CN110128303B - 一种合成麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的方法 - Google Patents

一种合成麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110128303B
CN110128303B CN201910597082.5A CN201910597082A CN110128303B CN 110128303 B CN110128303 B CN 110128303B CN 201910597082 A CN201910597082 A CN 201910597082A CN 110128303 B CN110128303 B CN 110128303B
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzyloxy
reaction
musclide
methyl
synthesizing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201910597082.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110128303A (zh
Inventor
边庆花
马思捷
周云
钟江春
王敏
孙效
杨森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Agricultural University
Original Assignee
China Agricultural University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Agricultural University filed Critical China Agricultural University
Priority to CN201910597082.5A priority Critical patent/CN110128303B/zh
Publication of CN110128303A publication Critical patent/CN110128303A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110128303B publication Critical patent/CN110128303B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/24—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfuric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于天然产物合成技术领域，公开了一种新的合成麝香提取物(2R,5R)‑Musclide‑A1的方法。该方法利用环丙烷氨基醇手性配体/锌催化的甲基丙烯醛1与(R)‑3‑苄氧基‑1‑丁炔2的加成反应，得到化合物3。然后经过还原、磺化得到化合物4。最后经过脱保护得到目标化合物(2R,5R)‑Musclide‑A1。该方法具有合成路线简捷、反应条件温和、对环境友好等优点。

Description

一种合成麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的方法
技术领域
本发明属于天然产物合成技术领域，具体涉及一种新的合成麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的方法。
背景技术
麝香为雄麝(Moschus moschiferus L.)香囊的干燥分泌物，它不仅是一种珍贵香料，而且是传统中药(王玉玲；哈成勇中国中药杂志2018,43,3806-3810.)。麝香具有多种药理作用，可作为强心剂、镇静剂和消炎药等(陈雪；高兆润中草药1981,12,44-48.王永生；崔健；张英华；王凤长春中医药大学学报1992,8,49-51.)。麝香提取物包含麝香酮、麝香吡啶、(2R,5R)-Musclide-A1、甾体化合物等多种活性成分(邓时俊中成药研究1981,28-30.Kadota,S.；Orito,T.；Kikuchi,T.；Uwano,T.；Kimura,I.；Kimura,M.TetrahedronLett.1991,32,1733-1736.)。其中(2R,5R)-Musclide-A1(式1)具有强心的药理作用(Kimura,I.；Takamura,Y.；Uwano,T.；Hata,Y.；Kimura,M.；Kikuchi,T.Phytother.Res.1995,9,16-20.)。
Figure GDA0002672789380000011
(2R,5R)-Musclide-A1虽然具有显著的药理作用，但在麝香中含量极低，限制了(2R,5R)-Musclide-A1的临床应用研究。因此，研究(2R,5R)-Musclide-A1合成具有重要意义。合成(2R,5R)-Musclide-A1的关键是构建5号位手性碳原子，目前研究(2R,5R)-Musclide-A1合成的文献极少，构建其5号位手性碳原子的方法包括手性源法与不对称催化法。
(1)手性源法是以(S)-2-羟基-4-甲基戊酸乙酯为起始原料，经酯还原、氧化、Wittig反应、酮还原、非对映异构体分离、磺化等多步反应，制得目标物(2R,5R)-Musclide-A1(Tezuka,Y.；Kudoh,M.；Hatanaka,Y.；Kadota,S.；Kikuchi,T.Wakan Iyakugaku Zasshi1998,15,168-175.)。
(2)不对称催化法利用N-甲基麻黄碱与三氟甲磺酸锌催化的3-甲基丁醛的不对称炔化反应构建5号位手性碳原子，然后经还原、磺化等多步反应得到目标物(2R,5R)-Musclide-A1(Ortiz,J.；Ariza,X.；Garcia,J.Tetrahedron Asymmetry 2003,14,1127-1131.)。
虽然已有两篇文献报道(2R,5R)-Musclide-A1的合成，但已有方法具有反应路线冗长、反应试剂昂贵等问题。因此，研究新的、简捷的、反应条件温和的合成麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的方法，具有重要的理论意义与应用价值。
发明内容
本发明旨在提供一种新的合成麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的方法。该方法利用环丙烷氨基醇手性配体/锌催化的甲基丙烯醛1与(R)-3-苄氧基-1-丁炔2的加成反应，得到(2R,5S)-6-甲基-2-苄氧基-6-庚烯-3-炔-5-醇3。然后经过还原、磺化得到(2R,5R)-6-甲基-2-苄氧基-5-庚醇硫酸酯4。最后经过脱保护得到目标化合物(2R,5R)-Musclide-A1。该方法具有合成路线简捷、反应条件温和、对环境友好等优点。本发明合成(2R,5R)-Musclide-A1的合成路线参见式2。
Figure GDA0002672789380000021
本发明(2R,5R)-Musclide-A1的方法包括如下步骤。
(1)(2R,5S)-6-甲基-2-苄氧基-6-庚烯-3-炔-5-醇3的合成
氩气保护下，室温下，将(R)-3-苄氧基-1-丁炔2加入环丙烷氨基醇手性配体L1的甲苯溶液，降温至0℃，滴加二甲基锌，继续搅拌2h。然后降温至-20℃，滴加甲基丙烯醛1，搅拌反应48h。反应完成后，加冰淬灭反应，水相用Et2O萃取，合并有机相。干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化得到(2R,5S)-6-甲基-2-苄氧基-6-庚烯-3-炔-5-醇3。
(2)(2R,5R)-6-甲基-2-苄氧基-5-庚醇硫酸酯4的合成
0℃下，将化合物3的甲醇溶液加入Pt2O与甲醇的混合体系，升温至室温，搅拌反应8h。反应完成后，过滤，将滤液减压浓缩得到6-甲基-2-苄氧基-5-庚醇粗品。将此粗产物溶于THF，0℃下加入三氧化硫吡啶络合物，室温搅拌反应2h。反应完成后，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化得到(2R,5R)-6-甲基-2-苄氧基-5-庚醇硫酸酯4。
(3)(2R,5R)-Musclide-A1的合成
在氢气环境下，将化合物4的甲醇溶液加入Pd/C与甲醇的混合物，室温搅拌反应8h。反应完成后，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化得到(2R,5R)-Musclide-A1。
具体实施方式
实施例1
(2R,5S)-6-甲基-2-苄氧基-6-庚烯-3-炔-5-醇3的合成
氩气保护下，将环丙烷氨基醇手性配体L1(70.2mg,0.2mmol,0.2equiv)加入10mL史莱克管，然后加入的甲苯(4mL)与(R)-3-苄氧基-1-丁炔2(480.6mg,3.0mmol)，室温下搅拌均匀。将混合液降温至0℃，缓慢滴加二甲基锌(2.5mL,1.2M甲苯溶液,1.5mmol,3equiv)，在此温度下继续搅拌2h。然后降温至-20℃，缓慢滴加甲基丙烯醛1(70.1mg,1.0mmol)，在-20℃下搅拌反应48h。反应完成后，加冰淬灭反应，水相用Et2O(3×15mL)萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝5:1)得到(2R,5S)-6-甲基-2-苄氧基-6-庚烯-3-炔-5-醇3(120.0mg,产率52％,dr＝16:1)，为无色液体。[α]D 21＝+60.8(c 0.5,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36–7.28(m,5H),5.19(s,1H),4.95(d,J＝0.7Hz,1H),4.85(s,1H),4.77(d,J＝11.7Hz,1H),4.50(d,J＝11.7Hz,1H),4.28(qd,J＝6.6,1.4Hz,1H),1.90(br s,1H),1.89(s,3H),1.48(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ143.9,137.9,128.4,128.0,127.7,112.5,85.8,84.2,70.6,66.3,64.5,22.1,18.1.HRMS(APCI-TOF):calcd for C15H17O[M-OH]+213.1279,found 213.1269.
实施例2
(2R,5R)-6-甲基-2-苄氧基-5-庚醇硫酸酯4的合成
0℃下，将Pt2O(50.0mg,0.22mmol)加入25mL史莱克瓶，在氢气环境下加入甲醇(2mL)，将化合物3(506.0mg,2.2mmol)溶于甲醇(10mL)加入反应体系，反应温度升至室温，搅拌反应8h。反应完成后，过滤，将滤液减压浓缩得到6-甲基-2-苄氧基-5-庚醇粗品。
将上述粗产物溶于THF(10mL)，0℃下加入三氧化硫吡啶络合物(880.0mg,5.5mmol)，室温搅拌反应2h。反应完成后，反应混合物减压浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到(2R,5R)-6-甲基-2-苄氧基-5-庚醇硫酸酯4(460.0mg,产率66％)，为黄色油状物。[α]D 21＝–7.3(c 0.7,CHCl3).1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.37–7.25(m,5H),4.86(s,2H),4.16(dt,J＝8.7,4.5Hz,1H),3.62–3.54(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.70–1.59(m,4H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H),0.95–0.89(m,6H).13C NMR(75MHz,CD3OD)δ138.6,127.5,127.2,126.8,83.9,74.8,69.7,31.6,30.4,25.6,18.3,16.6,16.2.HRMS(APCI-TOF):calcd for C15H25O2[M-SO3+H]+237.1855,found 237.1849.
实施例3
(2R,5R)-Musclide-A1的合成
在氢气环境下，将Pd/C(20.0mg)与甲醇(1mL)加入25mL史莱克管，将化合物4(100.0mg,0.31mmol)溶于甲醇(3mL)，加入上述混合物，搅拌反应8h。反应完成后，将反应混合物过滤，减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到(2R,5R)-Musclide-A1(57.0mg,产率81％)，为白色粉末。[α]D 21＝–8.5(c 0.5,CHCl3).1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.19–4.13(m,1H),3.74–3.68(m,1H),2.13–2.01(m,1H),1.77–1.53(m,4H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H),0.96(d,J＝5.6Hz,3H),0.93(d,J＝5.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CD3OD)δ83.8,67.1,34.2,30.4,26.1,21.8,16.6,16.3.HRMS(APCI-TOF):calcd forC8H17O5S[M-H]-225.0791,found 225.0790.

Claims (3)

1.一种合成麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的方法，其特征在于包括如下步骤：在环丙烷氨基醇手性配体L1与二甲基锌的催化下，甲基丙烯醛与(R)-3-苄氧基-1-丁炔发生不对称加成反应，得到(2R,5S)-6-甲基-2-苄氧基-6-庚烯-3-炔-5-醇；然后经过还原、磺化得到(2R,5R)-6-甲基-2-苄氧基-5-庚醇硫酸酯；最后经过脱保护得到目标化合物(2R,5R)-Musclide-A1；(2R,5R)-Musclide-A1的合成路线如下：
Figure FDA0002694152330000011
其中环丙烷氨基醇手性配体L1的结构式为：
Figure FDA0002694152330000012
2.根据权利要求1所述的麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的合成方法，其特征在于合成(2R,5S)-6-甲基-2-苄氧基-6-庚烯-3-炔-5-醇的方法为：氩气保护下，室温下，将(R)-3-苄氧基-1-丁炔加入环丙烷氨基醇手性配体L1的甲苯溶液，降温至0℃，滴加二甲基锌，搅拌2h；然后降温-20℃，滴加甲基丙烯醛，搅拌反应48h；反应完成后，加冰淬灭反应，水相用Et2O萃取，合并有机相；干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化得到(2R,5S)-6-甲基-2-苄氧基-6-庚烯-3-炔-5-醇。
3.根据权利要求1所述的麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的合成方法，其特征在于合成(2R,5R)-6-甲基-2-苄氧基-5-庚醇硫酸酯的方法为：0℃下，将(2R,5S)-6-甲基-2-苄氧基-6-庚烯-3-炔-5-醇的甲醇溶液加入Pt2O与甲醇的混合体系，升温至室温，搅拌反应8h；反应完成后，过滤，将滤液减压浓缩得到6-甲基-2-苄氧基-5-庚醇粗品；将此粗产物溶于THF，0℃下加入三氧化硫吡啶络合物，室温搅拌反应2h；反应完成后，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化得到(2R,5R)-6-甲基-2-苄氧基-5-庚醇硫酸酯。
CN201910597082.5A 2019-07-04 2019-07-04 一种合成麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的方法 Expired - Fee Related CN110128303B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910597082.5A CN110128303B (zh) 2019-07-04 2019-07-04 一种合成麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910597082.5A CN110128303B (zh) 2019-07-04 2019-07-04 一种合成麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110128303A CN110128303A (zh) 2019-08-16
CN110128303B true CN110128303B (zh) 2020-12-18

Family

ID=67566856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910597082.5A Expired - Fee Related CN110128303B (zh) 2019-07-04 2019-07-04 一种合成麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110128303B (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03294259A (ja) * 1990-04-11 1991-12-25 Masayasu Kimura 新規化合物
CN105348044B (zh) * 2015-12-02 2018-05-29 河南农业大学 一种毒芹提取物(S)-Virol A的合成方法
CN106946823B (zh) * 2016-12-30 2022-07-15 北京安胜瑞力科技有限公司 一种不对称合成(r)-天然茉莉内酯的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110128303A (zh) 2019-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106892935B (zh) 一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物的方法及应用
CN104370755A (zh) 一种光学活性的3-氨基丁醇和3-氨基丁酸的制备方法
CN107245045A (zh) 一种艾地骨化醇的制备方法
Alvarez et al. Syntheses with sulfones XLVIII: Stereoselective synthesis of 2-isopropyl 1, 4-dienes through the iron-catalysed cross-coupling reaction of 2-benzenesulfonyl 1, 4-dienes and isopropylmagnesium chloride
Zhao et al. Copper on charcoal: Cu 0 nanoparticle catalysed aerobic oxidation of α-diazo esters
CN112142694A (zh) 一种多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物及其制备方法
CN105330540A (zh) 孟鲁斯特纳中间体的制备方法
Kawasaki et al. Sparteine-mediated enantioselective [2, 3]-Wittig rearrangement of allyl ortho-substituted benzyl ethers and ortho-substituted benzyl prenyl ethers
CN110128303B (zh) 一种合成麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的方法
CN104844593A (zh) 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法
CN111217809B (zh) 一类手性含氮双烯配体及其制备方法和应用
CN111454230A (zh) 一种天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法
CN104974017B (zh) (1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺·d‑扁桃酸盐的制备方法
CN113548965B (zh) 一种1,4烯炔类化合物的制备方法
CN114560892A (zh) 一种基于二茂铁骨架合成的手性三齿氮氮膦配体及其应用
CN108675918B (zh) 一种白皮杉醇的合成方法
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN102584512A (zh) 一种一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法
CN107163049B (zh) 一种恩替卡韦的制备方法
CN105399718A (zh) 2h-苯并吡喃类化合物的固相合成方法
CN115819307B (zh) 一种前列腺素e1的制备方法
CN113929575B (zh) 一种(1r,2s)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法
CN113292630B (zh) 不对称合成Triptonide和Triptolide的方法
CN110016030B (zh) 一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法
CN115246806B (zh) 维生素e的制备新方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20201218

Termination date: 20210704