CN111440059B - 一种洛索洛芬的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种苯丙酸类非甾体消炎药洛索洛芬钠制备所用的中间体洛索洛芬的合成方法，首先化合物VII与化合物VIII在溶剂1中、路易斯酸为催化剂下发生酰化反应得到中间体化合物IX；然后中间体化合物IX在溶剂2中、强酸作用下，以钯碳为催化剂，通入氢气发生氢化脱叔丁酯反应得到洛索洛芬。该合成方法具有合成路线短，工艺简单，操作方便，合成过程没有腐蚀性强酸的使用、合成过程反应控制的温度比较温和，因此没有产物碳化发生，且也不会对设备造成腐蚀，即合成过程安全环保，适合工业化生产等特点，且最终所得的产品洛索洛芬收率高，从化合物VIII开始计算，其收率可达65.8‑73.3％，纯度达99.54‑99.69％。

Description

一种洛索洛芬的合成方法

技术领域

本发明属于苯丙酸类非甾体消炎药洛索洛芬钠制备所用中间体技术领域，特别涉及一种洛索洛芬的合成方法。

背景技术

洛索洛芬(以下简称化合物I)的具体结构如下：

洛索洛芬钠(以下简称化合物II，Loxoprofen Sodium)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物，是一种苯丙酸类非甾体消炎药，用于慢性风湿性关节炎，变形性关节炎，肩周炎等疾病的镇痛消炎以及拔牙或手术后的镇痛消炎。由日本三共株式会社(现第一三共株式会社)开发。商品名为乐松(Rifampicin)。其结构式如下所示：

目前洛索洛芬钠主要的可工业化的制备路线由日本三共株式会社报道，这些路线都把洛索洛芬即化合物I作为关键前体。

专利US 4161538A以及J.Med.Chem，1984，27，212中详细的描述了洛索洛芬钠即化合物II的合成路线：

路线一：化合物III和环戊酮甲酸酯即化合物IV在碱的作用下发生缩合反应形成化合物V，随后化合物V在氢溴酸/醋酸溶液中回流，发生酯基水解以及脱羧反应后形成洛索洛芬即化合物I。化合物I成盐后即得到洛索洛芬钠即化合物II；

其中所述的化合物III的结构式如下所示：

所述的环戊酮甲酸酯即化合物IV的结构式如下所示：

所述的化合物V的结构式如下所示：

上述路线一的合成过程的反应方程式如下所示；

上述路线一最大的问题在于化合物V需要在大量的腐蚀性很强的氢溴酸中且需要在回流下才能顺利的发生水解和脱羧。主要原因在于化合物V中环戊酮片段上的羧酸酯受到空间位阻的影响，不易被水解，必须在高温强酸下，才能促进其发生水解。但是在如此强的酸性以及高温下，产物容易发生碳化，从而导致化合物颜色非常深。此外氢溴酸对设备的腐蚀性非常大，又不利于环保，这都限制了这种方法的实际应用。

路线二：通过化合物III和烯胺类化合物即化合物VI相继发生缩合和水解等反应，从而形成洛索洛芬即化合物I。

其中所述的化合物VI的结构式如下所示：

上述路线二的缩合及水解反应过程的方程式如下所示；

上述路线二最大的问题在于化合物VI的活性差，其与化合物III的反应转化率低，从而导致整条路线收率很低，因此最终化合物I的收率也相应的降低，其最高收率不到50％。

此外，上述路线一和路线二都需要使用化合物III作为起始原料，然而化合物III(化合物III的合成可参见中国专利CN 101412670A)合成路线长，工艺繁琐。因此也会造成化合物I的合成路线长，工艺繁琐。

发明内容

本发明的目的是克服了上述现有技术的缺陷而提供了一种洛索洛芬的合成方法。该合成方法具有合成路线短，工艺简单，操作方便，合成过程没有腐蚀性强酸的使用、合成反应过程温度温和，因此没有产物碳化发生，且也不会对设备造成腐蚀，即合成过程安全环保，适合工业化生产等特点。

本发明的技术原理

一种洛索洛芬的合成方法，即化合物VII与化合物VIII发生缩合反应后得到中间体化合物IX，该中间体化合物IX在强酸作用下，发生氢化脱叔丁酯反应得到化合物I即为洛索洛芬，其中所述的化合物VII的结构式如下所示：

化合物VIII的结构式如下所示：

化合物IX的结构式如下所示：

其中的tBu是叔丁基；

其合成过程的反应方程式如下所示，

本发明的技术方案

一种洛索洛芬的合成方法，具体包括如下步骤：

(1)、控制温度为5℃条件下，将化合物VII与化合物VIII加入到溶剂1中，然后在路易斯酸作为催化剂的条件下控制温度为0-60℃、优选为30-55℃，搅拌条件下进行酰化反应至无气体放出为止，得到反应液；

所述的溶剂1为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或六氟苯，优选为二氯甲烷或六氟苯；

上述溶剂1的用量，按化合物VII∶溶剂1为1g∶18.69-22.43mL的比例计算；

所述的路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、三氯化铁或二氯化锌，优选为无水三氯化铝；

路易斯酸的用量，按化合物VII∶路易斯酸的质量比为1∶1.028-1.645的比例计算；

然后控制上述所得的反应液温度为-5-0℃加入酸水，搅拌混匀后，升温至10℃继续搅拌3.5-4h后静置分层，得到有机相和水相，所得的水相用溶剂1进行萃取，所得的萃取液与所得的有机相合并后水洗，然后进行减压蒸馏以除去溶剂1，得到油状物即化合物IX，直接应用于下一步反应；

所述的酸水为浓度为2N的盐酸水溶液；

上述酸水用量，按酰化反应所用的溶剂1的量计算，溶剂1∶酸水的体积比为1∶2.40-286；

(2)、化合物IX在溶剂2中，强酸作用下，以钯碳为催化剂，通入氢气，控制温度为0～50℃、优选为30-40℃条件下进行氢化脱叔丁酯反应1-24h，优选为14-20h，反应结束后所得的反应液过滤去除钯碳，所得的过滤液中加入为过滤液体积2-3倍的溶剂3，充分搅拌后静置分层，得到有机相减压蒸馏后，将得到的油状物用溶剂4进行重结晶，然后冷却至室温进行过滤，将过滤后所得的滤饼烘干，得到的类白色固体即为化合物I即洛索洛芬；

上述钯碳的用量，按制备化合物IX所用的化合物VII的质量∶钯碳的质量为1∶0.1869-0.2523的比例计算；

所述的溶剂2为醋酸、水或醋酸与水混合所得的醋酸水溶液，优选为醋酸；

溶剂2的用量，按制备化合物IX所用的化合物VII∶溶剂2为1g∶9.346-11.215mL的比例计算；

所述的强酸为浓盐酸水溶液、浓硫酸水溶液或三氟醋酸，优选为浓盐酸水溶液或三氟醋酸；其中所述的浓盐酸水溶液，其中浓盐酸和水的量，按浓盐酸和水的体积比，即浓盐酸∶水为7∶3的比例计算；

所述溶剂3为水和有机溶剂按体积比即有机溶剂∶水为1-2∶1的比例混合而成的溶液；所述的有机溶剂为二氯甲烷或甲基叔丁基醚；

所述溶剂4为乙酸乙酯和石油醚，按乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶3进行混合后所得的混合溶液；或为甲基叔丁基醚和石油醚，按甲基叔丁基醚∶石油醚的体积比为1∶3.5进行混合后所得的混合溶液。

本发明的一种洛索洛芬的合成方法中，化合物IX的选择性还原是一大挑战。当酯基R为甲酯或乙酯时，如化合物X，其结构式如下所示：

则需要在高温及高压下钯碳氢化，才能实现苯基邻位羰基被选择性的还原成亚甲基。但是在高温及高压下，环戊烷上的羰基不可避免会同时被还原，从而形成杂质。

在研究中发明人发现，酸能很好的促进苯基邻位羰基被氢化还原成亚甲基，反应可以在温和的条件下完成。同时酸的存在，可以同时将叔丁酯脱除转化成酸，从而一锅完成洛索洛芬即化合物I即洛索洛芬的制备。

本发明的有益技术效果

本发明的一种洛索洛芬的合成方法，由于合成过程中的反应无需发生脱羧反应，故反应体系无需使用大量的易挥发的且强腐蚀性的氢溴酸，整个反应过程无碳化现象发生，反应体系颜色浅，对设备的腐蚀性弱。

进一步，本发明的一种洛索洛芬的合成方法，由于合成过程中的反应控制温度比较温和、无需高温，因此避免了传统的高温下甲酯或乙酯等的水解，减少了杂质，节约了能耗。

进一步，本发明的一种洛索洛芬的合成方法，由于在氢化还原羰基的过程中，叔丁酯同时被脱除，可以一锅实现目标产物洛索洛芬的合成。因此，该合成方法具有合成路线短，工艺简单、操作方便的特点。

综上所述，本发明的一种洛索洛芬的合成方法，具有合成路线短，工艺简单，操作方便，合成过程没有腐蚀性强酸的使用、合成过程反应控制的温度比较温和、无需高温，因此没有产物碳化发生，且也不会对设备造成腐蚀，即合成过程安全环保，适合工业化生产等特点，且最终所得的产品洛索洛芬收率高，从化合物VIII开始计算，其收率可达65.8-73.3％，纯度达纯度99.54-99.69％。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行进一步阐述，但本发明的保护范围不限于此。

本发明的各实施例中所用的主要原料、试剂的名称、规格、生产厂家(或卖家)信息如下表：

本发明各实施例中所得的产品收率计算公式＝实际得到的产品粗品重量/理论得到的产品重量*100％；

本发明各实施例中所得的产品纯度测定采用的方法是HPLC方法，具体测定条件如下：

色谱柱：Inertsil ODS-3C18(4.6mm*150mm*5μm)

检测波长：222nm

流速：1mL/min

进样量：10μL

柱温：40℃

流动相：A：0.1％H₃PO₄水

B：乙腈

梯度洗脱程序如下：

时间(min)	A：0.1％H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>水(％)	B：乙腈(％)
			0.00	80	20
5.00	80	20
			35.00	20	80
50.00	20	80

本发明各实施例中所得的产品纯度测定所用的仪器为高效液相色谱检测仪，型号为1260，安捷伦科技有限公司生产。

本发明的实施例中核磁共振氢谱测定所用的仪器为布鲁克400M核磁共振仪。

本发明各实施例中：

所用的化合物VIII的制备，该制备可参考现有技术进行操作：Synthesis，1991，2，112.，制备步骤如下：

将192g苯乙酸叔丁酯溶于1L四氢呋喃中，控制在-40℃下，将500mL 2NLDA(二异丙胺基锂)的四氢呋喃溶液滴加入反应体系，滴完后，继续在-40℃下搅拌1h，而后滴加170g碘甲烷，滴完后升温至室温，并继续搅拌1h，减压除去溶剂四氢呋喃后，加入2L二氯甲烷，随后用500mL水洗2次，分液所得的有机层即二氯甲烷溶液层经干燥后浓缩，所得粗品减压蒸馏，收集75～80度的馏分(1.5mmHg)，得到181g很淡黄色液体，即为化合物VIII，可直接用于本发明的中间体化合物IX的合成，其收率88％；

所用的化合物VII的制备，该制备可参考现有技术进行操作：US 20170121285A1，制备步骤如下：

将50g环戊酮甲酸甲酯以及15g氢氧化钠的250mL水溶液加入至反应瓶中，随后室温下搅拌20h，降温至0℃后，滴加浓盐酸直至体系pH为2，加入250mL甲基叔丁基醚萃取，所得的有机相再用250mL饱和食盐水洗涤，分液所得的有机层即甲基叔丁基醚层经无水硫酸镁干燥后，过滤浓缩，得到黄色油状物将该黄色油状物于0℃下和50g氯化亚砜混合，随后逐渐升温至内温70℃，搅拌12h，减压除去过量的氯化亚砜后，得到53.5g淡黄色油状物，即为化合物VII，直接用于本发明中间体化合物IX的合成。

实施例1

一种洛索洛芬的合成方法，具体步骤如下：

(1)、中间体化合物IX的合成

在反应瓶中加入69g化合物VIII，300mL二氯甲烷以及55g无水三氯化铝然后控制反应瓶内的温度为5℃左右将含有53.5g化合物VII的50mL二氯甲烷溶液加入反应瓶中，然后升温至30℃搅拌条件下进行反应至无气体放出得到反应液，然后将得到的反应液冷却至-5～0℃，搅拌条件下将1L的2N的盐酸水溶液加入至反应液中，随后升温至10℃继续搅拌4h，然后静置分层，得到水相和有机相；

所得的水相用200mL二氯甲烷萃取一次后，合并上述所得的有机相，所得的合并物用500mL水洗后，进行减压浓缩去除二氯甲烷得到淡黄色油状物，即为中间体化合物IX，不提纯直接用于下一步；

所述的酸水是2N的盐酸水溶液；

(2)、洛索洛芬的合成

将步骤(1)得到的中间体化合物IX全部溶解在600mL溶剂2(所述的溶剂2为醋酸)中，随后加入强酸(所述的强酸由350mL水和150mL浓盐酸组成的浓盐酸水溶液)，转移至2L反应瓶中，随后加入10g钯碳，体系经氮气-氢气充分置换后，通入氢气，升温至30℃，在常压下进行氢化脱叔丁酯反应20h，反应结束后所得的反应液冷却至室温后过滤除去钯碳，然后加入溶剂3(所述的溶剂3由1L二氯甲烷和2L水组成)，充分搅拌均匀后静止分层，得到的有机层减压蒸馏得到油状物，然后将得到的油状物用溶剂4(所述溶剂4由200mL乙酸乙酯和600mL石油醚的混合而成混合溶液)进行重结晶，冷却至室温后过滤，将过滤后所得的滤饼控制温度烘干后，得到60.5g类白色固体，收率73.3％(从化合物VIII开始)，纯度99.54％；

上述溶剂4为乙酸乙酯和石油醚按体积比，即乙酸乙酯∶石油醚为1∶3进行混合后所得的混合溶液。

对上述所得的白色固体进行测定，所得的核磁共振氢谱数据如下所示：

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(d，J＝7.6Hz，3H)，1.56～1.60(m，1H)，1.65～1.80(m，1H)，1.90～2.00(m，1H)，2.05～2.18(m，2H)，2.28～2.40(m，2H)，2.52(dd，J＝9.2，13.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝3.6，13.6Hz，1H)，3.72(q，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，11.40(br，1H)。

从上述所得的核磁共振氢谱的数据可以看出，上述所得的类白色固体即为预期产物洛索洛芬。

实施例2

一种洛索洛芬的合成方法，具体步骤如下：

(1)、中间体化合物IX的合成

在反应瓶中加入69g化合物VIII，400mL六氟苯以及88g无水三氯化铝，然后控制反应瓶内的温度为5℃左右，将53.5g化合物VII的100mL六氟苯溶液加入到反应瓶中，然后升温至55℃搅拌条件下进行反应至无气体放出得到反应液，将所得的反应液冷却至-5～0℃，搅拌条件下将1.2L 2N的盐酸水溶液加入至反应液中，然后升温至10℃继续搅拌3.5h，然后静置分层，得到水相和有机相；

所得的水层用200mL六氟苯萃取一次后，合并上述所得的有机层，所得的合并物用600mL水洗后减压浓缩得到淡黄色油状物，即为中间体IX，不提纯直接用于下一步；

(2)、洛索洛芬的合成

将步骤(1)中得到的淡黄色油状物全部溶解在500mL溶剂2(所述的溶剂2为醋酸)中，随后加入50g强酸(所述的强酸为三氟醋酸)，转移至2L反应瓶中，随后加入13.5g钯碳，体系经氮气-氢气充分置换后，通入氢气，升温至40℃，在常压下进行氢化脱叔丁酯反应14h，反应结束后所得的反应液冷却至室温后过滤除去钯碳，然后加入溶剂3(所述的溶剂3由1L甲基叔丁基醚和1L水组成)，充分搅拌后均匀后静止分层，得到的有机层减压蒸馏后将得到的油状物用溶剂4(所述溶剂4为由200mL甲基叔丁基醚和700mL石油醚的混合而成)进行重结晶，冷却至室温进行后过滤，将过滤后所得的固体烘干后，得到54.3g类白色固体，收率65.8％(从化合物VIII开始)，纯度99.69％。

从上述所得的类白色固体经核磁共振氢谱测定，结果表明，上述所得的类白色固体即为预期产物洛索洛芬。

综上所述，本发明的一种洛索洛芬的合成方法，最终产物收率高，从化合物VIII开始计算，其收率可达65.8-73.3％，纯度达纯度99.54-99.69％。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种洛索洛芬的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)、化合物Ⅶ与化合物Ⅷ，以路易斯酸为催化剂，控制温度为0～60℃、搅拌条件下发生酰化反应得到中间体化合物Ⅸ，其制备过程的反应方程式如下所示：

其中的tBu是叔丁基；

所述的路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、三氯化铁或二氯化锌；

(2)、中间体化合物Ⅸ，在强酸作用下，以钯碳为催化剂，常压下、控制温度为0～50℃条件下通入氢气发生氢化脱叔丁酯反应得到洛索洛芬，其制备过程的反应方程式如下所示：

所述的强酸为浓盐酸水溶液、浓硫酸水溶液或三氟醋酸。

2.如权利要求1所述的洛索洛芬的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的路易斯酸为无水三氯化铝，所述的路易斯酸的用量，按化合物Ⅶ：路易斯酸的质量比为1∶1.028-1.645的比例计算，步骤(2)中钯碳的用量，按制备化合物Ⅸ所用的化合物Ⅶ的质量∶钯碳的质量为1∶0.1869-0.2523的比例计算。

3.如权利要求2所述的洛索洛芬的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的酰化反应是在溶剂1中进行的，所述的溶剂1为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或六氟苯，溶剂1的用量，按化合物Ⅶ∶溶剂1为1g∶18.69-22.43mL的比例计算。

4.如权利要求1-3任一所述的洛索洛芬的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的氢化脱叔丁酯反应是在溶剂2中进行的，所用的溶剂2为醋酸或水，溶剂2的用量，按制备化合物Ⅸ所用的化合物Ⅶ∶溶剂2为1g∶9.346-11.215mL的比例计算。

5.如权利要求4所述的洛索洛芬的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的强酸为三氟醋酸或浓盐酸水溶液；所述的浓盐酸水溶液中浓盐酸和水的用量，按浓盐酸和水的体积比，即浓盐酸∶水为7∶3的比例计算。

6.如权利要求5所述的洛索洛芬的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的酰化反应的反应时间控制以反应过程无气体放出为止，步骤(2)中所述的氢化脱叔丁酯反应的反应时间控制为1-24h。

7.如权利要求6所述的洛索洛芬的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的酰化反应的温度控制为30～55℃；步骤(2)中所述的氢化脱叔丁酯反应的温度控制为30～40℃，步骤(2)中所述的反应时间控制为14-20h。

8.如权利要求1所述的洛索洛芬的合成方法，其特征在于，所述的中间体化合物Ⅸ的制备方法：化合物Ⅶ与化合物ⅦI，以路易斯酸为催化剂的条件下发生酰化反应得到中间体化合物Ⅸ，其制备反应过程的方程式如下所示：

其制备过程的具体步骤如下：首先，控制温度为5℃条件下，将化合物Ⅶ与化合物ⅦI加入到溶剂1中，然后在路易斯酸作为催化剂的条件下控制温度为0-60℃，搅拌条件下进行酰化反应至无气体放出为止，得到反应液；然后，控制上述所得的反应液温度为-5-0℃加入酸水，搅拌混匀后，升温至10℃继续搅拌3.5-4h后静置分层，得到有机相和水相，所得的水相用溶剂1进行萃取，所得的萃取液与所得的有机相合并后水洗，然后进行减压蒸馏以除去溶剂1，得到油状物即化合物Ⅸ；所述的溶剂1为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或六氟苯；所述的路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、三氯化铁或二氯化锌；所述的路易斯酸的用量，按化合物Ⅶ∶路易斯酸的质量比为1∶1.028-1.645的比例计算；所述的酸水是2N的盐酸水溶液；所述酸水的用量，按酰化反应所用的溶剂1的量计算，溶剂1∶酸水的体积比为1∶2.40-2.86。

9.如权利要求8所述的洛索洛芬的合成方法，其特征在于，所述的溶剂1为二氯甲烷或六氟苯；所述的路易斯酸催化剂为无水三氯化铝；所述的酰化反应的温度控制为30～55℃。