CN116924889A - 一种大麻二酚中间体的制备方法 - Google Patents

一种大麻二酚中间体的制备方法 Download PDF

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CN116924889A CN202310458229.9A CN202310458229A CN116924889A CN 116924889 A CN116924889 A CN 116924889A CN 202310458229 A CN202310458229 A CN 202310458229A CN 116924889 A CN116924889 A CN 116924889A
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陈云
钟明和
唐海冰
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Abstract

本发明开发了一种大麻二酚中间体的制备方法，属于有机化学技术领域。本发明的方法，以乙酰乙酸叔丁酯和醛为起始物料，经过Knoevenagel缩合、Michael加成和分子内Aldol缩合、芳构化、脱羧等反应，得到大麻二酚各种中间体；该方法与现有技术相比，使用的原料廉价易得，生产成本降低；工艺路线短、操作简单、条件温和、环境友好，且目标产物收率高，副产物少，适于大麻二酚中间体的工业化生产。

Description

一种大麻二酚中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体的，本发明涉及一种大麻二酚中间体的制备方法。
背景技术
大麻(Cannabis sativaL.)为桑科大麻属一年生草本植物，广泛分布于美国、印度、巴西等地，大麻素是从大麻植物中分离出来的一组萜酚类天然化合物，其中大麻二酚(cannabidiol，CBD)，CAS登记号：13956-29-1，是主要的非成瘾性成分，具有镇痛、抗炎、抗痉挛等医疗效果，在生物医药、食品、化妆品等领域具有很好的应用前景。植物来源的大麻提取物较难满足医药研发等领域对纯单组分CBD和其他大麻素持续增长的需求，而合成型大麻素拥有供应稳定、质量可控和易放大量产等优势，对于CBD等非成瘾性大麻素的应用有很大的推动作用。
CBD等大麻素的核心结构为3,5-二羟基烷基苯和环己烯片段，3,5-二羟基烷基苯的烷基侧链长度从C1到C10不等，对应不同的CBD同系物，如O-1821(C1)、CBDE(C2)、CBDV(C3)、CBDB(C4)、CBDH(C6)和CBDP(C7)等。
3,5-二羟基烷基苯作为CBD等大麻素的关键中间体，其合成方法主要包括以下方案：
Anker等在《J.Chem.Soc.,1945,311-313》中提供了一种以巴豆酸乙酯和乙酰乙酸乙酯为原料，在乙醇钠的作用下经历Michael加成，Claisen缩合，再经历溴化，加氢脱溴和水解脱羧等步骤获得3，5-二羟基甲苯的方案，整体收率偏低，工艺整体不够绿色环保。
CN113087599等提供了一种以3，5-二羟基为原料，经过苄基保护，Wittig反应和加氢还原等步骤制备3，5-二羟基乙苯、3，5-二羟基丙苯、3，5-二羟基丁苯、3，5-二羟基己苯和3，5-二羟基庚苯的方案，涉及到高压加氢脱苄，不适合工业放大。
CN114890894和WO2020249184等提供了一种以正己醛为原料，经过羟醛缩合，Michael加成，Claisen缩合，芳构化和水解脱羧等步骤制备3，5-二羟基戊苯的方案，存在羟醛缩合异构体副产物多，芳构化溴代位点复杂等技术难题。
Tetrahedron Letters,2021,vol.67等提供了一种以3，5-甲氧基苯甲醛为原料，Wittig反应和加氢还原等步骤制备3，5-二羟基辛苯的方案，Wittig反应条件苛刻，涉及低温和正丁基锂等危化品。
综上，3,5-二羟基烷基苯的现有合成工艺有许多不足与局限。因此，研究在温和条件下合成大麻二酚中间体的新方法，仍然值得深入研究。
发明内容
针对上述大麻二酚中间体的制备方法，其存在底物普适性差，合成条件苛刻，整体收率低，工艺整体不够绿色环保等技术问题，本发明提供一种大麻二酚中间体的制备方法，该方法具有底物普适性强，条件温和，副产物少，产物易于纯化，工艺成本低，易于实现工业化量产的特点。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种大麻二酚中间体的制备方法。一种大麻二酚中间体，称为中间体5，其结构如下所示：
进一步地，所述中间体5的结构如下式所示：
本发明提供的制备方法，其可以以乙酰乙酸叔丁酯和中间体1为起始物料，经过Knoevenagel缩合得到中间体2，任选后处理；中间体2经Michael加成和分子内Aldol缩合得到中间体3，任选后处理；中间体3经芳构化得到中间体4，任选后处理；中间体4水解脱羧得到中间体5；具体的反应路线如下：
进一步地，所述步骤1中，制备中间体2所用的溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇，二甲基亚砜，乙腈的一种或任意比例混合物。优选为乙醇。
进一步地，所述步骤1中，制备中间体2所用的碱为哌啶，吡啶，六氢吡啶，三乙胺的一种或任意比例混合物。优选为哌啶。
进一步地，所述步骤1中，制备中间体2的反应温度为0℃-60℃。优选为5℃-20℃。
进一步地，所述步骤1中，乙酰乙酸叔丁酯/中间体1的摩尔比例为1：1-5：1。优选为1.2：1-2：1。
进一步地，所述步骤1中，碱/中间体1的摩尔比例为1：3-5：1。优选为1：2-2：1。
进一步地，所述步骤2中，制备中间体3所用的碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，碳酸钠，三乙胺，二异丙基乙基胺的一种或任意比例混合物。优选为叔丁醇钾和叔丁醇钠。
进一步地，所述步骤2中，制备中间体3所用的溶剂为甲苯，甲醇，乙醇，叔丁醇，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜的一种或者任意比例混合物。优选为甲苯，叔丁醇和四氢呋喃。
进一步地，所述步骤2中，制备中间体3的反应温度为40℃-130℃。优选为50℃-110℃，在一些实施例中，所述步骤2中，制备中间体3的反应温度为60℃、75℃、80℃、90℃、100℃、110℃。
进一步地，所述步骤2中，丙二酸二叔丁酯/中间体2的摩尔比例为1：1-3：1。优选为1.2：1-2：1。
进一步地，所述步骤2中，碱/中间体2的摩尔比例为1：1-5：1。优选为1.2：1-3：1。
进一步地，所述步骤2中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：反应液0℃冷却，离心，过滤，滤饼加入水溶清，用浓盐酸将pH调至1-2，离心，过滤，干燥，制得中间体3。
发明人发现，经过工艺优化后，步骤2中甲苯替换醇类溶剂，叔丁醇钾/钠替换甲醇钠可最大程度避免了反应过程可能出现的酯交换副反应，且显著提高了后处理效率，不需要浓缩和萃取等繁琐操作，两小步均利用到产品酸碱特性直接析出，除杂效果好。
进一步地，所述步骤3中，制备中间体4所用的氧化剂为N-碘代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺，N-氯代丁二酰亚胺，碘单质，溴素的一种或者任意比例混合物。优选为N-碘代丁二酰亚胺，碘单质，N-溴代丁二酰亚胺和溴素。
进一步地，所述步骤3中，制备中间体4所用的溶剂为环丁砜，硝基甲烷，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，乙二醇二甲醚，四氯化碳，甲苯，的一种或者任意比例混合物。优选为二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺。
进一步地，所述步骤3中，制备中间体4的反应温度为40℃-140℃。优选为60℃-130℃。更优选为70℃-120℃，在一些实施例中，步骤3中，制备中间体4的反应温度为75℃、80℃、90℃、100℃、110℃。
进一步地，所述步骤3中，氧化剂/中间体3的摩尔比例为0.1：1-3：1。优选为1：1-2：1。
进一步地，所述步骤3中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：反应液冷却至室温，倒入至冰的抗坏血酸水溶液中，搅拌，用甲苯萃取，去除溶剂，得到粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚结晶，干燥，制得中间体4。
发明人发现，步骤3中，现有技术多采用碱金属卤化物，二卤化铜，3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌或钯含量为1％～30％的Pd/C等作脱氢剂。本发明创造性的提供了一种以N-碘代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺，碘和溴素等作脱氢剂，二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺等作溶剂的芳构化方案，高效催化4,6-二叔丁氧基羰基-5-烷基-1,3-苯二醇系列中间体的氧化芳构化，后处理简便，收率达85％，纯度达98％。
进一步地，所述步骤4中，制备中间体5所用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾水溶液，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠和碳酸氢钾的一种或者任意比例混合物。优选为氢氧化钾和氢氧化钠。
进一步地，所述步骤4中，制备中间体5的反应温度为40℃-110℃。优选为50℃-105℃。更优选为60℃-100℃，在一些实施例中，制备中间体5的反应温度为65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃。
进一步地，所述步骤4中，碱/中间体4的摩尔比例为1：1-50：1。优选为5：1-30：1，在一些实施例中，碱/中间体4的摩尔比例为6：1、9：1、15：1、20：1、23：1、25：1、28：1。
进一步地，所述步骤4中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：反应液冷却至室温，加入浓硫酸将反应液pH调至1-2，控温至10℃以内，搅拌，过滤，滤饼用甲苯重结晶，过滤，干燥，制得中间体5。
发明人发现，步骤4中，本发明创造性的为双酯基底物提供了一种按照负离子机理水解脱羧的方案，其先与氢氧化钾作用高温脱羧生成钠盐中间体，再用硫酸处理使羧基负离子上的电子转移到碳氧之间，碳碳键异裂释放二氧化碳完成脱羧。避免了碳酸氢钠促进水解过程以及酸处理过程都伴有大量二氧化碳产生，导致反应过程控制和后处理难度加大，产物纯度达99％，收率达97％。
本发明对实验方法进行了详细的工艺参数摸索与改进，得到了最佳的工艺条件，不仅得到高的产率和产物纯度，而且极大地提高了反应速率，避免的环境污染，具有绿色化学的特点。
综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：
(1)步骤2中甲苯替换醇类溶剂，叔丁醇钾/钠替换甲醇钠可最大程度避免反应过程可能出现的酯交换副反应，且显著提高了后处理效率，不需要浓缩和萃取等繁琐操作，两小步均利用到产品酸碱特性直接析出，除杂效果好，产物纯度达98％，收率达91％。
(2)步骤3中，现有技术多采用碱金属卤化物，二卤化铜，3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌或钯含量为1％～30％的Pd/C等作脱氢剂。本发明创造性的提供了一种以N-碘代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺，碘和溴素等作脱氢剂，二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺等作溶剂的芳构化方案，高效催化4,6-二叔丁氧基羰基-5-烷基-1,3-苯二醇系列中间体的氧化芳构化，后处理简便，收率达85％，纯度达98％。
(3)步骤4中，中间体4经碱性水解和酸性脱羧制备中间体5，现有技术中鲜有相关报道。本发明创造性的为双酯基底物提供了一种按照负离子机理水解脱羧的方案，其先与氢氧化钾作用高温脱羧生成钠盐中间体，再用硫酸处理使羧基负离子上的电子转移到碳氧之间，碳碳键异裂释放二氧化碳完成脱羧。避免了碳酸氢钠促进水解过程以及酸处理过程都伴有大量二氧化碳产生，导致反应过程控制和后处理难度加大，产物纯度达99％，收率达97％。
故，本发明提供的大麻二酚中间体的制备方法，该方法通过设计工艺路线，优化工艺参数，改进实验操作，极大的提高了反应产物的收率和纯度，本发明的方法具有操作简单，收率高，产品纯度好，成本低，原子经济性好，产生的三废少，适合工业放大的特点。
附图说明
图1示中间体5-1的NMR图
图2示中间体5-2的NMR图
图3示中间体5-3的NMR图
图4示中间体5-4的NMR图
图5示中间体5-5的NMR图
图6示中间体5-6的NMR图
图7示中间体5-7的NMR图
图8示中间体5-8的NMR图
图9示中间体5-9的NMR图
图10示中间体5-10的NMR图
图11示中间体5-11的NMR图
具体实施方式
为了便于理解，下面将对本申请进行更全面的描述，并给出了本申请的较佳实施例。但是，本申请可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市场获得的常规产品。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明中，min表示分钟；h表示小时；g表示克；mL表示毫升。
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
实施例1
第一步：
乙酰乙酸叔丁酯(200mmol)和正己醛，中间体1-5(100mmol)依次加入到反应瓶中，0℃下搅拌30分钟，随后向上述反应液缓慢加入哌啶(200mmol)的乙醇(1V)溶液，滴加完毕，5℃-10℃保温10小时直至反应结束。向反应液中倾入冰的抗坏血酸水溶液(0.8L)淬灭后，甲苯萃取(1.2L*2)，合并有机相，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸镁干燥后，减压精馏得中间体2-5，20.4g，淡黄色油状液体，纯度97％，收率85％。
第二步：
将甲苯(4V)和丙二酸二叔丁酯(127mmol)依次加入到反应瓶中，搅拌溶解，随后分批加入叔丁醇钾(170mmol)，加料过程控制内温至50℃以内，加料完毕50℃保温0.5小时，随后加入中间体2-5(85mmol)，升温至90℃回流8小时直至反应结束。0℃保温两小时，离心得白色滤饼。滤饼加水溶清，用浓盐酸将水相pH调至1-2，滴加过程控制内温至30℃以内。滴加完毕，0℃保温两小时，离心所得白色滤饼经水淋洗，鼓风干燥后得中间体3-5，29.6g，白色固体，纯度98％，收率91％。
第三步：
将中间体3-5(77mmol)和二甲基亚砜(5V)依次加入反应瓶中，搅拌溶解，随后加入N-碘代丁二酰亚胺(93mmol)，75℃保温直至反应转化完全。降温至室温后将反应液倾入冰的抗坏血酸水溶液中搅拌1小时，水相用甲苯萃取，合并有机相干燥，浓缩后得到中间体4粗品。所得粗品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶，鼓风干燥得中间体4-5，类白色固体，24.9g，纯度98％，收率85％。
第四步：
将氢氧化钾水溶液(659mmol，20％w/w)和中间体4-5(66mmol)依次加入反应瓶中，70℃保温10小时直至反应转化完全。降温至室温流加浓硫酸(790mmol)将反应液pH调至1-2，控温至10℃以内搅拌2小时，期间有大量固体析出。过滤所得滤饼用甲苯重结晶，再次得到的滤饼经甲苯淋洗，鼓风干燥后获得中间体5-5，白色固体，11.5g，纯度99％，收率97％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),6.02(q,J＝1.6Hz,3H),2.40–2.32(m,2H),1.49(tt,J＝8.8,6.8Hz,2H),1.37–1.18(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例2
实施例2除第二步外，其他步骤与实施例1相同
将丙二酸二叔丁酯(160mmol)和叔丁醇(4V)依次加入到反应瓶中，搅拌溶解，随后分批加入叔丁醇钾(200mmol)，加料过程控制内温至50℃以内，加料完毕，50℃保温1-2小时，再加入中间体2-5(80mmol)，升温至100℃回流过夜直至反应结束。先减压蒸馏除去叔丁醇，再加水搅拌使反应体系溶清，甲苯萃取，分液收集水相，用浓盐酸将水相pH调至1-2，滴加过程控制内温至30℃以内。滴加完毕，0℃保温1-2小时，离心得白色滤饼，经水淋洗至中性，真空干燥得中间体3-5，白色固体，26.3g，纯度98％，收率86％。
实施例3
实施例3除第二步外，其他步骤与实施例1相同
将丙二酸二叔丁酯(150mmol)和叔丁醇(4V)依次加入到反应瓶中，搅拌溶解，随后分批加入叔丁醇钾(188mmol)，加料过程控制内温至50℃以内，加料完毕，50℃保温1-2小时，再加入中间体2-5(75mmol)，升温至100℃回流过夜直至反应结束。减压蒸馏除去叔丁醇得粘稠状液体，加浓盐酸将体系pH调至1-2，滴加过程控制内温至30℃以内，期间大量固体快速析出，搅拌困难。滴加完毕，0℃保温1-3小时，离心得淡黄色滤饼，经水淋洗至中性，真空干燥得中间体3-5，白色固体，23.2g，纯度96％，收率81％。
实施例4
实施例4除第三步外，其他步骤与实施例1相同
将第二步合成所得的中间体3-5(70mmol)和二甲基亚砜(5V)依次加入反应瓶中，搅拌溶解，随后加入碘(Iodine，CAS：7553-56-2)(63mmol，0.9eq)，80℃保温过夜直至反应转化完全。降温至室温，将反应液倾入冰的抗坏血酸水溶液中搅拌1小时，水相用甲苯萃取，合并有机相干燥，浓缩后得到化合物4-5粗品。所得粗品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶，离心所得滤饼经真空干燥得中间体4-5，类白色固体，21.3g，纯度97％，收率80％。
实施例5
实施例5除第三步外，其他步骤与实施例1相同
将第二步合成所得的中间体3-5(75mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5V)依次加入反应瓶中，搅拌溶解，随后加入N-溴代丁二酰亚胺(N-Bromosuccinimide，CAS：128-08-5)(113mmol，1.5eq)，95℃保温反应过夜。降温至室温，将反应液倾入冰的抗坏血酸水溶液中搅拌1小时，水相用甲苯萃取，合并有机相干燥，浓缩后得到化合物4-5粗品。所得粗品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶，离心所得滤饼经真空干燥得中间体4-5，类白色固体，20.8g，纯度98％，收率73％。
实施例6
实施例6除第三步外，其他步骤与实施例1相同
将第二步合成所得的中间体3-5(68mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5V)依次加入反应瓶中，搅拌溶解，随后加入溴素(Bromine，CAS：7726-95-6)(68mmol，1eq)，90℃保温反应过夜。降温至室温，将反应液倾入冰的抗坏血酸水溶液中搅拌1小时，水相用甲苯萃取，合并有机相干燥，浓缩后得到化合物4-5粗品。所得粗品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶，离心所得滤饼经真空干燥得中间体4-5，类白色固体，20.2g，纯度98％，收率78％。
实施例7
实施例7除第四步骤外，其他步骤与实施例1相同
将碳酸氢钠水溶液(650mmol，20％w/w)和中间体4-5(65mmol)依次加入反应瓶中，80℃保温20小时直至反应转化完全。降温至室温，缓慢滴加浓盐酸(800mmol)将反应液pH调至1-2，控温至10℃以内搅拌2小时，期间伴随二氧化碳释放有大量固体析出。过滤所得滤饼用水淋洗至中性，滤饼经甲苯重结晶、离心、真空干燥后获得中间体5-5，白色固体，10.5g，纯度98％，收率90％。
核磁分析结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),6.02(q,J＝1.6Hz,3H),2.40–2.32(m,2H),1.49(tt,J＝8.8,6.8Hz,2H),1.37–1.18(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例8
制备中间体5-1的操作步骤同实施例1，只是将起始物料正己醛(中间体1-5)替换为乙醛(中间体1-1)，所得中间体5-1为类白色固体，纯度99％。
核磁分析结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),6.01(d,J＝5.0Hz,3H),2.11(s,3H).
实施例9
制备中间体5-2的操作步骤同实施例1，只是将起始物料正己醛(中间体1-5)替换为正丙醛(中间体1-2)，所得中间体5-2为白色固体，纯度99％。
核磁分析结果：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),6.04(d,J＝2.2Hz,2H),6.01(t,J＝2.2Hz,1H),2.40(q,J＝7.6Hz,2H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例10
制备中间体5-3的操作步骤同实施例1，只是将起始物料正己醛(中间体1-5)替换为正丁醛(中间体1-3)，所得中间体5-3为类白色固体，纯度99％。
核磁分析结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),6.02(d,J＝1.2Hz,3H),2.35(dd,J＝8.4,6.7Hz,2H),1.57–1.46(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例11
制备中间体5-4的操作步骤同实施例1，只是将起始物料正己醛(中间体1-5)替换为正戊醛(中间体1-4)，所得中间体5-4为淡黄色固体，纯度99％。
核磁分析结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,2H),6.04(s,3H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H),1.54–1.43(m,2H),1.34–1.23(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例12
制备中间体5-6的操作步骤同实施例1，只是将起始物料正己醛(中间体1-5)替换为正庚醛(中间体1-6)，所得中间体5-6为白色固体，纯度99％。
核磁分析结果：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),6.02(q,J＝1.7Hz,3H),2.40–2.33(m,2H),1.56–1.41(m,2H),1.26(q,J＝4.1,3.5Hz,6H),0.89–0.83(m,3H).
实施例13
制备中间体5-7的操作步骤同实施例1，只是将起始物料正己醛(中间体1-5)替换为辛醛(中间体1-7)，所得中间体5-7为白色固体，纯度99％。
核磁分析结果：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),6.05–5.97(m,3H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.48(p,J＝7.4Hz,2H),1.28–1.25(m,8H),0.88–0.83(m,3H).
实施例14
制备中间体5-8的操作步骤同实施例1，只是将起始物料正己醛(中间体1-5)替换为壬醛(中间体1-8)，所得中间体5-8为白色固体，纯度99％。
核磁分析结果：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),6.01(s,3H),2.35(t,J＝7.6Hz,2H),1.47(t,J＝7.4Hz,2H),1.25(dd,J＝7.9,4.9Hz,10H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例15
制备中间体5-9的操作步骤同实施例1，只是将起始物料正己醛(中间体1-5)替换为癸醛(中间体1-9)，所得中间体5-9为淡黄色固体，纯度99％。
核磁分析结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,2H),6.01(s,3H),2.35(t,J＝7.6Hz,2H),1.48(d,J＝7.8Hz,2H),1.24(s,12H),0.90–0.81(m,3H).
实施例16
制备中间体5-10的操作步骤同实施例1，只是将起始物料正己醛(中间体1-5)替换为十一醛(中间体1-10)，所得中间体5-10为类白色固体，纯度99％。
核磁分析结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),6.02(s,3H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.48(t,J＝7.4Hz,2H),1.25(d,J＝4.8Hz,15H),0.89–0.82(m,3H).
实施例17
制备中间体5-11的操作步骤同实施例1，只是将起始物料正己醛(中间体1-5)替换为十二醛(中间体1-11)，所得中间体5-11为类白色固体，纯度99％。
核磁分析结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),6.02(s,3H),2.40–2.32(m,2H),1.56–1.42(m,2H),1.25(d,J＝6.0Hz,18H),0.91–0.80(m,3H).
以上所述实施例仅表达了本申请的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (13)

1.一种大麻二酚中间体的制备方法，包括以下步骤：乙酰乙酸叔丁酯和中间体1为起始物料，经过Knoevenagel缩合得到中间体2，任选后处理；中间体2经Michael加成和分子内Aldol缩合得到中间体3，任选后处理；中间体3经芳构化得到中间体4，任选后处理；中间体4水解脱羧得到中间体5；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，制备中间体3所用的碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，三乙胺，二异丙基乙基胺的一种或者任意比例混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，制备中间体3所用的溶剂为甲苯，甲醇，乙醇，叔丁醇，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜的一种或者任意比例混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，制备中间体3的反应温度为35℃-150℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，后处理包括：反应液0℃冷却，离心，过滤，滤饼加入水溶清，用浓盐酸将pH调至1-2，离心，过滤，干燥，制得中间体3。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中，制备中间体4所用的催化剂为N-碘代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺，N-氯代丁二酰亚胺，碘单质，溴素的一种或者任意比例混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中，制备中间体4所用的溶剂为环丁砜，硝基甲烷，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙二醇二甲醚，四氯化碳，甲苯，叔丁醇，四氢呋喃，1，2-二氯乙烷，1，4-二氧六环的一种或者任意比例混合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中，制备中间体4的反应温度为40℃-150℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中，后处理包括：反应液冷却至室温，倒入至冰的抗坏血酸水溶液中，搅拌，用甲苯萃取，去除溶剂，得到粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚结晶，干燥，制得中间体4。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4中，制备中间体5所用的碱为氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾的一种或者任意比例混合物。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4中，后处理包括：反应液冷却至室温，加入浓硫酸将反应液pH调至1-2，控温至10℃以内，搅拌，过滤，滤饼用甲苯重结晶，过滤，干燥，制得中间体5。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4中，制备中间体5所用的酸为盐酸，硫酸，磷酸一种或者任意比例混合物。
13.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4中，制备中间体5的反应温度为30℃-110℃。
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