CN107759625A

CN107759625A - 4‑(1‑羟基‑1,3‑二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯‑5‑基氧基)苯氰的制备方法

Info

Publication number: CN107759625A
Application number: CN201610703804.7A
Authority: CN
Inventors: 王元; 刘传军; 唐文生; 何训贵
Original assignee: 2Y-CHEM LTD
Current assignee: 2Y-CHEM LTD; 2Y CHEM Ltd
Priority date: 2016-08-22
Filing date: 2016-08-22
Publication date: 2018-03-06
Anticipated expiration: 2036-08-22
Also published as: CN107759625B

Abstract

本发明公开了一种抗炎药含硼小分子4‑(1‑羟基‑1,3‑二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯‑5‑基氧基)苯氰(化合物I)的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，以化合物II为起始物料，在强碱存在下与硼酸酯反应生成硼酸中间体，不经分离，继续进行环合反应，“一锅法”制备化合物I。本路线采用“一锅法”制得化合物I，避免了繁琐的保护脱保护步骤，操作简便、环境友好、有明显成本优势，适用于工业化大规模生产。

Description

4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧基)苯氰的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗炎药含硼小分子4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧基)苯氰的制备方法。

背景技术

不规则的炎症为广泛的人体疾病的主要因素。患有变性病症的人通常在其血液中展示出过量水平的促炎调节剂。一类这样的促炎调节剂为细胞因子。直接因炎性细胞因子导致的常见医学问题的非限制性实例包括：关节炎，其中炎性细胞因子可以导致滑膜中的损害并且破坏关节软骨和骨；肾衰竭，其中炎性细胞因子限制循环和损害肾单位；包括：狼疮，其中炎性细胞因子加剧免疫复合物沉积和损害；哮喘，其中炎性细胞因子阻塞气道；假屑病，其中炎性细胞因子诱导皮炎；膜腺炎，其中炎性细胞因子诱导膜腺细胞损伤；过敏症，其中炎性细胞因子诱导血管通透性和充血；纤维化，其中炎性细胞因子攻击受创伤的组织；手术并发症，其中炎性细胞因子阻止愈合；贫血，其中炎性细胞因子攻击红细胞生成素产生；纤维肌痛，其中炎性细胞因子在纤维肌痛患者中升高。

与慢性炎症相关的其他疾病包括：癌症；心脏病发作，其中慢性炎症促成冠状动脉粥样硬化；阿尔茨海默病，其中慢性炎症破坏脑细胞；充血性心力衰竭，其中慢性炎症导致心肌萎缩；中风，其中慢性炎症促进血栓一栓塞情况；主动脉瓣狭窄，其中慢性炎症损害血栓。动脉硬化，骨质疏松症，帕金森病，感染，炎症性肠病，包括克罗恩病和溃病性结肠炎以及多发性硬化(典型自身免疫炎症一相关疾病)也涉及炎症。在晚期阶段中的某些疾病可以威胁生命。炎性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃病性结肠炎(UC)，它们两者均为在世界上许多地区发生频率增加的特发性慢性疾病。在美国，每年有超过600，000人受到侵害。IBD可以涉及小肠，大肠或它们两者。CD可以涉及胃肠道的任何部分，但最频繁地涉及小肠和结肠。它忽略了直肠或导致直肠周围引流的炎症或感染。UC通常导致通常在直肠开始的大肠下部中的溃病。症状可变，但可以包括腹泻，发热和疼痛。具有延长的UC的患者发生结肠癌的风险增加。目前没有令人满意的治疗，因为IBD的原因仍然不清楚，不过，己经提出了感染和免疫学机制。因此，需要治疗上述炎症相关疾病的新手段。

本发明的含硼小分子4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧基)苯氰具有治疗或预防人或动物与炎症相关的疾病的效果。

世界专利WO2007095638(同族中国专利CN101420854)，美国专利US8039451保护了化合物I，并报道了制备方法。

方法1：

该方法使用2-溴-5-羟基苯甲醛为原料；采用了保护脱保护策略，即苄醇羟基使用氯甲基甲基醚(MOM-Cl)保护，引入硼基团后后脱除保护。另外，氯甲基甲基醚为剧毒试剂，有刺激性臭味，易挥发，具有催泪性，条件苛刻，不环保，不利于放大生产中的劳动保护。

方法2：

该方法使用2-溴-5-羟基苯甲醛为原料，使用乙二醇进行保护醛基，在引入硼的反应中使用了金属钯催化剂以及联硼酸频那醇酯。该路线也采用了保护脱保护的策略，工艺复杂。钯催化剂和联硼酸频那醇酯价格都很高，导致该原料成本和生产成本均高。

因此开发一种不需要保护脱保护，避免使用不环保和昂贵试剂的路线十分必要。

发明内容

本发明公开了一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)在有机溶剂中，以化合物II为起始物料，在强碱存在下与硼酸酯反应生成硼酸中间体(化合物III)；

(2)不经分离，继续进行环合反应，“一锅法”得到化合物I。

其中，X为氯、溴或碘，优选为溴。

所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯等中的一种或多种，其中优选：四氢呋喃或甲基四氢呋喃。

所述化合物II与有机溶剂的重量比1：5～1：50，优选1：25。

所述的硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三乙丙酯、硼酸三丁酯等中的一种，优选为硼酸三异丙酯或硼酸三丁酯。

所述的硼酸酯与化合物II的摩尔比为0.8：1～3：1，优选为1：1～1.5：1。

步骤(1)的反应温度优选为-78℃～-10℃，反应时间优选为0.5h～5h。

所述强碱为含锂强碱或者含锂强碱与其他碱的组合；所述含锂强碱选自丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基硅基锂、双三甲基硅基胺基锂(HMDSLi)中的一种或多种；所述含锂强碱优选为丁基锂；所述丁基锂选自正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；所述其他碱为能使苄醇羟基去质子的碱，选自碱金属、氢化物、醇钠、醇钾以及氢氧化物等碱性物质中的一种或多种。碱金属是指金属钠或金属钾；氢化物指NaH或KH；醇钠是指甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；醇钾指甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾；氢氧化物是指氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等。

步骤(1)中，化合物I的卤素需要至少一分子(一当量)丁基锂拔除，然后与硼酸酯反应生成相应的硼酸。但是，由于苄位醇羟基未经保护，因此醇羟基去质子还会消耗1分子(或者1当量)丁基锂。由于丁基锂较贵，苄位醇羟基醇羟基去质子可以采用其他碱代替。因此，步骤(1)中，若所述强碱为丁基锂与其他碱的组合，则需要至少1当量丁基锂。若所述强碱为单独使用丁基锂，则需要至少2当量的丁基锂可以取得比较好的效果。最终强碱的当量取决于有机溶剂中水分的含量，因为有机溶剂中所含的水分会消耗强碱。如果需要的话，苄醇羟基去质子可以采用加入与水共沸的溶剂，如甲苯等，通过共沸带水操作，除去有机溶剂中的水分以及羟基在碱性条件下去质子生成的水，使得去质子更充分。这样也可以减少强碱的使用量至1当量左右，保障后续反应效果。

步骤(2)所述的环合反应，可以适当加热，保证反应进行更快，更完全反应温度优选为20℃～100℃，反应时间优选为0.5h～5h。

有益效果

本发明提供的制备方法如下：

与该化合物已有文献路线工艺相比，本发明工艺不需要保护脱保护，减少2步反应，从而避免了文献的剧毒试剂MOM-Cl的使用。另外，也不使用文献方法的贵金属催化剂和昂贵的联硼酸频那醇酯。本发明工艺路线具有明显的原料成本优势和生产成本优势，并且环保，更有利于大生产中对劳动者的保护。

具体实施方式

不需进一步详细说明，本领域技术人员借助前面的描述，可以最大程度地利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而己，并不意味着以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：

4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧基)苯氰(化合物I)的合成

化合物II参考文献WO2007095638方法制备。

在一个三口瓶中，加入化合物II(1.9g)，四氢呋喃(57mL)，硼酸三异丙酯(1.53g)冷却到-78℃以下，滴加丁基锂(6.25mL，浓度2.5M)，滴完反应30分钟以上，反应结束后加入1N盐酸(57mL)淬灭反应，搅拌30分钟以上，静置分层。有机相减压浓缩至无溶剂蒸出，向得到的油状物中加入甲醇(20mL)，浓盐酸(0.5mL)，室温搅拌过夜，反应结束后，减压浓缩得到目标化合物I约1.8g。¹H-NMR(CDCl₃)，δ7.79(1H,m),7.64(2H,m),7.04(4H,m),5.20(2H,s),MS:252[M+H]⁺ 。

实施例2：

在一个三口瓶中，加入化合物II(20g)，四氢呋喃(600mL)，硼酸三甲酯(14g)冷却到-78℃以下，滴加丁基锂(64mL，浓度2.5M)，滴完反应30分钟以上，反应结束后加入1N盐酸(600mL)淬灭反应，搅拌30分钟以上，静置分层。有机相减压浓缩干，向得到的油状物中加入甲醇(200mL)，浓盐酸(5mL)，室温搅拌过夜，反应结束后，减压浓缩得到目标化合物I约17g。¹H-NMR(CDCl₃)，δ7.79(1H,m),7.64(2H,m),7.04(4H,m),5.20(2H,s),MS:252[M+H]⁺ 。

实施例3：

在一个三口瓶中，加入化合物II(2g)，甲基四氢呋喃(60mL)，硼酸三甲酯(1.4g)冷却到-78℃以下，滴加丁基锂(6mL，浓度2.5M)，滴完反应30分钟以上，反应结束后加入1N盐酸(60mL)淬灭反应，搅拌30分钟以上，静置分层。有机相减压浓缩干，向得到的油状物中加入甲醇(20mL),浓盐酸(0.5mL)，室温搅拌过夜，反应结束后，减压浓缩得到目标化合物I约1.6g。¹H-NMR(CDCl₃)，δ7.79(1H,m),7.64(2H,m),7.04(4H,m),5.20(2H,s),MS:252[M+H]⁺ 。

实施例4：

在一个三口瓶中，加入化合物II(20g)，四氢呋喃(600mL)，冷却到-78℃以下，滴加丁基锂(64mL，浓度2.5M)，滴完反应30～60分钟，然后将硼酸三甲酯(14g)于-78℃以下滴入反应液中，滴完反应30分钟以上。反应结束后加入1N盐酸(600mL)淬灭反应，搅拌30分钟以上，静置分层。有机相减压浓缩干，向得到的油状物中加入甲醇(200mL),浓盐酸(5mL)，室温搅拌过夜，反应结束后，减压浓缩得到目标化合物I约16.5g。¹H-NMR(CDCl₃)，δ7.79(1H,m),7.64(2H,m),7.04(4H,m),5.20(2H,s),MS:252[M+H]⁺。

Claims

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)在有机溶剂中，以化合物II为起始物料，在强碱存在下与硼酸酯反应生成硼酸中间体III；

(2)不经分离，继续进行环合反应，“一锅法”得到化合物I；

其中，X为氯、溴或碘，优选为溴。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯中的一种或多种，优选为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述化合物II与有机溶剂的重量比1：5～1：50，优选1：25。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三乙丙酯、硼酸三丁酯中的一种，优选为硼酸三异丙酯或硼酸三丁酯。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的硼酸酯与化合物II的摩尔比为0.8：1～3：1，优选为1：1～1.5：1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为-78℃～-10℃，反应时间为0.5h～5h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述强碱为含锂强碱或者含锂强碱与其他碱的组合；所述含锂强碱选自丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基硅基锂、双三甲基硅基胺基锂中的一种或多种；所述其他碱选自碱金属、氢化物、醇钠、醇钾以及氢氧化物碱性物质中的一种或多种；碱金属是指金属钠或金属钾；氢化物指NaH或KH；醇钠是指甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；醇钾指甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾；氢氧化物是指氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述含锂强碱为丁基锂；所述丁基锂选自正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的环合反应的反应温度为20℃～100℃，反应时间为0.5h～5h。