CN108383723B - 高纯度、高收率β-甲基戊二酸单甲酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高纯度、高收率β‑甲基戊二酸单甲酯的制备方法，属于有机合成领域。所述的制备方法，包括以下步骤：1)酯化反应：将β‑甲基戊二酸与甲醇进行酯化反应，得到β‑甲基戊二酸双甲酯；2)碱解反应：在得到的β‑甲基戊二酸双甲酯中，加入氢氧化钡甲醇溶液，生成β‑甲基戊二酸单酯钡盐；3)成品制备：β‑甲基戊二酸单酯钡盐经过盐酸酸化、乙醚萃取和精馏纯化，得到β‑甲基戊二酸单甲酯。本发明制得的β‑甲基戊二酸单甲酯收率高、纯度高，单酯化选择性高，且制备方法科学合理，简单易行，适合于工业化大生产。

Description

高纯度、高收率β-甲基戊二酸单甲酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种高纯度、高收率β-甲基戊二酸单甲酯的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

β-甲基戊二酸单甲酯也称为3-甲基戊二酸单甲酯，是重要的医药、精细化工中间体，国内主要用于麝香酮(3-甲基十五烷酮)药物的合成，人工合成麝香酮的药理作用，经试验与天然麝香酮相似，具有扩张冠状动脉及增加冠脉血流量的作用，对心绞痛有一定疗效。一般于用药舌下含服、气雾吸入)后5分钟内见效，缓解心绞痛的功效与硝酸甘油略相近似，油状液体，有特殊香味，具有芳香开窍、通经活络、消肿止痛作用，小剂量对中枢神经有兴奋作用，大剂量则有抑制作用。对离体蛙心脏有兴奋作用，并有雄性激素样作用及抗炎作用，临床上用于冠心病心绞痛、血管性头痛、坐骨神经痛、白癜风等。另外近年来还发现该化合物可以作为稀土金属离子的萃取剂以及¹³C固体核磁共振光谱的标准化合物。

国内外研究的合成路线较多，有实际应用价值的合成路线是首先合成β-甲基戊二酸，再在不同条件下进行酯化反应，得到产品。

二酸是双官能团化合物，对其进行选择性单酯化是产品β-甲基戊二酸单甲酯合成的关键。现阶段国内外主要的合成路线有：

1)部分不完全酯化工艺，刘宪华等在文献《β-甲基戊二酸单甲酯的制备》【山东医药工业，2003,23(6):1】，及朱广淑等在文献《麝香酮中间体-β-单酯工艺改进》【山东医药工业,2002,22:47-49】中，采用β-甲基戊二酸与甲醇在盐酸催化剂催化下，对β-甲基戊二酸进行不完全酯化，生成双甲酯、单甲酯，还有部分未反应的β-甲基戊二酸的混合物，经过精馏分离，得到β-甲基戊二酸单甲酯；

2)双酯与二酸进行酯交换工艺，贺风伟等在文献《β-甲基戊二酸单甲酯新合成方法的研究》【渤海大学学报(自然科学版)2011(01)】中，首先合成β-甲基戊二酸双甲酯，β-甲基戊二酸双甲酯再与β-甲基戊二酸进行酯交换反应，合成β-甲基戊二酸单甲酯为主的混合物，经过精馏分离，得到β-甲基戊二酸单甲酯；

3)树脂、氧化铝、硅胶等吸附保护单酯化工艺，Boers,等在文献《Synthesis andSpectroscopic Characterization of[5-¹³C]-and[6-¹³C]Ubiquinone-10for Studies ofBacterial Photosynthetic Reaction Centers European Journal of OrganicChemistry；nb.1；(2002)；p.189-202》及孙野文献《β-甲基戊二酸的合成及二元羧酸选择性单酯化的研究》【黑龙江大学,2012】中，采用氧化铝、硅胶、树脂等，首先保护β-甲基戊二酸中的一个羧基，再对另一个羧基进行酯化反应，选择性差，混合物难分离；

4)β-甲基戊二酸酐在酸或者碱催化下的醇解工艺，Boers在文献【EuropeanJournal of Organic Chemistry,2002,#1p.189–202】等，首先β-甲基戊二酸与乙酐或者其他脱水试剂反应，生成β-甲基戊二酸酐，再在酸或者碱催化下与甲醇反应，得到β-甲基戊二酸单甲酯。

这些工艺普遍存在反应液中双甲酯、单甲酯及二酸等多组分共存，分离困难，单甲酯转化率低，所使用的原料价格高、难以工业化等缺点。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种高纯度、高收率β-甲基戊二酸单甲酯的制备方法，科学合理，简单易行，得到的β-甲基戊二酸单甲酯收率高、纯度高，单酯化选择性高。

本发明所述的高纯度、高收率β-甲基戊二酸单甲酯的制备方法，包括以下步骤：

1)酯化反应

将β-甲基戊二酸与甲醇进行酯化反应，得到β-甲基戊二酸双甲酯；

2)碱解反应

在得到的β-甲基戊二酸双甲酯中，加入氢氧化钡甲醇溶液，生成β-甲基戊二酸单酯钡盐；

3)成品制备

β-甲基戊二酸单酯钡盐经过盐酸酸化、乙醚萃取和精馏纯化，得到β-甲基戊二酸单甲酯。

所述的β-甲基戊二酸与甲醇摩尔比＝1.0:4.0～10.0；β-甲基戊二酸双甲酯与氢氧化钡摩尔比＝1.0:0.4～0.6。

进一步的，所述的β-甲基戊二酸与甲醇摩尔比＝1.0:6.0～8.0；β-甲基戊二酸双甲酯与氢氧化钡摩尔比＝1.0:0.45～0.55。

所述的步骤1)中，甲醇为分次加入，回收时同时带出生成的水。

甲醇的分次加入，同时带出生成的水，能够促进双酯化反应的完全进行。

所述的步骤1)中，酯化反应温度为60-80℃，反应时间为4-12小时。

进一步的，酯化反应时间为6-8小时。

所述的步骤2)中，碱解反应温度为-10-15℃；碱解反应时间为8-24小时。

进一步的，所述的步骤2)中，碱解反应温度为0-5℃，碱解反应时间为12-16小时。

所述的步骤2)中，氢氧化钡甲醇溶液中氢氧化钡浓度为10-20wt.％。

氢氧化钡对β-甲基戊二酸双甲酯进行碱解，得到β-甲基戊二酸单酯钡盐，再酸化、萃取、精馏分离，得到β-甲基戊二酸单甲酯。

反应原理如下：

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1.所述的制备方法，科学合理，简单易行，绿色环保，原料来源广泛，降低了生产成本，适用于大规模工业化生产；

2.制得的β-甲基戊二酸单甲酯，具有高纯度、高收率的特性，且单酯化选择性高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明。

β-甲基戊二酸的合成

化合物β-甲基戊二酸的合成，按照文献【孙志忠等《β-甲基戊二酸的合成工艺优化》【化学研究与应用】第23卷第8期2011年8月】，收率：85.5％，纯度：98％，m.p.82～84℃。

实施例1-3中，所用β-甲基戊二酸均为上述方法制得。

实施例1

1.β-甲基戊二酸双甲酯的合成

在1000ml的四口反应瓶上，安装搅拌棒、温度计、滴液漏斗和回流冷凝器，加入210g甲醇，搅拌下慢慢加入224g上步合成的β-甲基戊二酸粗品，加热溶解，加入10g已经活化好的D001酸性树脂，加热回流2h后，回流冷凝器更换为蒸馏头、蒸馏冷凝器及含水甲醇受器，滴液漏斗中再加入144g无水甲醇，在滴加甲醇的同时，控制回流温度不超过80℃，蒸馏出含水甲醇约160g，时间约2h。

反应液降至室温，过滤出固体催化剂树脂，少量甲醇洗涤滤饼，合并滤液，气相色谱分析β-甲基戊二酸双甲酯转化率达到98％以上。

2.β-甲基戊二酸单甲酯钡盐的合成

240g八水合氢氧化钡，搅拌下加入甲醇中，配置浓度14％的氢氧化钡甲醇溶液1200g，降温，备用。

2000ml四口反应瓶上，安装搅拌、温度计，加入上步β-甲基戊二酸双甲酯反应液，降温到0℃以下，控制不超过5℃，搅拌下快速加入新配置的浓度14％的氢氧化钡甲醇溶液，此时不断有白色固体析出，加料结束后，温度逐渐上升到室温，继续搅拌8小时。过滤，少量甲醇洗涤，得到β-甲基戊二酸单甲酯钡盐湿品约400g。

3.β-甲基戊二酸单甲酯的合成

2000ml四口反应瓶上，安装搅拌、温度计及滴液漏斗，加入上步得到的β-甲基戊二酸单甲酯钡盐湿品，加入1000ml蒸馏水，搅拌打浆，控制温度不超过5℃，滴加浓度10％的盐酸至pH3～4，继续搅拌30分钟。

反应液中加入300ml乙醚，搅拌10分钟后，使用分液漏斗分出乙醚层，水层继续使用200ml乙醚萃取一次，合并乙醚有机层，加入适量无水硫酸镁干燥8小时。

乙醚有机层过滤出干燥剂，常压蒸馏回收乙醚，减压蒸馏，收集沸程146～150℃/10mmHg的馏分220g，为β-甲基戊二酸单甲酯，气相色谱分析含量98.54％，以投入的β-甲基戊二酸计，收率90.3％。

实施例2

1.β-甲基戊二酸双甲酯的合成

1000ml的四口反应瓶上，安装搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝器，加入240g甲醇，搅拌下慢慢加入224g合成的β-甲基戊二酸粗品，加热溶解，加入10g已经活化好的D001酸性树脂，加热回流4h后，回流冷凝器更换为蒸馏头、蒸馏冷凝器及含水甲醇受器，滴液漏斗中再加入240g无水甲醇，在滴加甲醇的同时，控制回流温度不超过80℃，蒸馏出含水甲醇约350g，时间约4h。

反应液降至室温，过滤出固体催化剂树脂，少量甲醇洗涤滤饼，合并滤液，气相色谱分析β-甲基戊二酸双甲酯转化率达到98.5％以上。

2.β-甲基戊二酸单甲酯钡盐的合成

240g八水合氢氧化钡，搅拌下加入甲醇中，配置浓度10％的氢氧化钡甲醇溶液182g，降温，备用。

5000ml四口反应瓶上，安装搅拌、温度计，加入上步β-甲基戊二酸双甲酯反应液，降温到-10℃以下，控制不超过0℃，搅拌下快速加入新配置的浓度10％的氢氧化钡甲醇溶液，此时不断有白色固体析出，加料结束后，温度逐渐上升到室温，继续搅拌16小时。过滤，少量甲醇洗涤，得到β-甲基戊二酸单甲酯钡盐湿品约400g。

3.β-甲基戊二酸单甲酯的合成

2000ml四口反应瓶上，安装搅拌、温度计及滴液漏斗，加入上步得到的β-甲基戊二酸单甲酯钡盐湿品，加入1000ml蒸馏水，搅拌打浆，控制温度不超过0℃，滴加浓度10％的盐酸至pH3～4，继续搅拌30分钟。

反应液中加入300ml乙醚，搅拌10分钟后，使用分液漏斗分出乙醚层，水层继续使用200ml乙醚萃取一次，合并乙醚有机层，加入适量无水硫酸镁干燥8小时。

乙醚有机层过滤出干燥剂，常压蒸馏回收乙醚，减压蒸馏，收集沸程146～150℃/10mmHg的馏分230g，为β-甲基戊二酸单甲酯，气相色谱分析含量98.50％，以投入的β-甲基戊二酸计，收率94.4％。

实施例3

1.β-甲基戊二酸双甲酯的合成

1000ml的四口反应瓶上，安装搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝器，加入320g甲醇，292g合成的β-甲基戊二酸粗品，搅拌下慢慢加入，加热溶解，逐滴加入10g已经活化好的D001酸性树脂，加热回流4h后，回流冷凝器更换为蒸馏头、蒸馏冷凝器及含水甲醇受器，滴液漏斗中再加入96g无水甲醇，在滴加甲醇的同时，控制回流温度不超过80℃，蒸馏出含水甲醇约120g，时间约2h。

反应液降至室温，过滤出固体催化剂树脂，少量甲醇洗涤滤饼，合并滤液，气相色谱分析β-甲基戊二酸双甲酯转化率达到96％以上。

2.β-甲基戊二酸单甲酯钡盐的合成

260g八水合氢氧化钡，搅拌下加入甲醇中，配置浓度16.6％的氢氧化钡甲醇溶液1300g，降温，备用。

2000ml四口反应瓶上，安装搅拌、温度计，加入上步β-甲基戊二酸双甲酯反应液，降温到-5℃以下，控制不超过10℃，搅拌下快速加入新配置的浓度16.6％的氢氧化钡甲醇溶液，此时不断有白色固体析出，加料结束后，温度逐渐上升到室温，继续搅拌12小时。过滤，少量甲醇洗涤，得到β-甲基戊二酸单甲酯钡盐湿品约400g。

3.β-甲基戊二酸单甲酯的合成

2000ml四口反应瓶上，安装搅拌、温度计及滴液漏斗，加入上步得到的β-甲基戊二酸单甲酯钡盐湿品，加入1000ml蒸馏水，搅拌打浆，控制温度不超过0℃，滴加浓度10％的盐酸至pH3～4，继续搅拌30分钟。

反应液中加入300ml乙醚，搅拌10分钟后，使用分液漏斗分出乙醚层，水层继续使用200ml乙醚萃取一次，合并乙醚有机层，加入适量无水硫酸镁干燥8小时。

乙醚有机层过滤出干燥剂，常压蒸馏回收乙醚，减压蒸馏，收集沸程146～150℃/10mmHg的馏分205g，为β-甲基戊二酸单甲酯，气相色谱分析含量98.00％以投入的β-甲基戊二酸计，收率83.7％。

Claims (1)

1.一种高纯度、高收率β-甲基戊二酸单甲酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)β-甲基戊二酸双甲酯的合成

1000ml的四口反应瓶上，安装搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝器，加入240g甲醇，搅拌下加入224g合成的β-甲基戊二酸粗品，加热溶解，加入10g已经活化好的D001酸性树脂，加热回流4h后，回流冷凝器更换为蒸馏头、蒸馏冷凝器及含水甲醇受器，滴液漏斗中再加入240g无水甲醇，在滴加甲醇的同时，控制回流温度不超过80℃，蒸馏出含水甲醇约350g，时间约4h；

反应液降至室温，过滤出固体催化剂树脂，少量甲醇洗涤滤饼，合并滤液，气相色谱分析β-甲基戊二酸双甲酯转化率达到98.5％以上；

(2)β-甲基戊二酸单甲酯钡盐的合成

240g八水合氢氧化钡，搅拌下加入甲醇中，配置浓度10％的氢氧化钡甲醇溶液182g，降温，备用；

5000ml四口反应瓶上，安装搅拌、温度计，加入上步β-甲基戊二酸双甲酯反应液，降温到-10℃以下，控制不超过0℃，搅拌下；加入新配置的浓度10％的氢氧化钡甲醇溶液，此时不断有白色固体析出，加料结束后，温度逐渐上升到室温，继续搅拌16小时；过滤，少量甲醇洗涤，得到β-甲基戊二酸单甲酯钡盐湿品约400g；

(3)β-甲基戊二酸单甲酯的合成

2000ml四口反应瓶上，安装搅拌、温度计及滴液漏斗，加入上步得到的β-甲基戊二酸单甲酯钡盐湿品，加入1000ml蒸馏水，搅拌打浆，控制温度不超过0℃，滴加浓度10％的盐酸至pH3～4，继续搅拌30分钟；

反应液中加入300ml乙醚，搅拌10分钟后，使用分液漏斗分出乙醚层，水层继续使用200ml乙醚萃取一次，合并乙醚有机层，加入适量无水硫酸镁干燥8小时；

乙醚有机层过滤出干燥剂，常压蒸馏回收乙醚，减压蒸馏，收集沸程146～150℃/10mmHg的馏分230g，为β-甲基戊二酸单甲酯，气相色谱分析含量98.50％，以投入的β-甲基戊二酸计，收率94.4％。