CN108658861A - 一种1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的合成方法 - Google Patents

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宁兆伦
陈国龙
魏庚辉
黄湘川
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，提供了一种1‑氧‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑5‑甲酸的合成方法。该合成方法包括：(1)偶联反应：以5‑溴‑3,4‑二氢异喹啉‑1(2氢)‑酮为原料与铁氰化钾在醋酸钯催化下于有机溶剂中发生偶联反应得到1‑氧‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑5‑甲腈；(2)水解反应：以1‑氧‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑5‑甲腈为原料经碱水解再酸化得到1‑氧‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑5‑甲酸。该制备方法的反应路线短，收率较高，成本较低，适合于大规模工业化生产。

Description

一种1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的合成方法。
背景技术
异喹啉类化合物是一类很重要的生物碱，该类生物碱数量多，结构类型复杂，药用价值大，具有多方面的生理活性。根据近年的研究发现异喹啉类生物碱具有抗炎抗菌、镇痛镇咳、调节免疫力、保护脑血管、抗心律失常、甚至抗肿瘤等作用。此外，异喹啉类化合物还是一类重要的有机合成单元，在有机合成领域有很广泛的应用。
在异喹啉衍生物系列中，1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸是一个新化合物，含有该片段的有机分子越来越多的被发现有潜在的药理学活性。式(Ⅰ)为1- 氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的结构式：
2008年Deborah Choquette等人发现1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物是潜在的 KDR的选择性抑制剂，在抗肿瘤方面表现出明显的药理学活性(Bioorganic& MedicinalChemistry Letters 2008,18,4054)。Novartis公司2011年发表的专利指出含有1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的某些化合物可能成为钙调素激酶的抑制剂，能够用于与PKD相关的各种疾病(比如心力衰竭、结直肠癌、细胞生长调节、自身免疫紊乱或过度增生性皮肤病等)的治疗(WO2011009484)。
但是到目前为止，关于1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的合成并没有文献报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本较低，适合于工业化生产的1-氧 -1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案，包括：
(1)偶联反应：以5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮为原料与铁氰化钾在醋酸钯催化下于有机溶剂中发生偶联反应得到1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈；
(2)水解反应：以1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈为原料经碱水解再酸化得到1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸。
本合成方法的反应路线如下所示：
步骤(1)包括：将5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮、铁氰化钾、醋酸钯、以及碳酸钠在有机溶剂中加热至5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮、铁氰化钾、醋酸钯以及碳酸钠消失，再依次淬灭、水过滤、滤液萃取、浓缩、打浆、过滤、干燥得到1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈；
其中，步骤(1)中5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮与铁氰化钾的摩尔比为 1:0.25-0.5；步骤(1)中5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮与醋酸钯的摩尔比为 1:0.05-0.2；步骤(1)中5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮与碳酸钠的摩尔比为1: 1.0-1.5；步骤(1)中有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、 1,4-二氧六环或甲苯中的一种。
步骤(2)包括：将1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈用碱水解，反应完后依次萃取、水相酸化至pH＝1、过滤、干燥得到1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸。
其中，步骤(2)中碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的一种。
本发明有益效果是：
本发明方法以便宜易得的5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮为原料，经过两步反应得到1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸。整个反应路线短，收率较高，成本较低，适合于大规模工业化生产。
具体实施例
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。
实施例1：1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈的制备：
将5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮(化合物1)44g(0.195mol,1.0eq)，铁氰化钾16.1g(0.049mol,0.25eq)，醋酸钯4.4g(0.0195mol,0.1eq)，碳酸钠 22.8g(0.214mol,1.1eq)，二甲基乙酰胺440mL加入反应瓶中，氮气置换三次，升至120℃反应12-16h直至原料消失。降至室温，倒入水1.5L中，垫硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷500mLx5萃取。有机相合并，减压浓缩得到粗品。粗品用乙酸乙酯/石油醚＝1/4共400mL打浆1h，过滤，干燥得到23.8g，收率71％。
实施例2：1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的制备：
将1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈(化合物2)23g(0.134mol,1.0eq)，20％氢氧化钠115mL，甲醇23mL加入反应瓶中，加热至85℃反应6h。反应完全后，减压蒸除甲醇，残留液用甲基叔丁基醚60mL x3萃取，水相用6N HCl调节pH＝1，有固体析出。过滤，水50mL洗涤，干燥得到18.7g，收率73％。
H1NMR(400MHz,CDCl3):8.25(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,1H), 7.49(t,J＝8.0Hz,1H),6.72(b,1H),3.68(m,2H),3.52(m,2H)。

Claims (7)

1.一种1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的合成方法，其特征在于，包括：
(1)偶联反应：以5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮为原料与铁氰化钾在醋酸钯催化下于有机溶剂中发生偶联反应得到1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈；
(2)水解反应：以所述1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈为原料经碱水解再酸化得到1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸。
2.根据权利要求1所述的1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的合成方法，其特征在于：
步骤(1)包括：将所述5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮、所述铁氰化钾、所述醋酸钯、以及碳酸钠在所述有机溶剂中加热至所述5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮、所述铁氰化钾、所述醋酸钯以及所述碳酸钠消失；再依次淬灭、水过滤、滤液萃取、浓缩、打浆、过滤、干燥得到所述1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈；
步骤(2)包括：将所述1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈经所述碱水解，反应完后依次萃取、水相酸化至pH＝1、过滤、干燥得到所述1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸。
3.根据权利要求2所述的1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮与所述铁氰化钾的摩尔比为1:0.25-0.5。
4.根据权利要求2所述的1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮与所述醋酸钯的摩尔比为1:0.05-0.2。
5.根据权利要求2所述的1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮与所述碳酸钠的摩尔比为1:1.0-1.5。
6.根据权利要求2所述的1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环或甲苯中的一种。
7.根据权利要求2所述的1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的一种。
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