CN103396304B - 一种神经酸的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种神经酸的化学合成方法，属化学合成技术领域。该方法是以顺-13-二十二碳烯酸甲酯为原料，通过还原、氯化、丙二酸二乙酯缩合及微波脱羧等步骤制得。利用本发明方法合成神经酸，具有操作方便、收率高、产品品质好等优点。
Description
技术领域
本发明属化学合成技术领域，具体涉及一种利用化学合成的方法合成神经酸。
背景技术
神经酸是一种ω-9 型长链单烯脂肪酸，在结构上，天然存在的神经酸活性形式为15位上的双键全部为顺式。神经酸是存在于动物神经组织和脑组织中的一种生理活性物质，最早从鲨鱼脑、牛脑中分离而得，是各国科学家公认的能修复、疏通受损大脑神经通路——神经纤维，并促使神经细胞再生的双效神奇物质，具有恢复神经末梢活性，促进神经细胞生长和发育的功能，对提高脑神经的活跃度，防止脑神经衰弱有重要的作用。神经酸主要应用于促进婴幼儿智力发育，以及老年人常见的中风、老年痴呆、脑瘫及心脑血管疾病的预防和治疗。
蒜头果、盾叶木及元宝枫的种仁油中含有一定的以甘油酯形式存在的神经酸，目前，神经酸的工业生产基本来源于对上述植物种仁油的分离纯化，专利CN200910074791.1介绍了利用分子蒸馏从元宝枫油中提取神经酸的方法；专利CN200710053164.0及CN20110119480.X分别介绍了利用深黄被孢霉发酵及淡水微藻进行生物合成制备低含量神经酸的方法；专利CN200510048654.2及CN201010117638.5分别介绍了神经酸衍生物神经酸钙、神经酸锌的合成及应用的技术方案。
目前通过果仁油的分离提纯只能生产含量约85%的神经酸，不能满足市场对神经酸的高含量要求，而且神经酸的天然资源又十分有限，化学合成是解决神经酸天然资源短缺的重要途径，但迄今为止，国内外对于神经酸的化学合成研究文献很少。
发明内容
本发明的目的是提供一种以顺-13-二十二碳烯酸甲酯（I）为原料，通过还原、氯化、缩合及脱羧等步骤高效合成神经酸的方法。具体的合成路线如下：
上述合成路线的具体步骤是：
（1） 顺-13-二十二碳烯-1-醇（II）的合成：以顺-13-二十二碳烯酸甲酯（I）为原料，无水四氢呋喃为溶剂，以硼氢化钠（NaBH4）为还原剂，在三氯化铝（AlCl3）及氯化锌（ZnCl2）的联合催化下，回流条件下反应。原料顺-13-二十二碳烯酸甲酯（I）、还原剂及催化剂的物质的量之比为：
原料（I）：NaBH4 ：AlCl3：ZnCl2＝1：(0.5～1)：(0.1～0.15): (0.05～0.1);
（2） 1-氯-顺-13-二十二碳烯（III）的合成：在0～10℃及搅拌下，将氯化剂三氯化磷（PCl3）缓慢滴入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，待形成固体后，搅拌下再滴加顺-13-二十二碳烯-1-醇（II）的石油醚溶液，滴加完成后于室温下搅拌至反应完全。其中，顺-13-二十二碳烯醇（II）与三氯化磷（PCl3）的物质的量之比为：
II：PCl3 ＝1:(0.5～0.7)；
（3） 2－(1-顺-13-二十二碳烯基)丙二酸(V)的合成：将乙醇钠（EtONa）、丙二酸二乙酯(IV)加入无水乙醇中，于室温条件下搅拌约0.5小时后，再加入催化剂碘化钠（NaI）并缓慢滴加1-氯-顺-13-二十二碳烯(III)，滴加完毕后，加热回流反应至完全，待反应液冷却后，加入氢氧化钠（NaOH）溶液，加热回流至反应完成后，减压蒸除大部分乙醇，冷却后用稀盐酸或稀硫酸酸化。反应中氯代物(III) 、乙醇钠（EtONa）、丙二酸二乙酯(IV)、碘化钠（NaI）及氢氧化钠（NaOH）的物质的量之比为：
III ：EtONa ：IV ：NaI： NaOH = 1 : 1.05 : 1.05 : 0.05 : 2.6
制得的2－(1-顺-13-二十二碳烯基)丙二酸(V)初产品不用进一步的纯化处理，可接用于下一步反应；
（4） 神经酸(VI)的合成：以2－(1-顺-13-二十二碳烯基)丙二酸(V)为原料，以吡啶（Py）作反应溶剂，以1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯作脱羧催化剂，利用微波加热，反应20-30分钟，冷却，加入稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，脱溶剂后，再用丙酮重结晶。其中催化剂加入的物质的量为2－(1-顺-13-二十二碳烯基)丙二酸(V)物质的量的10%。
将上述合成的神经酸制备成神经酸甲酯进行气质（GC-MS）检测，其中顺式结构的含量≥95%。
本发明的特点及有益效果：
本发明在酯还原氢化成醇的过程中使用更温和的还原氢化体系，即在三氯化铝（AlCl3）及氯化锌（ZnCl2）的联合催化下，使用硼氢化钠（NaBH4）为还原剂，避免了使用强还原剂四氢铝锂（LiAlH4）反应过于剧烈及严格的无水条件带来的安全隐患；在醇的卤化反应中，使用三氯化磷（PCl3）/ N,N-二甲基甲酰胺(DMF)体系，可避免直接使用三溴化磷（PBr3）作卤化剂时部分顺式双键异构为反式双键；在氯代物与丙二酸二乙酯的缩合反应中使用乙醇钠代替钠并使用碘化钠（NaI）作催化剂，安全性更高，步骤更简，物料更节省；在最后的脱羧反应中，使用1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯作催化剂，微波加热，反应条件更温和，反应时间大大缩短，尤其是避免了高温热脱羧时神经酸中的顺式双键转化为反式双键，显著提高了神经酸的收率和合成工艺的实用性。
具体实施方式
下面利用实施例对本发明做进一步说明，但本发明不限定于所述实施例，只要不脱离本发明的宗旨，都应包含在本发明的保护范围中。
步骤1、顺-13-二十二碳烯-1-醇（II）的合成：
向无水四氢呋喃中加入硼氢化钠（NaBH4）28.35 g(0.75mol)、三氯化铝（AlCl3）20.02 g(0.15mol)及氯化锌（ZnCl2）6.8 g(0.05mol)，搅拌，回流条件下缓慢滴入352.0 g（1 mol）顺-13-二十二碳烯酸甲酯（I），反应完成后冷却，将反应混合物缓慢倒入稀盐酸中酸化，乙酸乙酯萃取三次，有机相经饱合碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶剂后蒸馏，收集208～211℃/700Pa馏分291.0 g，冷却后得白色晶体，收率89.8%。
顺-13-二十二碳烯-1-醇（II）：熔点29.5～31.5℃,分子式：C22H44O。
氢谱 1 H NMR(DMSO, 500 MHz) δ: 5.30～5.32 (m,2H,-CH=CH-)；3.60～3. 63( s, H,-OH)；3.50 ( t, 2H, -CH 2OH)；1.93～1.99(m,4H,-CH 2-CH=CH- CH 2- )；1.26(m, 28H, -(CH 2) n- )；0.83～0.88 (t,3H,CH 3-C-)。
质谱MS(70 eV)：m / z (% ) [ (M+H)+] : 计算值325.34，实测值 325.3425。
步骤2、1-氯-顺-13-二十二碳烯（III）的合成：
用冰水浴将700 ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)冷却，在0～10℃及搅拌下，缓慢滴入96.25 g(0.7 mol)三氯化磷（PCl3），待固体形成后在搅拌下缓慢滴加325.0 g(1 mol)顺-13-二十二碳烯-1-醇（II）与500 ml石油醚形成的混合液，滴加完成后于室温下搅拌约3小时。反应完成后将反应混合物小心倒入石油醚与饱合碳酸氢钠的混合溶液中，搅拌、静置分液，水相再用石油醚萃取二次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂并蒸除低沸点物质后得无色油状液体305.2 g，收率86.1%。
1- 氯-顺-13-二十二碳烯（III）：分子式：C22H43Cl
质谱MS(70 eV)：m / z (% ) [ (M+H)+] : 计算值343.31，实测值343.3152。
步骤3、2－(1-顺-13-二十二碳烯基)丙二酸(V)的合成：
将35.7 g（0.525 mol)乙醇钠（EtONa）、84.0 g（0.525 mol)丙二酸二乙酯(IV)加入300 ml无水乙醇中，于室温条件下搅拌约0.5小时后，加入3.75 g(0.025 mol)碘化钠(NaI)，缓慢滴加1-氯-顺-13-二十二碳烯(III)171.25 g(0.5 mol)，滴加完毕后，加热回流约1小时，待反应液冷却后，加入52 g（1.3 mol）氢氧化钠（NaOH）与150 ml水形成的溶液，加热回流至反应完成后，减压蒸除大部分乙醇，冷却后用稀盐酸或稀硫酸酸化，经抽滤、洗涤干燥后得白色固体188.4 g，上述固体不需进一步分离纯化，直接用于下一步反应。
步骤4、神经酸(VI)的合成：
将步骤3制成的白色固体188.4 g在适量的吡啶（Py）中溶解，再加入0.7g(0.046 mol)1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯作脱羧催化剂，利用微波加热（500W），反应25分钟，冷却，反应混合物加入稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，脱溶剂后，再用适量丙酮重结晶得白色固体神经酸156.6 g，第3～4步两步收率合计85.4%。
神经酸(VI)：熔点40.5～42.1℃,分子式：C24H46O2。
氢谱 1 H NMR（CDCl3, 500MHz) δ : 7.29(s,COOH ); 5.36(m,2H,-CH=CH-) ; 2.37～2.39 (t,2H,-CH 2-COOH); 2.04(m,4H,-CH 2-CH=CH-CH 2-); 1.66 (m,2H,-CH 2-C-COOH ); 1.28 (m,32H,-(CH 2)n- ) ; 0.91( t,3H,CH 3-C-)。
碳谱 13 C NMR (CDCl3, 500MHz,) δ: 180.16(COOH); 129.79(-CH=CH-); 34.42 (-CH2COOH); 31.92(-CH2-C-COOH); 29.71 and 29.45(-CH2-CH= CH-CH2-); 29.12- 22.56(16C, -(CH2)n-); 14.2 (CH3-)。
质谱MS（70eV）m/z(%)[M-H] +, 计算值, 365.35，实测值, 365.3749。
将上述合成的神经酸制备成神经酸甲酯进行气质（GC-MS）检测，其中顺式结构的含量≥95%。
Claims (1)
1.一种神经酸的化学合成方法，以顺-13-二十二碳烯酸甲酯(I)为原料，通过还原、氯化、丙二酸二乙酯缩合及微波脱羧步骤制得，其合成步骤依次如下：
(1)顺-13-二十二碳烯-1-醇(II)的合成：以顺-13-二十二碳烯酸甲酯(I)为原料，无水四氢呋喃为溶剂，以硼氢化钠(NaBH4)为还原剂，在三氯化铝(AlCl3)及氯化锌(ZnCl2)的联合催化下，回流条件下反应，原料顺-13-二十二碳烯酸甲酯(I)、还原剂及催化剂的物质的量之比为：
原料(I)：NaBH4：AlCl3：ZnCl2＝1：(0.5～1)：(0.1～0.15)：(0.05～0.1)；
(2)1-氯-顺-13-二十二碳烯(III)的合成：在0～10℃及搅拌下，将三氯化磷(PCl3)缓慢滴入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，待形成固体后，搅拌下再滴加顺-13-二十二碳烯-1-醇(II)的石油醚溶液，滴加完成后于室温下搅拌至反应完全,其中，顺-13-二十二碳烯醇(II)与三氯化磷(PCl3)的物质的量之比为：
II：PCl3＝1：(0.5～0.7)；
(3)2-(1-顺-13-二十二碳烯基)丙二酸(V)的合成：将乙醇钠(EtONa)、丙二酸二乙酯(IV)加入无水乙醇中，于室温条件下搅拌0.5小时后，再加入催化剂碘化钠(NaI)并缓慢滴加1-氯-顺-13-二十二碳烯(III)，滴加完毕后，加热回流至反应完全，待反应液冷却后，加入氢氧化钠(NaOH)溶液，加热回流至反应完成后，减压蒸除大部分乙醇，冷却后用稀盐酸或稀硫酸酸化，反应中氯代物(III)、乙醇钠(EtONa)、丙二酸二乙酯(IV)、碘化钠(NaI)及氢氧化钠(NaOH)的物质的量之比为：
III：EtONa：IV：NaI：NaOH＝1：1.05：1.05：0.05：2.6；
(4)神经酸(VI)的合成：以2-(1-顺-13-二十二碳烯基)丙二酸(V)为原料，以吡啶(Py)作反应溶剂，以1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯作脱羧催化剂，利用微波加热20～30分钟，冷却，加入稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，脱溶剂后，再用丙酮重结晶，其中催化剂加入的物质的量为2－(1-顺-13-二十二碳烯基)丙二酸(V)物质的量的10％。
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