景技术

氟维司群，分子式为C₃₂H₄₇F₅O₃S，化学名为7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇，结构式如下：

氟维司群是阿斯利康公司研发的一种新型的抗乳腺癌药物，主要用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。自从其2002年在美国上市，并于2004年在欧洲批准上市之后，其良好的疗效和较小的副作用，给绝经后乳腺癌的人们带来了新的希望。

现有技术中氟维司群的合成路线主要有以下三种：

1)合成路线1：参考专利US4659516，其合成路线如下：

此路线所用原料五氟戊硫醇的气味令人作呕且起始原料比较昂贵不易购买，五氟戊硫醇极容易氧化不利于物料称量及存储，所得产品的质量和收率不高，不适合工业化生产；

2)合成路线2：参考专利WO2003031399，其合成路线如下：

此路线方法反应条件苛刻，放大操作不安全，收率和质量都不好，此工艺不适合工业化生产。

3)合成路线3：参考专利US20060030552，申请日2006-02-09，描述了氟维司群的制备方法，该路线原料简单易得，反应条件温和，反应操作简单，该工艺的合成路线如下：

但是在此路线中，氟维司群中间体异硫脲氢溴酸盐在碱性环境下很容易与反应体系中的氧气反应，产生双硫杂质，该杂质的产生不仅造成了昂贵原料的浪费，且后续会以亚砜或砜的形式带入成品，严重影响着药品的质量和安全。

专利CN201210450732描述了氟维司群的制备方法，该路线后处理相对容易简单，收率较高，降低了生产成本，该发明克服了专利US20060030552中氟维司群中间体异硫脲氢溴酸盐在碱性环境下产生的难除双硫杂质，但是此路线中用到过量的五氟戊醇异硫脲甲磺酸盐，其在后续处理时会分解出恶臭的五氟戊硫醇，五氟戊硫醇同时会有部分氧化成难除的五氟戊硫醇双硫杂质后续会以亚砜或砜的形式带入成品，用此路线做出的产品有刺激性的气味。另外，专利WO2005077968以五氟戊硫醇与9-溴-1-壬醇为主要原料，使用的特殊试剂较多，包括DIAD、三苯基磷、叔丁醇钠、甲磺酸酐、硫代苯甲酸、碘化钠等。WO2009039700公开了一种从雌二醇为始原料，经过六步合成氟维司群，其中多步超低温(-78℃)反应以及过多柱层析，不适合规模化生产。CN201110163041.9公开了一种新的化合物对甲苯磺酸-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊巯基)]壬醇酯用于制备氟维司群的方法，但该方法需要采取柱层析的方式进行纯化。CN201110273964.X提供了一种新的氟维司群的合成方法，以6-酮雌二醇为起始原料，通过六步反应制备氟维司群，反应步骤较多，收率仍有待提高。

所以，高质量氟维司群的合成是近年来科研工作者努力的焦点和方向。对于一种药物的合成研发来说最大的难点在于寻求一种简单高效、易工业化、杂质能够得到有效的控制及去除的方法。目前为止报道最多的是不同生产工艺的优化对比，但是优化效果不理想。由于氟维司群主要的中间体大都为粘稠的油状物，采取柱层析的方式进行纯化，造成了大量物料和溶剂的浪费。因此设计一种操作简便，产率高，适合工业化生产的氟维司群合成方法是我们必须努力解决的问题。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一条产率高，可规模化生产氟维司群的方法。

为实现上述目的，本发明提供具体技术方案如下：

本发明第一个方面，提供一种氟维司群中间体，结构式Ⅱ所示：

本发明第二个方面，提供一种氟维司群中间体的制备方法：以式Ⅰ化合物和硫脲为原料制得式Ⅱ化合物，路线如下：

一个优选方案中，所述氟维司群中间体的制备方法，具体包括以下步骤：

向反应瓶中投入式I化合物、硫脲和有机溶剂A，搅拌升温至回流，保温回流反应，然后降温，加入碱液A和氧化剂A，搅拌反应，反应完毕，经后处理得到式Ⅱ化合物。

优选地，所述方法中式I化合物和硫脲的摩尔比为1:1.1～1.6；进一步优选为1:1.2。

优选地，所述的有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、甲苯和二氯甲烷中的一种或几种；进一步优选有机溶剂A为异丙醇和乙醇中的一种或两种。

优选地，所述的式I化合物与有机溶剂A的质量体积比为1:2～10，质量以g计，体积以ml计；进一步优选为1:3～6。

优选地，所用碱液A为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；进一步优选碱液A为氢氧化钾溶液。

优选地，所述碱液A的质量份数为10％～50％。

优选地，所述的式I化合物与碱液A的摩尔比为1:2～5；进一步优选为1:4。

优选地，所述式I化合物与氧化剂A的摩尔比为1:0.45～0.55；进一步优选为1:0.5。

优选地，所述的氧化剂A为双氧水、高锰酸钾、高碘酸钠、碘、氧气；进一步优选氧化剂为碘与氧气中的一种或两种。

优选地，所述降温的温度为15～45℃；进一步优选为25～35℃。

优选地，所述滴加碱液A后反应的时间为4～10h；进一步优选为5～6h。

优选地，所述的后处理过程为：向反应瓶中滴加纯化水，搅拌，降温，析晶，抽滤，石油醚打浆纯化得式Ⅱ化合物。

进一步优选地，所述后处理步骤中的式I化合物与纯化水的质量体积比为1:8～12，质量以g计，体积以mL计；再进一步优选为1:10。

进一步优选地，所述后处理步骤中式I化合物和石油醚的质量体积比为1:2～10，质量以g计，体积以mL计；再进一步优选为1:6。

本发明第三个方面，提供式Ⅱ化合物在制备氟维司群中的用途。

所述式Ⅱ化合物制备氟维司群的方法，包括以下步骤：

式Ⅱ化合物和五氟戊醇甲磺酸酯在碱性条件下进行亲核取代反应缩合生成7a-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇(式Ⅲ化合物)，然后在氧化体系下生成氟维司群，反应路线如下：

优选地，所述式Ⅱ化合物制备氟维司群的方法，具体包括以下步骤：

步骤1：向反应瓶中加入式Ⅱ化合物、五氟戊硫醇甲磺酸酯、有机溶剂B和还原剂，搅拌升温，缓慢滴加碱液B，滴加完毕，保温搅拌反应，经后处理制得式Ⅲ化合物；

步骤2：将式Ⅲ化合物、有机溶剂C和冰醋酸加入反应瓶中，搅拌降温，控温缓慢滴加氧化剂C溶液，搅拌反应，经后处理得氟维司群。

优选地，所述步骤1式Ⅱ化合物与五氟戊硫醇甲磺酸酯的摩尔比为1:2.0～2.6；进一步优选为1:2.2。

优选地，所述步骤1中有机溶剂B选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺DMF、二甲基乙酰胺DMAC、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或几种；进一步优选为DMF和DMAC中的一种或两种。

优选地，所述步骤1中式Ⅱ化合物有机溶剂B的质量体积比为1:5～20，质量以g计，体积以mL计；进一步优选为1:8～10。

优选地，所述步骤1中所用碱液B为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；进一步优选为氢氧化钠溶液。

优选地，所述碱液B的质量份数为10％～50％。

优选地，所述步骤1中式Ⅱ化合物与碱液B的摩尔比为1:3～5；进一步优选为1:4。

优选地，所述步骤1中所用还原剂为硼氢化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、锌粉、三苯基膦中的一种或几种；进一步优选为锌粉。

优选地，所述步骤1中式Ⅱ化合物与还原剂的质量比为1:0.15～0.35；进一步优选为1:0.2。

优选地，所述步骤1中搅拌升温至5～15℃，保温反应5～6h。

优选地，所述步骤1后处理步骤一般包括本领域常规方法的萃取，洗涤，蒸馏，打浆，过滤，干燥；进一步优选地，所述后处理步骤包括：向反应液中加入乙酸乙酯和酸溶液，搅拌，静置，分液，水洗有机相，搅拌，静置，分液，有机相控温减压蒸除溶剂，打浆，抽滤，滤饼减压烘干得式Ⅲ化合物。

优选地，所述步骤2中所述有机溶剂C选自无水甲醇、无水乙醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种；其中，式Ⅲ化合物与有机溶剂C的质量体积比为1:3～10，进一步优选为1:4～6，质量以g计，体积以ml计。

优选地，所述步骤2中式Ⅲ化合物与冰醋酸的质量比为1:0.6～1.0；进一步优选为1:0.9。

优选地，所述步骤2中氧化剂C为双氧水或高碘酸钠；其中式Ⅲ化合物与氧化剂C的摩尔比为1:2～3；进一步优选为1:2.5。

优选地，所述步骤2中所述的搅拌降温的温度为0～25℃；进一步优选为0～5℃。

优选地，所述步骤2中所述的控温搅拌的温度为10～35℃；进一步优选为20～30℃；搅拌时间为6～10小时。

进一步优选地，所述步骤2中后处理步骤：反应完毕，加入乙酸乙酯和饱和食盐水溶液，搅拌反应，静置，分液，弃去水相；有机层加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌反应，静置，分液，弃去水相；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，蒸干得氟维司群粗品；将所得粗品和乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌，通入氮气，升温至50℃～60℃，保温搅拌至氟维司群粗品全溶，将料液降温至20℃～30℃，保温搅拌析晶6h～8h，关闭氮气，抽滤至无液体流出，真空干燥，减压干燥得氟维司群。

本发明与现有技术相比具有以下技术效果：

(1)制备的中间体收率高达91.6％，纯度高达97.2％；

(2)减少了合成氟维司群的步骤，操作简便，制备过程中无需采用柱色谱纯化，同时节省了大量的溶剂，成本更低，适合工业化生产；

(3)合成氟维司群所用的原料和中间产品均为固体，称量、转移、存储更加的方便。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1式Ⅱ化合物的制备

反应瓶中投入式Ⅰ化合物(200g，0.385mol)、硫脲(35.2g，0.462mol)和800ml异丙醇，搅拌升温至回流，保温回流反应11小时，然后降温至30℃，加入50％KOH(172.8g，1.540mol)和I₂(49.0g，0.193mol)，搅拌反应6小时，反应完毕，滴加纯化水2000ml，滴加完毕缓慢降温至10℃，搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼加入1200ml石油醚打浆搅拌3小时，抽滤，滤饼减压烘干得式Ⅱ化合物，摩尔收率：91.6％。HPLC纯度97.2％。

实施例2式Ⅱ化合物的制备

反应瓶中投入式Ⅰ化合物(200g，0.385mol)、硫脲(46.8g，0.616mol)和1200ml乙醇，搅拌升温至回流，保温回流反应12小时，然后降温至35℃，加入30％NaOH(256.7g，1.925mol)和I₂(53.8g，0.212mol)，搅拌反应5小时，反应完毕，滴加纯化水2400ml，滴加完毕缓慢降温至15℃，搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼加入2000ml石油醚打浆搅拌2小时，抽滤，滤饼减压烘干得式Ⅱ化合物，摩尔收率：90.4％。HPLC纯度96.5％。

实施例3式Ⅱ化合物的制备

反应瓶中投入式Ⅰ化合物(200g，0.385mol)、硫脲(32.2g，0.424mol)和600ml乙醇，搅拌升温至回流，保温回流反应10小时，然后降温至25℃，加入10％NaOH(308.0g，0.770mol)敞口搅拌反应10小时，反应完毕，滴加纯化水2200ml，滴加完毕缓慢降温至5℃，搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼加入400ml石油醚打浆搅拌2～3小时，抽滤，滤饼减压烘干得式Ⅱ化合物，摩尔收率：88.7％。HPLC纯度95.8％。

实施例4式Ⅱ化合物的制备

反应瓶中投入式Ⅰ化合物(200g，0.385mol)、硫脲(58.5g，0.770mol)和2000ml丙酮，搅拌升温至回流，保温回流反应12小时，然后降温至38℃，加入10％KOH(650.8g，1.160mol)敞口搅拌反应4小时，反应完毕，滴加纯化水1800ml，滴加完毕缓慢降温至12℃，搅拌析晶1.5小时，抽滤，滤饼加入1600ml石油醚打浆搅拌2小时，抽滤，滤饼减压烘干得式Ⅱ化合物，摩尔收率：84.7％。HPLC纯度94.8％。

实施例5式Ⅱ化合物的制备

反应瓶中投入式1(200g，0.385mol)、硫脲(20.5g，0.270mol)和400ml甲苯，搅拌升温至回流，保温回流反应11小时，然后降温至20℃，加入50％KOH(172.8g，1.54mol)和高锰酸钾(30.5g，0.193mol)，搅拌反应7小时，反应完毕，滴加纯化水1600ml，滴加完毕缓慢降温至10℃，搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼加入1000ml石油醚打浆搅拌3小时，抽滤，滤饼减压烘干得式Ⅱ化合物，摩尔收率：83.5％。HPLC纯度92.0％。

实施例6式Ⅲ化合物的制备

反应瓶中加入式Ⅱ化合物(150g，0.175mol，HPLC纯度97.2％)、五氟戊硫醇甲磺酸酯(98.6g，0.385mol)、30.0gZn粉、1350mlDMF，搅拌升温至5～15℃，缓慢滴加30％NaOH(93.3g，0.700mol)，滴加完毕，保温搅拌反应5～6小时，反应完毕，加入600ml乙酸乙酯和600ml2％醋酸溶液，继续搅拌8～12分钟，静置8～12分钟，分液。有机相加入200ml饱和食盐水溶液洗涤，搅拌8～12分钟，静置8～12分钟，分液，有机相控温不超过60℃减压蒸除溶剂，蒸馏完毕，加入600ml正庚烷打浆搅拌2～3小时，抽滤，滤饼减压烘干得式Ⅲ化合物，摩尔收率：88.7％，HPLC纯度98.5％。

实施例7式Ⅲ化合物的制备

反应瓶中加入式Ⅱ化合物(150g，0.175mol，HPLC纯度97.2％)、五氟戊硫醇甲磺酸酯(116.5g，0.455mol)、45.0gZn粉、3000mlDMAC，搅拌升温至5～15℃，缓慢滴加50％KOH(98.0g，0.875mol)，滴加完毕，保温搅拌反应5～6小时，反应完毕，加入600ml乙酸乙酯和750m12％稀盐酸溶液，继续搅拌8～12分钟，静置8～12分钟，分液。有机相加入200ml饱和食盐水溶液洗涤，搅拌8～12分钟，静置8～12分钟，分液，有机相控温不超过60℃减压蒸除溶剂，蒸馏完毕，加入600ml正庚烷打浆搅拌2～3小时，抽滤，滤饼减压烘干得式Ⅲ化合物，摩尔收率：86.0％，HPLC纯度97.3％。

实施例8式Ⅲ化合物的制备

反应瓶中加入式Ⅱ化合物(150g，0.175mol，HPLC纯度96.5％)、五氟戊硫醇甲磺酸酯(89.6g，0.350mol)、22.5gZn粉、750ml乙腈，搅拌升温至5～15℃，缓慢滴加10％KOH(293.8g，0.525mol)，滴加完毕，保温搅拌反应5～6小时，反应完毕，加入600ml乙酸乙酯和450ml2％柠檬酸溶液，继续搅拌8～12分钟，静置8～12分钟，分液。有机相加入200ml饱和食盐水溶液洗涤，搅拌8～12分钟，静置8～12分钟，分液，有机相控温不超过60℃减压蒸除溶剂，蒸馏完毕，加入600ml正庚烷打浆搅拌2～3小时，抽滤，滤饼减压烘干得式Ⅲ化合物，摩尔收率：85.6％，HPLC纯度95.7％。

实施例9式Ⅲ化合物的制备

反应瓶中加入式Ⅱ化合物(150g，0.175mol，HPLC纯度95.8％)、五氟戊硫醇甲磺酸酯(134.4g，0.525mol)、60.0gZn粉、1500ml乙醇，搅拌升温至5～15℃，缓慢滴加10％NaOH(419.9g，1.050mol)，滴加完毕，保温搅拌反应5～6小时，反应完毕，加入600ml乙酸乙酯和900ml2％醋酸溶液，继续搅拌8～12分钟，静置8～12分钟，分液。有机相加入200ml饱和食盐水溶液洗涤，搅拌8～12分钟，静置8～12分钟，分液，有机相控温不超过60℃减压蒸除溶剂，蒸馏完毕，加入600ml正庚烷打浆搅拌2～3小时，抽滤，滤饼减压烘干得式Ⅲ化合物，摩尔收率：81.1％，HPLC纯度92.4％。

实施例11氟维司群的制备

将式Ⅲ化合物(145g，0.245mol)、乙酸乙酯(580ml)和冰醋酸(130.5g)加入反应瓶中，搅拌降温至0～5℃，缓慢滴加30％双氧水溶液(69.5g，0.613mol)，控制内温20～30℃，约0.5h滴加完成。滴加完毕，升温至20～30℃搅拌反应6～10小时，反应完毕，加入乙酸乙酯(580g)和饱和食盐水溶液(580g)搅拌8～12分钟，静置8～12分钟，分液，弃去水相。有机层加入饱和碳酸氢钠溶液(580g)搅拌8～12分钟，静置8～12分钟，分液，弃去水相。有机相用适量无水硫酸钠干燥5～15min。抽滤，滤液减压蒸除溶剂，蒸干得氟维司群粗品。将所得粗品和乙酸乙酯加入到反应瓶中，加完，开搅拌，通入氮气，将料液升温至50℃～60℃，保温搅拌至氟维司群粗品全溶，将料液降温至20℃～30℃，保温搅拌析晶6h～8h，关闭氮气，抽滤至基本无液体流出，放入真空干燥箱中，减压干燥4h～6h得白色固体摩尔收率87.0％，HPLC纯度99.8％。

Claims

1.一种氟维司群中间体，其特征在于，结构如式Ⅱ所示：

2.一种权利要求1所述氟维司群中间体的制备方法，其特征在于，式Ⅰ化合物和硫脲在碱液和氧化剂作用下反应得式Ⅱ化合物，路线如下：

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物和硫脲的摩尔比为1:1.1～1.6。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂为双氧水、高锰酸钾、高碘酸钠、碘、氧气。

6.一种权利要求1所述中间体在制备氟维司群中的用途。

7.一种权利要求1所述中间体制备氟维司群的方法，其特征在于，包括以下步骤：

式Ⅱ化合物和五氟戊醇甲磺酸酯在还原剂和碱性条件下进行亲核取代反应缩合生成式Ⅲ化合物，然后在氧化体系下生成氟维司群，反应路线如下：

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的还原剂为硼氢化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、锌粉、三苯基膦中的一种或几种。

9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物与五氟戊硫醇甲磺酸酯的摩尔比为1:2.0～2.6。