CN117659109A - 群勃龙的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种群勃龙的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：1)羰基还原反应，将作为原料的化合物I进行反应得到化合物II；2)脱保护反应，将作为步骤1)得到的化合物II溶于有机溶剂后，加入稀酸，反应得到化合物III；再得到用甲苯萃取，得到的有机相干燥除水后得到化合物III的甲苯溶液；3)一锅法Aldol缩合反应和11羟化反应，化合物III的甲苯溶液加入醇类溶剂，反应系统温度保持在‑20℃～5℃，惰性气体保护下加入碱，搅拌反应，进行Aldol缩合反应得到化合物IV，步骤3)得到的化合物V溶于不溶于水的有机溶剂中，加入酸搅拌反应，进行9,11位消除反应得到群勃龙，反应温度为10℃～40℃，得到产物群勃龙。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其涉及群勃龙的合成方法。
背景技术
群勃龙是一种19-nor类固醇，它能大大提高蛋白质的合成能力和肌肉中的氮贮存，提高IGF-1生长因子分泌，提高血液中红细胞数量，提高食物利用率和抑制皮质醇激素，是极其强大的类固醇。
Pestovskii等(Chemistry of Natural Compounds,1988,vol.24,p.263-264)报道了一种群勃龙的合成方法。甲醚化物经过Birch还原、水解、溴代消除和脱羟得到群勃龙。具体线路如下：
该路线使用大量金属锂、超低温和大量酸性试剂等，对设备要求高，条件苛刻，难以大规模生产。
专利文献FR2125640以甲基双烯醇酮为原料，对3位羰基保护，经水解、DDQ脱氢得到群勃龙。具体路线如下：
该路线使用DDQ了脱氢形成11,12-位双键，该方法后处理繁琐、产物纯化效率低、废水量大和环境污染严重，存在明显的弊端。
其他文献报道，如专利文献WO2022106574、EP4001289、CN110437294、CN102399253、CN108017682等，都沿用了上述专利中的DDQ脱氢方法，后处理繁琐、产物纯化效率低、废水量大和环境污染严重等问题依旧存在，如何规避DDQ脱氢工艺，降低原料成本，提高反应收率，使反应条件更温和适用于工业化生产，成为现有的群勃龙合成技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决前述技术问题本发明提供了一种群勃龙的合成方法，解决了现有技术中原料资源短缺、反应条件苛刻、纯化收率低等问题。本发明提供的技术方案为：
一种群勃龙的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
1)羰基还原反应，反应式为
操作方法为：将作为原料的化合物I溶于有机溶剂后，在0℃～30℃条件下，分批加入还原剂，所述选自有机溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇；反应完全后向反应体系加入水进行水析，将析出的产物过滤、干燥得到化合物II；
2)脱保护反应，反应式为
化合物II经过酸处理脱保护，得到化合物III，反应式为
操作方法为：将作为步骤1)得到的化合物II溶于有机溶剂后，加入稀酸，在10℃～40℃温度下处理至反应完全得到化合物III；然后向反应体系中加碱中和，减压浓缩除去有机溶剂后，用甲苯萃取，得到的有机相干燥除水后得到化合物III的甲苯溶液；
3)一锅法Aldol缩合反应和11羟化反应，反应式如下
化合物III的甲苯溶液加入醇类溶剂，反应系统温度保持在-20℃～5℃，惰性气体保护下加入碱，搅拌反应，进行Aldol缩合反应得到化合物IV，反应完全后向反应体系中加入水，同时通入氧气，搅拌反应，使化合物IV的11位羟化得到化合物V，反应完毕后加入稀酸中和，静置分离，收集有机相，以甲苯洗涤水相后合并有机相，干燥浓缩得到化合物V产物；4)消除反应，反应式如下
步骤3)得到的化合物V溶于不溶于水的有机溶剂中，加入酸搅拌反应，进行9,11位消除反应得到群勃龙，反应温度为10℃～40℃，反应完毕后，加碱溶液中和、静置分液，收集有机相，以所述不溶于水的有机溶剂萃取水相后合并有机相，依次水洗和饱和食盐水洗有机相，浓缩有机相至析出固体，补充精制溶剂继续浓缩至不溶于水的有机溶剂夹带馏出，降温析晶，过滤、干燥得到产物群勃龙。
所述的一种群勃龙的合成方法，进一步的，所述步骤1)中有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，有机容量与原料的体积重量为3～10；反应温度为0～30℃。所用还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，还原剂与化合物I的摩尔比为0.5～2.0。
所述的一种群勃龙的合成方法，进一步的，所述步骤1)有机溶剂优选为甲醇，有机容量与原料的体积重量为3～10优选为5，反应温度优选为0～5℃，还原剂优选为硼氢化钠，还原剂与化合物I的摩尔比优选为0.73～0.77。
所述的一种群勃龙的合成方法，进一步的，所述步骤2)中所述稀酸为稀盐酸或稀硫酸，；所述有机溶剂为甲醇或丙酮。
所述的一种群勃龙的合成方法，进一步的，所述步骤2)中所述稀酸为质量百分比浓度4％～7％的硫酸，所述有机溶剂优选为丙酮，丙酮与化合物II的质量比为1.5～3，反应温度为25℃～30℃。
所述的一种群勃龙的合成方法，进一步的，所述步骤3)中所述碱为氢氧化钾或叔丁醇钾，所述碱和化合物I的摩尔比为1.5～2.5:1；所述醇类溶剂为甲醇或叔丁醇，所加的水和化合物I的摩尔比量为2～5
所述的一种群勃龙的合成方法，进一步的，所述步骤3)中，所述碱为叔丁醇钾，醇类溶剂为叔丁醇；叔丁醇钾和化合物I的摩尔比为1.9～2.1，叔丁醇和叔丁基钾的质量比为0.8～1.2，所加的水和化合物I的摩尔比量为2～3，反应温度保持在-6℃～0℃；
所述的一种群勃龙的合成方法，进一步的，所述步骤4)中不溶于水的有机溶剂为氯仿；所述酸为盐酸或对甲苯磺酸一水合物，
所述的一种群勃龙的合成方法，进一步的，所述步骤4)中，所述酸为对甲苯磺酸一水合物，反应时氯仿和化合物V的体积质量比为7～15，对甲苯磺酸一水合物和化合物V的摩尔比为1～1.5，精制溶剂为乙酸乙酯，补充乙酸乙酯继续浓缩至氯仿夹带馏出后，继续蒸除全部溶剂，再加入与化合物V体积质量比为1.5～2.5的乙酸乙酯，加热回流，再降温至0℃～10℃析晶，过滤、干燥得到产物群勃龙。
本发明提供的群勃龙合成方法，利用简单易得的原料在氧气中选择性烯丙位羟化，得到中间产物经过简单的消除反应即可快速合成群勃龙，避免使用DDQ，达到降低成本、降低能耗和三废的目的。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1羰基还原反应，反应式如下：
具体步骤为：
在250毫升反应瓶中，加入化合物I(10.0g，26.7mmol，HPLC检测含量99.5％)和甲醇(50mL)溶解并冷却至0～5℃，分批加入硼氢化钠(0.76g，20.1mmol)，反应体系维持在0℃～5℃搅拌，TLC检测原料反应完全，滴加入250毫升水至反应体系中，析出白色固体，继续搅拌1小时，过滤，得到白色固体(9.8g)，烘干，收率97％，直接用于下一步。
实施例2脱保护反应，反应式如下：
具体步骤为：浓硫酸(0.50g)溶于水(10g)，冷却至室温后加入到实施例1制得的化合物II(9.8g，26.0mmol)和丙酮(16g)体系中，25℃～30℃下反应2.5小时，TLC检测原料反应完全。反应体系中加入碳酸钠(521mg)中和，40℃下浓缩去除丙酮，用甲苯(30mL×3)萃取三次，有机相干燥除水后得到的化合物III的甲苯溶液直接用于下一步。
实施例3一锅法Aldol缩合反应和烯丙位羟化反应：
实施例2制得的化合物III的甲苯溶液中加入叔丁醇(5.8g)，氮气保护下冷却到-6℃～0℃，加入叔丁醇钾(5.8g，51.7mmol)，反应3小时，TLC检测原料转化完全得到化合物IV。缓慢向反应体系中加入1.4克水，同时通入氧气，维持在-6～0℃搅拌，TLC检测反应完全为止。不高于10℃下用1.25％醋酸水溶液调至pH＝7～8，静置分液，水相再用甲苯(30mL×2)萃取两次，合并有机相、干燥、浓缩，得到化合物V(7.1g),实施例2和实施例3两步合并摩尔收率95％。
实施例4消除反应：
实施例3制得的化合物V(7.1g，24.6mmol)溶于氯仿(71mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(4.73g，24.9mmol)，25～30℃下反应1.5小时，TLC检测反应完全。用饱和碳酸氢钠水溶液中和，分液，水相再用氯仿(71mL×2)萃取两次，合并有机相，用水(50mL)洗一次，饱和食盐水(50mL)洗一次，干燥、浓缩至析出固体后加入乙酸乙酯继续浓缩夹带氯仿，重复加入乙酸乙酯至馏出液无氯仿，继续将溶剂全部蒸除后，加入乙酸乙酯(14mL)，加热回流10分钟，冷却至5oC析晶，过滤、干燥得到6.32g浅黄色的最终产品即群勃龙，HPLC检测含量为99.1％，摩尔收率95％。从化合物I到群勃龙的总摩尔收率为88％。
得到的群勃龙的NMR谱图数据如下(氢谱)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.50-6.38(m,2H),5.80-5.75(s,1H),3.93-3.84(m,1H),2.89-2.73(m,2H),2.63-2.36(m,5H),2.23-2.12(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.75-1.60(m,4H),1.60-1.22(m,5H),0.91(s,3H)。
Claims (9)
1.一种群勃龙的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
1)羰基还原反应，反应式为
操作方法为：将作为原料的化合物I溶于有机溶剂后，在0℃～30℃条件下，分批加入还原剂，所述选自有机溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇；反应完全后向反应体系加入水进行水析，将析出的产物过滤、干燥得到化合物II；
2)脱保护反应，反应式为
化合物II经过酸处理脱保护，得到化合物III，反应式为
操作方法为：将作为步骤1)得到的化合物II溶于有机溶剂后，加入稀酸，在10℃～40℃温度下处理至反应完全得到化合物III；然后向反应体系中加碱中和，减压浓缩除去有机溶剂后，用甲苯萃取，得到的有机相干燥除水后得到化合物III的甲苯溶液；
3)一锅法Aldol缩合反应和11羟化反应，反应式如下
化合物III的甲苯溶液加入醇类溶剂，反应系统温度保持在-20℃～5℃，惰性气体保护下加入碱，搅拌反应，进行Aldol缩合反应得到化合物IV，反应完全后向反应体系中加入水，同时通入氧气，搅拌反应，使化合物IV的11位羟化得到化合物V，反应完毕后加入稀酸中和，静置分离，收集有机相，以甲苯洗涤水相后合并有机相，干燥浓缩得到化合物V产物；
4)消除反应，反应式如下
步骤3)得到的化合物V溶于不溶于水的有机溶剂中，加入酸搅拌反应，进行9,11位消除反应得到群勃龙，反应温度为10℃～40℃，反应完毕后，加碱溶液中和、静置分液，收集有机相，以所述不溶于水的有机溶剂萃取水相后合并有机相，依次水洗和饱和食盐水洗有机相，浓缩有机相至析出固体，补充精制溶剂继续浓缩至不溶于水的有机溶剂夹带馏出，降温析晶，过滤、干燥得到产物群勃龙。
2.如权利要求1所述的一种群勃龙的合成方法，其特征是，所述步骤1)中有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，有机容量与原料的体积重量为3～10；反应温度为0～30℃。所用还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，还原剂与化合物I的摩尔比为0.5～2.0。
3.如权利要求2所述的一种群勃龙的合成方法，其特征是，所述步骤1)有机溶剂优选为甲醇，有机容量与原料的体积重量为3～10优选为5，反应温度优选为0～5℃，还原剂优选为硼氢化钠，还原剂与化合物I的摩尔比优选为0.73～0.77。
4.如权利要求1所述的一种群勃龙的合成方法，其特征是，所述步骤2)中所述稀酸为稀盐酸或稀硫酸，；所述有机溶剂为甲醇或丙酮。
5.如权利要求4所述的一种群勃龙的合成方法，其特征是，所述步骤2)中所述稀酸为质量百分比浓度4％～7％的硫酸，所述有机溶剂优选为丙酮，丙酮与化合物II的质量比为1.5～3，反应温度为25℃～30℃。
6.如权利要求1所述的一种群勃龙的合成方法，其特征是，所述步骤3)中所述碱为氢氧化钾或叔丁醇钾，所述碱和化合物I的摩尔比为1.5～2.5:1；所述醇类溶剂为甲醇或叔丁醇，所加的水和化合物I的摩尔比量为2～5。
7.如权利要求6所述的一种群勃龙的合成方法，其特征是，所述步骤3)中，所述碱为叔丁醇钾，醇类溶剂为叔丁醇；叔丁醇钾和化合物I的摩尔比为1.9～2.1，叔丁醇和叔丁醇钾的质量比为0.8～1.2，所加的水和化合物I的摩尔比量为2～3，反应温度保持在-6℃～0℃。
8.如权利要求1所述的一种群勃龙的合成方法，进一步的，所述步骤4)中不溶于水的有机溶剂为氯仿；所述酸为盐酸或对甲苯磺酸一水合物。
9.如权利要求8所述的一种群勃龙的合成方法，进一步的，所述步骤4)中的酸为对甲苯磺酸一水合物，对甲苯磺酸一水合物和化合物V的摩尔比为1～1.5，反应时氯仿和化合物V的体积质量比为7～15，精制溶剂为乙酸乙酯，补充乙酸乙酯继续浓缩至氯仿夹带馏出后，继续蒸除全部溶剂，再加入与化合物V体积质量比为1.5～2.5的乙酸乙酯，加热回流，再降温至0℃～10℃析晶，过滤、干燥得到产物群勃龙。
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