CN103508890A - 一种3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯的制备方法。该方法是将环戊酮和吗啉加热反应，再滴加丙烯酸酯，后保温反应得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯，再经水解得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸。本发明采用一锅法制备3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯。该方法在保证原料来源广泛、反应条件温和的情况下，简化了3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯合成工艺，使3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯工业生产简单易操作，大大提高了产品的收率（收率≥90%）。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，主要涉及一种3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯的制备方法。
背景技术
3-（2-氧代环戊基）-丙酸，英文名称：3-(2-oxocyclopentyl)propanoic acid，分子式C8H12O3，分子量156.181，CAS号为：3296-45-5。3-（2-氧代环戊基）-丙酸是药物合成当中常被用到的医药中间体，如是合成PDE9A调节剂1-杂环基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-酮衍生物的一个重要中间体。
目前，3-（2-氧代环戊基）-丙酸的主要合成方法都是两步合成方法，如：Journal of Organic Chemistry, 1964, vol. 29, p. 818 – 823。根据该文献所述，以环戊酮（化合物2）和二甲胺（化合物3）为原料合成化合物4，然后再与丙烯酸甲酯加成反应得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯（化合物1）。其反应方程式如下述路线1所示。
其它合成方法如：Journal of the American Chemical Society, 1994, vol. 116, p. 10870 – 10882。该文献报道由2-环戊烯酮和丙烯酸甲酯为原料经加成反应合成得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯。其反应方程式如下述路线2所示。
上述方法虽然原料易得，反应简单，但是产物收率很低，成本偏高。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，提供了一种采用一锅法合成3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯的方法。该方法在保证原料来源广泛、反应条件温和的情况下，简化了3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯合成工艺，使3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯工业生产简单易操作，提高了产品收率，大大提升了经济效益。
本发明的技术方案是：一种3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯的制备方法，其特征是，将环戊酮和吗啉加热反应，再滴加丙烯酸酯，后保温反应得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯，再经水解得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸。
具体包括以下步骤：
（1）将环戊酮、吗啉和对甲基苯磺酸置于反应容器中，再加入反应溶剂，搅拌下加热回流反应1-3h（优选2h）；然后降温至75~95℃滴加丙烯酸酯，滴加完毕后保温反应2~4h（优选3h），反应结束后停止加热，并降温至8-12℃过滤，滤液减压蒸出溶剂，得粗品3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯；所述环戊酮、吗啉、对甲基苯磺酸和丙烯酸酯的投料摩尔比为1：1~1.5：0.08~0.12：1~2。最优摩尔比为1：1.2：0.1：1.5；
（2）步骤（1）的粗品3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯经减压蒸馏后得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯纯品；
（3）步骤（1）的粗品在碱性条件下进行水解反应得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸。其反应方程式如下述路线3所示。
其中，R为碳原子数6以内的直链或支链的烷基，优选为甲基、乙基或丙基中的任意一种。
其中，所述步骤（1）的反应溶剂为高沸点的非质子性溶剂，如苯、甲苯和二甲苯，或者其混合溶剂，优选甲苯。以原料环戊酮的重量计，所述反应溶剂的投料量为3~5ml/g，优选3.5 ml/g。所述丙烯酸酯的滴加时间应为3~5h，优选4h。
所述步骤（3）的水解反应为：将粗品3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯中加入水、无机碱溶液及醇，加热反应1~3h，用盐酸溶液调PH为3~5，用有机溶剂萃取，蒸干得3-（2-氧代环戊基）-丙酸。
上述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢化钠中的任意一种，优选氢氧化钠、氢氧化钾。所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种，优选为甲醇。所述萃取用有机溶剂为二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯或者甲苯，优选为二氯甲烷或者乙酸乙酯。所述反应温度为50~80℃，优选为60~65℃。
所述无机碱溶液优选30%的氢氧化钠溶液，水、无机碱溶液及醇的体积优选为10：2：7；所述以3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯的重量计，所述30%的氢氧化钠溶的投料量为0.8-1.2ml/g。
本发明的有益效果是：本发明采用一锅法制备3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯。该方法在保证原料来源广泛、反应条件温和的情况下，简化了3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯合成工艺，使3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯工业生产简单易操作，大大提高了产品的收率（收率≥90%）。
具体实施方式
实施例1：制备3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯
取100g环戊酮、124g吗啉和20g对甲基苯磺酸置于四口反应瓶中，再加入350ml甲苯，搅拌，加热回流2h后，降温至85℃滴加丙烯酸乙酯180g，4h滴加完毕，然后反应3h，停止加热，并降温至10℃过滤，滤液减压蒸出溶剂，得粗品3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯，减压蒸馏收集常压下128~132℃的馏分，得纯品201g。收率92%。
实施例2：制备3-（2-氧代环戊基）-丙酸
取上步骤中的粗品，加入水1000ml，甲醇700ml，搅拌下加入氢氧化钠含量30%的氢氧化钠水溶液200ml，控制温度在60~65℃，保温2h，降至室温取水层，用10%盐酸调PH3~5，再用90ml二氯甲烷萃取三次合并，纯净水洗一遍二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干滤液，得3-（2-氧代环戊基）-丙酸167g。收率90%。
Claims (10)
1.一种3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯的制备方法，其特征是，将环戊酮和吗啉加热反应，再滴加丙烯酸酯，后保温反应得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯。
2.如权利要求1所述的一种3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯的制备方法，其特征是，
（1）将环戊酮、吗啉和对甲基苯磺酸置于反应容器中，再加入高沸点的非质子性反应溶剂，搅拌下加热回流反应1-3h；然后降温至75~95℃滴加丙烯酸酯，滴加完毕后保温反应2~4h，反应结束后停止加热，并降温至8-12℃过滤，滤液减压蒸出溶剂，得粗品3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯；所述环戊酮、吗啉、对甲基苯磺酸和丙烯酸酯的投料摩尔比为1：1~1.5：0.08~0.12：1~2；
（2）上述粗品3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯经减压蒸馏后得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯纯品。
3.如权利要求2所述的3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯的制备方法，其特征是，所述丙烯酸酯为CH2=CH-COOR，其中，R为碳原子数6以内的直链或支链的烷基。
4.如权利要求2所述的3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯的制备方法，其特征是，所述步骤（1）的高沸点的非质子性溶剂为苯、甲苯或者二甲苯，或者其混合溶剂。
5.如权利要求2-4中任意一项所述的3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯的制备方法，其特征是，以原料环戊酮的重量计，所述步骤（1）的高沸点的非质子性反应溶剂的投料量为3~5ml/g；所述丙烯酸酯的滴加时间应为3~5h。
6.一种3-（2-氧代环戊基）-丙酸的制备方法，其特征是，将环戊酮和吗啉加热反应，再滴加丙烯酸酯，后保温反应得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯，再经水解得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸。
7.如权利要求6所述的3-（2-氧代环戊基）-丙酸的制备方法，其特征是，
（1）将环戊酮、吗啉和对甲基苯磺酸置于反应容器中，再加入高沸点的非质子性反应溶剂，搅拌下加热回流反应1-3h；然后降温至75~95℃滴加丙烯酸酯，滴加完毕后保温反应2~4h；反应结束后停止加热，并降温至8-12℃过滤，滤液减压蒸出溶剂，得粗品3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯；所述环戊酮、吗啉、对甲基苯磺酸和丙烯酸酯的投料摩尔比为1：1~1.5：0.08~0.12：1~2；
（2）上述粗品3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯在碱性条件下进行水解反应得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸。
8.如权利要求7所述的3-（2-氧代环戊基）-丙酸的制备方法，其特征是，所述丙烯酸酯为CH2=CH-COOR，其中，R为碳原子数6以内的直链或支链的烷基；所述步骤（1）的高沸点的非质子性溶剂为苯、甲苯或者二甲苯，或者其混合溶剂。
9.如权利要求7所述的3-（2-氧代环戊基）-丙酸的制备方法，其特征是，所述步骤（2）的水解反应为：将粗品3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯中加入水、无机碱溶液及醇，50~80℃下反应1~3h，用盐酸溶液调PH为3~5，用有机溶剂萃取，蒸干得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸。
10.如权利要求9所述的3-（2-氧代环戊基）-丙酸的制备方法，其特征是，所述步骤（1）的高沸点的非质子性反应溶剂的投料量为3~5ml/g；所述丙烯酸酯的滴加时间应为3~5h；所述步骤（2）的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢化钠中的任意一种；所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种。
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