CN101245067A - 一种恩替卡韦的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种恩替卡韦的制备方法及其中间体(化合物(II))，所述方法是以化合物(II)：[1S－(1α，2β，3α，4β)]－1－[2－氨基－6－羟基－9H－嘌呤－6－基]－4－羟基－2－羟基－2，3－环戊烷二甲醇为原料，先进行羟基保护反应，然后环合成双键，最后脱去保护基团，得到式(I)所示的恩替卡韦；本发明提供了一条全新的恩替卡韦的合成路线，工艺改进后收率可达45.3％，纯度为99.7％，更易操作和实现工业化。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种抗病毒药物恩替卡韦(Entecavir)的制备方法及其中间体：[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-6-基]-4-羟基-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇。
(二)背景技术
恩替卡韦结构式如下：
恩替卡韦是一种能有效抑制乙型肝炎(HBV)复制的脱氧鸟核苷类似物，用于治疗乙型(B)肝炎。临床研究已经显示了对乙肝病毒有良好的抑制作用。2005年4月在美国上市，每日剂量为0.5mg。恩替卡韦耐受性好，且不良反应都是轻度和可逆的。
美国专利(US5,206,244)公开了恩替卡韦和其制备治疗乙开型肝炎的用途，改进后的合成恩替卡韦方法公开于文件WO98/09964和WO04/052310中。美国专利(US7,034,152)公开了恩替卡韦的制备方法。原料I为[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(二甲基苯基甲硅烷基)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇，可以在市场上采购到。制备恩替卡韦的路线有Scheme 1，此路线采用先上保护基然后环合成双键、下一步再用三氟化硼水解得目标化合物。此路线存在收率低(34.1％以III计)，以及纯度较差，多次精制后纯度为98.5％(面积归一法)，在制备IV时易产生杂质，极性与产品较为相近很难除去。且由于其结构较易聚合，粘于壁上难以刮下，不利于实现工业化生产。
Scheme 1：
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一条全新的利于工业化生产的恩替卡韦的合成路线。
未达到发明目的本发明采用的技术方案是：
一种恩替卡韦的制备方法，所述方法是以化合物(II)：[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-6-基]-4-羟基-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇为原料，先进行羟基保护反应，然后环合成双键，最后脱去保护基团，得到式(I)所示的恩替卡韦；
具体的，所述方法如下：化合物(II)先与基团保护剂进行羟基保护反应，然后50～120℃下与乙酐反应10～40小时，再于C1～C5的低级醇中、浓盐酸催化下、45～65℃反应3～10小时，最后用无机碱或有机碱调pH为10～12、45～75℃反应2～6小时，得到所述的恩替卡韦。
所述基团保护剂为下列之一：①原甲酸三乙酯、②原甲酸三甲酯、③二乙氧基乙酸甲酯、④二乙氧基乙酸乙酯、⑤2，2-甲氧基丙烷。
所述无机碱或有机碱为下列之一：NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、Na2CO3、醇钠。
所述化合物(II)由化合物(III)：[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(二甲基苯基甲硅烷基)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇在三氟化硼的乙酸溶液中、20～80℃水解4～8小时得到；
所述所述化合物(III)、三氟化硼、乙酸质量之比为1∶0.1～0.5∶0.5～1。本发明路线如Scheme 2所示：
Scheme 2：
所述羟基保护反应步骤如下：氩气保护下用二氯甲烷将化合物(II)溶解，加入催化剂对甲苯磺酸吡啶盐，冰水浴冷却至0℃，快速滴加入原甲酸三乙酯，滴加完毕后慢慢升至室温搅拌反应1小时。
或者，所述羟基保护反应步骤如下：氩气保护下用2，2-甲氧基丙烷将化合物(II)溶解，加入催化剂对甲苯磺酸，室温搅拌5小时，减压蒸干用吡啶溶解，加入醋酐、4-二甲氨基吡啶，加热50℃反应2小时，蒸去溶剂，加入二氯甲烷溶解，水洗，干燥，蒸干，用四氢呋喃与水体积比9∶1的混合溶液溶解，加入对甲苯磺酸，加热50℃反应2小时，蒸去溶剂，加入二氯甲烷溶解，水洗，干燥，蒸干，得到的粗品在氩气保护下用二氯甲烷溶解，加入催化剂对甲苯磺酸吡啶盐，冰水浴冷却至0℃，快速滴加入原甲酸三乙酯，滴加完毕后慢慢升至室温搅拌反应1小时。
本发明还涉及一种恩替卡韦的中间体：[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-6-基]-4-羟基-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇，结构如式(II)所示：
本发明提供了一条全新的恩替卡韦的合成路线，工艺改进后收率可达45.3％以上，纯度为99.7％以上，更易操作和实现工业化。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：化合物(II)的制备
在一500毫升反应瓶上装上回流冷凝管，抽真空置换氩气，氩气保护下用25毫升醋酸、三氟化硼-醋酸溶液20.5毫升将化合物(III)50克溶解，加热70℃反应4小时。冷却至室温后加入120毫升甲醇稀释。用10N氢氧化钾溶液调节PH约为9，加入9.6克无水碳酸氢钾及22克(30％)过氧化氢溶液。加热70℃回流反应10小时。冰水浴冷却，分批加入亚硫酸氢钠固体至淀粉碘化钾试纸不显蓝色。减压浓缩蒸区大部分甲醇，得到的黏稠液体冷却至零下5℃，用浓盐酸调节PH约为7，抽滤得粗品38克。
将粗品用C18硅胶柱层析纯化，浓缩得白色固体，抽滤、真空干燥得30克纯品。
1H NMR300Hz，d6-DMSO)δ：7.64(s，1H)，7.97(m，1H)，4.01(m，1H)，3.90(s，1H)，346(m，2H)，3.27(m，1H)，2.42-2.50(3H)，2.18(m，1H)
实施例2：化合物(I)的制备
在一500毫升茄形瓶上，抽真空置换氩气。氩气保护下用240毫升干燥新蒸的二氯甲烷将49.6克化合物II溶解，加入1.2克对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)，冰水浴冷却至0℃，快速滴加入85毫升新蒸馏的原甲酸三乙酯，滴加完毕后慢慢升至室温搅拌反应1小时，慢慢将反应液倾倒入600毫升饱和碳酸氢钠溶液中，分液，有机层干燥浓缩得油状物。将得到的油状物用180毫升乙酐溶解，加热120℃反应30小时。将反应体系冷却到约65℃，加入477毫升的无水甲醇，维持65℃回流反应40分钟，加入5毫升水。将反应体系冷却至约45℃，加入142毫升浓盐酸后升温65℃回流反应4小时。反应体系冷却至室温，用960毫升正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的混合溶液提取，有机层弃之。得到的黑色水层加热到55℃，在此温℃下，加入约265毫升10N氢氧化钠溶液调节PH约为12，将反应温度升温至75℃搅拌反应4小时，将反应冷却，用浓盐酸调节反应PH约为7(约19毫升)。室温搅拌4小时。抽滤，得到的土黄色固体干燥称重21.9克。将粗品用C18硅胶柱层析纯化，浓缩得白色固体，抽滤真空干燥去离子水结晶得16.7克纯品(纯度99.7％)。
C12H15N5O3
ES-(m/z，％)276(M-1，100)
m.p.240-242℃
1H NMR(300Hz，d6-DMSO)δ：7.65(s，1H)，5.34(m，1H)，5.11(s，1H)，4.57(s，1H)，4.22(s，1H)，3.55(m，2H)，2.50(m，1H)，2.22(m，1H)，2.06(m，1H)13CNMR(75Hz，d6-DMSO)δ：157.02，153.61，151.59，151.41，116.44，109.41，70.67，63.15，55.32，54.24
实施例3：化合物(I)的制备
在一100毫升茄形瓶中，氩气保护下用60毫升2，2-甲氧基丙烷将10克原料II溶解，加入350毫克对甲苯磺酸，室温搅拌5小时，减压蒸干。将粗品用40毫升干燥的吡啶溶解，加入10毫升醋酐，100毫克4-二甲氨基吡啶，加热50℃反应2小时。减压蒸去大部分溶剂，加入二氯甲烷溶解，依次用水，饱和硫酸铜，水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干。将得到的粗品用36毫升四氢呋喃、4毫升水溶解，加入200毫克对甲苯磺酸，加热50℃反应2小时。蒸去溶剂，二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干。
在一500毫升茄型瓶上，抽真空置换氩气，氩气保护下用240毫升干燥新蒸的二氯甲烷将得到的粗品溶解，加入250毫克对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)作催化剂，冰水浴冷却至0℃，快速滴加入20毫升新蒸馏的二乙氧基醋酸甲酯。滴加完毕后慢慢升至室温搅拌反应1小时。慢慢将反应液倾倒入100毫升饱和碳酸氢钠溶液中，分液。有机层干燥浓缩得油状物。将得到的油状物用36毫升乙酐溶解，加热120℃反应30小时。将反应体系冷却到约65℃，加入95毫升的无水甲醇，维持65℃回流反应40分钟。加入1毫升水稀释，将反应体系冷却至约45℃，加入28毫升36％的浓盐酸后升温65℃回流反应4小时。反应体系冷却至室温，用96毫升正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的混合溶液提取，有机层弃之。得到的黑色水层加热到55℃，在此温度下，加入约55毫升10N氢氧化钠溶液调节PH约为12。将反应温度升温至75℃搅拌反应4小时。将反应冷却，用浓盐酸调节反应PH约为7。室温搅拌4小时。抽滤，滤饼用180毫升冰冷的甲醇∶水＝3∶7洗，450毫升水洗，80毫升正己烷洗。得到的土黄色固体，干燥后为8克。将粗品用C18硅胶柱层析纯化，浓缩得白色固体，抽滤，真空干燥，去离子水结晶得4克纯品(纯度99.8％)。
C12H15N5O3
ES-(m/z，％)276(M-1，100)
m.p.240-242℃
1H NMR(300Hz，d6-DMSO)δ：7.65(s，1H)，5.34(m，1H)，5.11(s，1H)，4.57(s，1H)，4.22(s，1H)，3.55(m，2H)，2.50(m，1H)，2.22(m，1H)，2.06(m，1H)13CNMR(75Hz，d6-DMSO)δ：157.02，153.61，151.59，151.41，116.44，109.41，70.67，63.15，55.32，54.24
Claims (9)
1. 一种恩替卡韦的制备方法，所述方法是以化合物(II)：[1S-(1 α，2 β，3 α，4β)]-1-[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-6-基]-4-羟基-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇为原料，先进行羟基保护反应，然后环合成双键，最后脱去保护基团，得到式(I)所示的恩替卡韦；
2. 如权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述方法如下：化合物(II)先与基团保护剂进行羟基保护反应，然后50～120℃下与乙酐反应10～40小时，再于C1～C5的低级醇中、浓盐酸催化下、45～65℃反应3～10小时，最后用无机碱或有机碱调pH为10～12、45～75℃反应2～6小时，得到所述的恩替卡韦。
3. 如权利要求2所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述基团保护剂为下列之一：①原甲酸三乙酯、②原甲酸三甲酯、③二乙氧基乙酸甲酯、④二乙氧基乙酸乙酯、⑤2，2-甲氧基丙烷。
4. 如权利要求2所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述无机碱或有机碱为下列之一：NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、Na2CO3、醇钠。
5. 如权利要求1～4之一所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述化合物(II)由化合物(HI)：[1S-(1 α，2 β，3α，4 β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(二甲基苯基甲硅烷基)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇在三氟化硼的乙酸溶液中、20～80℃水解4～8小时得到；
6. 如权利要求5所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述所述化合物(III)、三氟化硼、乙酸质量之比为1∶0.1～0.5∶0.5～1。
7. 如权利要求1～4之一所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述羟基保护反应步骤如下：氩气保护下用二氯甲烷将化合物(II)溶解，加入催化剂对甲苯磺酸吡啶盐，冰水浴冷却至0℃，快速滴加入原甲酸三乙酯，滴加完毕后慢慢升至室温搅拌反应1小时。
8. 如权利要求1～4之一所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述羟基保护反应步骤如下：氩气保护下用2，2-甲氧基丙烷将化合物(II)溶解，加入催化剂对甲苯磺酸，室温搅拌5小时，减压蒸干用吡啶溶解，加入醋酐、4-二甲氨基吡啶，加热50℃反应2小时，蒸去溶剂，加入二氯甲烷溶解，水洗，干燥，蒸干，用四氢呋喃与水体积比9∶1的混合溶液溶解，加入对甲苯磺酸，加热50℃反应2小时，蒸去溶剂，加入二氯甲烷溶解，水洗，干燥，蒸干，得到的粗品在氩气保护下用二氯甲烷溶解，加入催化剂对甲苯磺酸吡啶盐，冰水浴冷却至0℃，快速滴加入原甲酸三乙酯，滴加完毕后慢慢升至室温搅拌反应1小时。
9. 一种恩替卡韦的中间体：[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-6-基]-4-羟基-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇，结构如式(II)所示：
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