CN102417506B - 一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法 - Google Patents
一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法，该方法以D-葡萄糖与丙酮为起始原料，具有易于操作、收率高、分离纯化容易的特点，其原料来源较广，成本较低，从反应一开始就控制了反应的选择性和立体性，能有效抑制手性异构体的产生，产物纯化方法简单且收率较高，关键中间体4-羟甲基-5-亚甲基环戊烷-1，3-二醇，并对其4-羟甲基用三苯基氯甲烷进行选择性保护，经mitsunobu与6氯鸟嘌呤结合，由于空间位阻效应，该保护基不仅能有效保护目标基团，而且在脱除保护基时也易于操作进行。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及一种抗病毒药物的制备方法，特别涉及一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir)是一种鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为2-氨基-9-[(1s，3s，4s)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物，分子结构式如下：
分子式C12H15N5O3·H2O，分子量295.3。美国专利US5206244公开了恩替卡韦、制备和其在治疗乙型肝炎的用途。研究显示，恩替卡韦可以选择性抑制乙肝病毒DNA聚合酶，并能阻止病毒复制过程中的所有三个阶段。临床实验显示恩替卡韦具有优异的抗HBV活性，不易产生临床耐药性，且对Adefovir和Lamivudine治疗失败的或者依然有效。
恩替卡韦的结构中含有一个手性碳环和鸟嘌呤母核，是具有生物活性的碳环核苷类似物，在现有技术的合成方法中，普遍存在反应复杂、收率不稳定、反应条件距离、分离纯化困难等问题。国际公布W09809964和W02004052310分别公开了两种改进了的恩替卡韦的合成方法并没有解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种易于操作、收率高、分离纯化容易、抗病毒药物恩替卡韦的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法，包括如下步骤：
(1)D-葡萄糖与丙酮在浓硫酸的作用下反应生成化合物I，即
(2)在惰性气体下，化合物I与氢化钠、碘甲烷在THF和二硫化碳中反应，再与三丁基氢化锡在甲苯中回流得化合物II，即
(3)化合物II在30％乙酸溶液中部分脱保护得化合物III，即
(4)在惰性气体下，化合物III先与二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，再与乙酐反应得化合物IV，即
(5)化合物IV在等体积的4％硫酸和THF中脱保护得化合物V，即
(6)在惰性气体下，化合物V在无水碳酸钾存在下与重氮磷酸酯[(MeO)2POCN2COMe]反应得化合物VI，即
(7)在惰性气体下，化合物VI在II，VI二甲基吡啶存在下与三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(TBSOTf)反应得化合物VII，即
(8)在惰性气体下，化合物VII经间氯过氧苯甲酸(mCPBA)环氧化得化合物VIII，即
(9)在惰性气体下，化合物VIII与Cp2TiCl和10％硫酸反应得化合物IX，即
(10)化合物X在80％乙酸中脱保护得化合物X，即
(11)化合物X与三苯基氯甲烷反应得化合物XI，即
(12)在惰性气体下，化合物XI与6-氯鸟嘌呤通过Mitsunobu反应得化合物XII，即
(13)化合物XII在盐酸，THF和甲醇中反应得恩替卡韦粗品；
(14)纯化，将恩替卡韦用水加热回流溶解后，静置析晶，即得恩替卡韦纯品。
所述的惰性气体保护中的惰性气体为氮气。
各步骤所得化合物的收集方法为柱层析方法。
本发明上述的反应过程可以用以下流程表示：
本发明所述的一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法解决了现有技术存在的问题，其优点在于：
1、原料来源较广，成本较低：
2、从反应一开始就控制了反应的选择性和立体性，能有效抑制手性异构体的产生，产物纯化方法简单且收率较高；
3、关键中间体4-羟甲基-5-亚甲基环戊烷-1，3-二醇，并对其4-羟甲基用三苯基氯甲烷进行选择性保护，经mitsunobu与6氯鸟嘌呤结合，由于空间位阻效应，该保护基不仅能有效保护目标基团，而且在脱除保护基时也易于操作进行。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明并不为实施例所限制。
实施例1：
(一)、制备化合物I：
投料：
反应式：
D-葡萄糖化合物-I
反应过程：
将无水葡萄糖(257g)搅拌悬浮于5000ml丙酮中，冰浴降温至体系温度5℃以下，将浓H2SO4(205.6ml)置于滴液漏斗中，逐滴加入到搅拌体系中，控制温度在10℃以下。浓硫酸加完之后，自然升温，至室温，反应过夜。用冰浴使体系降温至5℃以下，滴加33.3％NaOH中和。将反应液过滤，滤液旋转蒸发浓缩，冷却后用CH2Cl2萃取，H2O洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，旋转蒸发，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得化合物I(260g，60％)。
(二)、制备化合物II：
投料：
反应式：
化合物-I化合物-II
反应过程：
a)氮气下，将钠氢(66.7g，含量60％)悬浮于干燥THF(5000mL)中，用冰浴降至10℃，分别加入CS2(228g)，碘甲烷(284.8g)，咪唑(200mg)和化合物1(260g)。反应迅速完成，滴加冰醋酸消耗多余的钠氢，旋转蒸发除去溶剂，加入乙醚，分别用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液旋干得中间体(324.2g，92.5％)；
b)中间体(324.2g)溶于甲苯(7000ml)，氮气下，回流状态下加入正三丁基氢化锡(389g)甲苯(5600ml)溶液，反应过夜，旋除溶剂，残留物柱层析用石油醚乙酸乙酯梯度洗脱得化合物II(181.5g，80％)。
(三)、制备化合物III：
投料：
反应式：
化合物-II化合物-III
反应过程：
化合物II(181.5g)溶于30％醋酸溶液(2000ml)，室温搅拌5小时，CH2Cl2萃取，有机相分别用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，无水MgSO4干燥，旋转蒸发得化合物III(106.2g，70％)。
(四)、制备化合物IV：
投料：
反应式：
化合物-III化合物-IV
反应过程：
氮气下，化合物III(106.2g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛((MeO)2CHNMe)(207ml)加入甲苯(520mL)，反应液加热回流8小时，冷却，旋出溶剂，加入醋酐(520mL)，加热至120℃，继续反应12小时，冷却，用乙醚稀释，分别用水，1NNaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析得化合物IV(79.8g，90％)。
(五)、制备化合物V：
投料：
反应式：
化合物-IV化合物-V
反应过程：
化合物IV(79.8g)溶于THF(800mL)，缓慢滴加4％aq.H2SO4(800mL).形成的溶液加热回流4小时，冷却，用Na2CO3中和，EtOAc萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液旋干得深棕色残留物，重结晶得化合物V(48.4g，80％)。
(六)、制备化合物VI：
投料：
反应式：
化合物-V化合物-VI
反应过程：
氮气下，向含有化合物V(48.8g)和无水K2CO3(207g)在干燥甲醇(4000mL)中滴加含(86.4g，(MeO)2POCN2Ac)甲醇(300mL)溶液，室温搅拌14h。反应液浓缩，溶于饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得化合物VI(37.8g，80％)。
(七)、制备化合物VII：
投料：
反应式：
化合物-VI化合物-VII
反应过程：
氮气下，化合物VI(37.8g)溶于CH2Cl2(3000mL)，加入无水2，6-lutidine(96.5g)，降温至0℃，慢慢滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf(198.3g)。滴加完毕，继续搅拌30分钟，用CH2Cl2稀释，升至室温，分别用水和饱和食盐水洗，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，粗品快速柱层析得化合物VII(95.8g，90％)。
(八)、制备化合物VIII：
投料：
反应式：
化合物-VII化合物-VIII
反应过程：
氮气下，间氯过氧苯甲酸(93.2g，75％)溶于重蒸CH2Cl2(4500mL)滴加化合物VII(95.8g)溶于CH2Cl2(700mL)所形成的溶液。室温搅拌36小时。反应液用CH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，快速柱层析得黄色油状物为化合物VIII(90.1g，90％)。
(九)、制备化合物IX：
投料：
反应式：
化合物-VIII化合物-IX
反应过程：
氮气下，Cp2TiCl(181.58g)溶于THF(2500ml)形成的溶液慢慢滴加到化合物VIII(90.1g)溶于THF(2500mL)形成的溶液中，搅拌8h，加入10％aq.H2SO4(5300mL).搅拌5min，反应液用EtOAc萃取，合并有机相，用饱和NaHCO3洗，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得粗品，快速柱层析得化合物IX(72.5g，80％)。
(十)、制备化合物X：
投料：
反应式：
化合物-IX化合物-X
反应过程：
化合物IX(72.5g)溶于80％乙酸(2500mL)，室温搅拌6h，用50％aq.NaOH中和，EtOA萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，快速柱层析得化合物X(25.8g，92％)。
(十一)、制备化合物XI：
投料：
反应式：
化合物-X化合物-XI
反应过程：
化合物X(25.8g)，三苯基氯甲烷(60.7g)，CH2Cl2(1000ml)，吡啶(15.5g)，室温反应3小时，旋干反应液，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得粗品，重结晶得化合物XI(55.2g，80％)。
(十二)、制备化合物XII：
投料：
反应式：
化合物-XI化合物-XII
反应过程：
氮气下，化合物XI(55.2g)，PPh3(41.3g)，6-氯鸟嘌呤(26.6g)溶于CH2Cl2(1000ml)，缓慢滴加DEAD(27.4g)溶于200mLCH2Cl2溶液形成的溶液。滴加完毕继续反应8h，旋干，残留物柱层析得化合物XII(55.4g，71％)。
(十三)、制备恩替卡韦粗品：
投料：
| 原料 | 投料量 |
| 化合物XII | 55.4g |
| 3N HCl | 100ml |
| MeOH | 400ml |
| THF | 400ml |
反应式：
化合物-XII恩替卡韦
反应过程：
将化合物XII(55.4g)，四氢呋喃(400ml)，甲醇(400ml)和3N的盐酸(100ml)的混合物在50℃下加热3小时至反应完全，冷至室温。减压浓缩，残留物溶于甲醇(200ml)和水(200ml)中，用IN的氢氧化钠调pH至6.8。减压浓缩后。搅拌析出固体得到恩替卡韦粗品20g(70％)
(十四)、恩替卡韦原料的精制：
20g恩替卡韦，加入160毫升水，升温回流，完全溶解，精制析晶，滤过并干燥，得到恩替卡韦纯品16g。
本发明一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法的优点在于：
1、原料来源较广，成本较低：
2、从反应一开始就控制了反应的选择性和立体性，能有效抑制手性异构体的产生，产物纯化方法简单且收率较高；
3、关键中间体4-羟甲基-5-亚甲基环戊烷-1，3-二醇，并对其4-羟甲基用三苯基氯甲烷进行选择性保护，经mitsunobu与6氯鸟嘌呤结合，由于空间位阻效应，该保护基不仅能有效保护目标基团，而且在脱除保护基时也易于操作进行。
Claims (3)
1.一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)D-葡萄糖与丙酮在浓硫酸的作用下反应生成化合物(I)，即
(2)在惰性气体下，化合物(I)与氢化钠、碘甲烷在THF和二硫化碳中反应，再与三丁基氢化锡在甲苯中回流得化合物(II)，即
(3)化合物(II)在30％乙酸溶液中部分脱保护得化合物(III)，即
(4)在惰性气体下，化合物(III)先与二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，再与乙酐反应得化合物(IV)，即
(5)化合物(IV)在等体积的4％硫酸和THF中脱保护得化合物(V)，即
(6)在惰性气体下，化合物(V)在无水碳酸钾存在下与重氮磷酸酯反应得化合物(VI)，即
(7)在惰性气体下，化合物(VI)在2，6-二甲基吡啶存在下与三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯反应得化合物(VII)，即
(8)在惰性气体下，化合物(VII)经间氯过氧苯甲酸环氧化得化合物(VIII)，即
(9)在惰性气体下，化合物(VIII)与Cp2TiCl和10％硫酸反应得化合物(IX)，
即
(10)化合物(IX)在80％乙酸中脱保护得化合物(X)，即
(11)化合物(X)与三苯基氯甲烷反应得化合物(XI)，即
(12)在惰性气体下，化合物(XI)与6-氯鸟嘌呤通过Mitsunobu反应得化合物(XII)，即
(13)化合物(XII)在盐酸，THF和甲醇中反应得恩替卡韦粗品；
(14)纯化，将恩替卡韦用水加热回流溶解后，静置析晶，即得恩替卡韦纯品。
2.根据权利要求1所述的一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述的惰性气体保护中的惰性气体为氮气。
3.根据权利要求1所述的一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法，其特征在于各步骤所得化合物的收集方法为柱层析方法。
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