CN103044238A

CN103044238A - 一种消旋酮异亮氨酸钙的制备方法

Info

Publication number: CN103044238A
Application number: CN2012104888022A
Authority: CN
Inventors: 邢亚军; 黄希; 傅小明
Original assignee: SHAOXING MINSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHAOXING MINSHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2012-11-26
Filing date: 2012-11-26
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2032-11-26
Also published as: CN103044238B

Abstract

本发明公开了一种消旋酮异亮氨酸钙的制备方法。将草酸二乙酯滴入醇钠的醇溶液中，然后滴加2-甲基丁醛，保温搅拌，加入碱溶液，保温结束后，调酸，萃取，再将萃取液加入一定量的水，然后加入碱液调节pH后，滴加氯化钙水溶液成盐得消旋酮异亮氨酸钙粗品，然后将消旋酮异亮氨酸钙粗品在纯化水和有机溶剂的混合溶剂中精制，得到消旋酮异亮氨酸钙精制品。该工艺反应条件温和，操作简单，步骤少，收率高，质量好，采用的原料便宜，基本无污染，没有废气和大量废渣产生，比较适合工业化大生产。

Description

一种消旋酮异亮氨酸钙的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成的技术领域，具体涉及消旋酮异亮氨酸钙的化学合成制备方法。消旋酮异亮氨酸钙是复方α-酮酸片（开同）的主要成分之一。

背景技术

消旋酮异亮氨酸钙是复方α-酮酸片（开同）的主要成分之一。α-酮酸及其衍生物在食品、日化和医药等方面显示出了日益广阔的应用前景。在食品应用上，可作为运动营养饮料的成分；在功能型护肤化妆品中，能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用。在医疗应用上，复方α-酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的特效药。肾功能衰竭患者服用复方α-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾单位，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。

据文献报道，消旋酮异亮氨酸钙的合成主要有以下几种方法：路线1（Chemische Berichte， 1948,81,314-316）采用格式试剂与草酸二乙酯反应，然后将酯成钙盐，该方法收率较高，但反应条件苛刻，需无水、高纯度氮(氩)气氛和低温条件，特别是较低的低温，在工业条件下较难控制。路线2（参见JP54103824A和CN101514154）采用海因与丁酮反应生成异丁基海因中间体，异丁基海因中间体再经过水解、成盐得到产品，该路线采用海因、丙酮，氯化钙等为原料，收率也还不错，成本较低，比较适合工业化，但应该考虑水解时分解产生的氨气和碳酸根。路线3（Chemische Berichte; vol. 111; (1978);3136 - 3139）也是以L-异亮氨酸为原料，用叔丁醇氯和催化剂DBU反应，生成亚胺，再将亚胺水解成羰基后，在碱性条件下水解生成酮酸。这个路线也面临成本比较高的问题。路线4（Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1， 2000; 3406- 3416）采用2-甲基丁酸为原料结果两步反应生成3-甲基-2-氧代戊酸甲酯，酯可以直接成钙盐。这条路线的缺点也在于反应原料比较多，不利于原子经济性，不能有效利用原料，成本偏高，对环境负面影响较大。

发明内容

本发明提供一种新的制备消旋酮异亮氨酸钙制备方法，可以解决现有技术存在的不足。

本发明参考已有文献（Agricultural Biology and Chemistry,1987, 51(1):289-290.和Synthesis, 1991，289-291.以及JP59164749）的相关论述及机理的描述，发明了一种更高收率，更低成本的制备α-酮缬氨酸钙的方法。本发明反应机理为：在甲醇钠甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速发生酯交换生成草酸二甲酯，2-甲基丁醛滴入后，在甲醇钠的作用下自身发生羟醛缩合，然后在甲醇钠催化作用下，又与草酸二甲酯发生酯交换，迅速脱去一份甲酸甲酯后生成环内酯，然后在碱水的作用下开环，生成消旋酮异亮氨酸钠盐，然后酸化，萃取，洗涤，调pH，成盐，精制得消旋酮异亮氨酸钙。

本发明的技术方案如下

一种消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，特征在于包括以下步骤：

a. 在金属醇盐的醇溶液中，加入草酸二烷基酯，滴完保温半小时；

b．保温完毕，加入2-甲基丁醛，滴完保温半小时；

c．在不高于25℃下加入碱液，加完保温0.5~10小时；

d．保温结束后，加入酸，调pH至1.0~4.0，加入有机溶剂萃取；

e. 合并有机相，加水，加入稀碱调pH至5~7,分层，有机相再加水调pH至5~7，合并水相。水相加入稀碱调pH至8~9,加入氯化钙水溶液成钙盐，保温1~3小时，降温离心，得消旋酮异亮氨酸钙；

f．将消旋酮异亮氨酸钙粗品溶于7~15倍重量的纯化水中，再滴加0~0.8倍纯化水重量的有机溶剂，精制，得到消旋酮异亮氨酸钙精制品。

所述步骤a中的金属醇盐采用甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，异戊醇钠，甲醇钾，乙醇钾，异丙醇钾，叔丁醇钾，异戊醇钾中的一种。

所述步骤a中的金属醇盐的醇溶液，溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种。

所述步骤a中的草酸二烷基酯为草酸二乙酯或草酸二甲酯。

所述步骤a中的金属醇盐与草酸二烷基酯的摩尔比为：0.9~1.6：1。

所述步骤b中的2-甲基丁醛与步骤a中加入的草酸二烷基酯的摩尔比为：1.0~1.6:1。

所述步骤c中的碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

所述步骤d中的有机溶剂选自以下溶剂中的一种：酯类溶剂如乙酸乙酯，乙酸甲酯、乙酸丙酯；酮类溶剂：甲基异丁酮，环己酮；醚类溶剂如：甲基叔丁基醚，乙醚，环氧丙烷，异丙醚；卤代烃：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳。

所述步骤e中的稀碱选自下述中的一种：三乙胺，二乙醇胺，吡啶，稀氨水，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液。

所述步骤f中的精制用纯化水与消旋酮异亮氨酸钙粗品重量的倍量为7.0 倍，7.5倍，8.0倍，8.5倍，9.0倍，9.5倍，10.0倍，11倍，12倍，13倍，14倍，15倍。

所述步骤f中的精制用有机溶剂选自以下溶剂中的一种：甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，丙酮，四氢呋喃。

所述步骤f中的精制用有机溶剂与纯化水重量的倍量为0.0 倍，0.1倍，0.2倍，0.25倍，0.30倍，0.40倍，0.45倍，0.50倍，0.60倍，0.65倍，0.70倍，0.80倍。

本发明反应机理是在这样的：首先在甲醇钠甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速发生酯交换生成草酸二甲酯，2-甲基丁醛滴入后，在甲醇钠的作用下自身发生羟醛缩合，然后在甲醇钠作用下，又与草酸二甲酯又发生酯交换，迅速脱去一份甲酸甲酯后生成环内酯，然后在碱水的作用下开环，生成酮酸，然后酸化，萃取，洗涤，调pH，成盐，精制得消旋酮异亮氨酸钙。

其化学反应方程式为

本发明取得的技术进步：本发明由于其独特的反应机理，采用一锅法的制备方法，又考虑到产品质量的严格要求，因此，在反应结束后采用一系列后处理手段来纯化产品，去除不必要的杂质，得到99.5%以上液相纯度的消旋酮异亮氨酸钙，总收率在70%以上。与路线1比较，条件更为温和，操作也更简便，毒性也更小。与路线2相比，省去了异丁基海因中间体这一步，这不仅在生产上节约了一个步骤，又为分析上省去了很多分析工作，比如制定水解中控标准，制定中间体质量标准等，更妙的是，避免了异丁基海因中间体水解时产生的氨气，碳酸根等对环境，对产品质量的不良影响。与路线3，路线4相比，无论在毒性上，在对环境的不良影响上，还是成本的控制和反应的步骤上，都大大的减少。因此，本发明的优势是很明显的，是适合工业化大生产的。

具体实施方式

实施例1

在25℃下，将草酸二乙酯300kg，滴入390kg 28%甲醇钠甲醇溶液中，滴完保温搅拌半小时，加入2-甲基丁醛200kg,加完保温半小时，在不大于25℃的条件下，加入30%氢氧化钠水溶液，滴完保温5小时，滴加70kg盐酸，搅拌半小时，加入甲基异丁基酮600kg萃取三次，有机相加入100kg纯化水，加入30%氢氧化钠水溶液调节pH值至5.8，分层，有机相再加入30%氢氧化钠水溶液调节pH值至5.8，分层，合并水相，合并水相，入30%氢氧化钠水溶液调节pH值至8.8，不低于20℃加入300kg氯化钙水溶液，滴完保温搅拌2小时，缓慢降温至5℃，保温1小时，离心，得消旋酮异亮氨酸钙粗品350kg，HPLC分析纯度为99.6%。

消旋酮异亮氨酸钙粗品350kg投入2500kg纯化水中，加热溶清，滴加500kg甲醇，溶清，加入活性炭1.0kg脱色。趁热压滤，自然降温至室温，然后慢慢降温至2~5℃，保温2小时，离心，烘干得204kg白色结晶性粉末，HPLC分析，纯度为99.8%，总收率为87.7%。

实施例2

在25℃下，将草酸二甲酯233.6kg滴入389kg 28%乙醇钠乙醇溶液中，滴完保温搅拌半小时，加入2-甲基丁醛159kg,加完保温半小时，在不大于25℃的条件下，加入30%氢氧化钠水溶液，滴完保温5小时，滴加58kg盐酸，搅拌半小时，加入甲基异丁基酮600kg萃取三次，有机相加入100kg纯化水，加入30%氢氧化钠水溶液调节pH值至5.8，分层，有机相再加入30%氢氧化钠水溶液调节pH值至5.8，分层，合并水相，入30%氢氧化钠水溶液调节pH值至8.8，在不低于20℃加入232kg氯化钙水溶液，滴完保温搅拌2小时，缓慢降温至5℃，保温1小时，离心，得消旋酮异亮氨酸钙粗品306kg，HPLC分析纯度为99.7%。

消旋酮异亮氨酸钙粗品306kg投入2000kg纯化水中，加热溶清，滴加500kg甲醇，溶清，加入活性炭1.0kg脱色。趁热压滤，自然降温至室温，然后慢慢降温至2~5℃，保温2小时，离心，烘干得158kg白色结晶性粉末，HPLC分析，纯度为99.9%，总收率为87.3%。

实施例3：本实施例与实施例1不同之处是以氨水代替30%氢氧化钠水溶液来调pH值，得到190kg精制干品，总收率为81.7%。

实施例4：本实施例与实施例1不同之处是以600kg乙酸乙酯代替甲基异丁基酮作溶剂萃取，得到181kg精制干品，总收率为77.9%。

实施例5：本实施例与实施例1不同之处是以600kg甲基叔丁基醚代替甲基异丁基酮作溶剂萃取，得到197kg精制干品，总收率为84.7%。

实施例6：本实施例与实施例2不同之处是以625kg乙醇代替甲醇，得209kg精制干品，总收率为90.0%。

实施例7：本实施例与实施例2不同之处是以625kg丙酮代替甲醇，得173kg精制干品，总收率为74.4%。

实施例8：本实施例与实施例2不同之处是以625kg异丙醇代替甲醇，得187kg精制干品，总收率为80.4%。

Claims

1.一种消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

b．保温完毕，加入2-甲基丁醛，滴完保温半小时；

c．在不高于25℃下加入碱液，加完保温0.5~10小时；

d．保温结束后，加入酸，调pH至1.0~4.0，加入有机溶剂萃取；

e. 合并有机相，加水，加入稀碱调pH至5~7，分层，有机相再加水调pH至5~7，合并水相，水相加入稀碱调pH至8~9,加入氯化钙水溶液成钙盐，保温1~3小时，降温离心，得消旋酮异亮氨酸钙；

2.根据权利要求1所述的消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的金属醇盐采用甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、异戊醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾和异戊醇钾中的一种，金属醇盐醇溶液的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

3.根据权利要求1所述的消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的草酸二烷基酯选自草酸二乙酯或草酸二甲酯中的一种。

4.根据权利要求1所述的消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的金属醇盐与草酸二烷基酯的摩尔比为：0.9~1.6：1。

5.根据权利要求1所述的消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的2-甲基丁醛与草酸二烷基酯的摩尔比为：1.0~1.6:1。

6.根据权利要求1所述的消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

7.根据权利要求1所述的消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤d中的有机溶剂选自：酯类溶剂如乙酸乙酯，乙酸甲酯、乙酸丙酯；酮类溶剂：甲基异丁酮，环己酮；醚类溶剂如：甲基叔丁基醚，乙醚，环氧丙烷，异丙醚；卤代烃：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳中的一种。

8.根据权利要求1所述的消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤e中的稀碱选自：三乙胺，二乙醇胺，吡啶，稀氨水，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液中的一种。

9.根据权利要求1所述的消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，其特征在于所述步骤f中所述的精制用纯化水与消旋酮异亮氨酸钙粗品重量的倍量为7.0 倍，7.5倍，8.0倍，8.5倍，9.0倍，9.5倍，10.0倍，11.0倍，12.0倍，13.0倍，14.0倍，15.0倍。

10.根据权利要求1所述的消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，其特征在于所述步骤f中精制用有机溶剂选自：甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，丙酮，四氢呋喃中的一种，精制用有机溶剂与纯化水重量的倍量为0倍，0.10倍，0.20倍，0.25倍，0.30倍，0.40倍，0.45倍，0.50倍，0.60倍，0.65倍，0.70倍，0.80倍。