CN103387587B - 恩替卡韦中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及恩替卡韦重要中间体2以及在过渡金属为中心的自由基条件下化合物2关环制备恩替卡韦中间体化合物1的方法。

Description

恩替卡韦中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及乙肝药物中间体及其制备方法，具体的是恩替卡韦关键中间体亚甲基环戊烷化合物及其制备方法。
背景技术
恩替卡韦（Entecavir）一种抗病毒（HBV）的处方药，2005年4月由百时美施贵宝公司（Bristol-MyersSquibb）在美国首先上市。化学名称为：[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基]-6H-嘌呤-6-酮；化学结构式如下：
关于其作为抗病毒药物用途的报道首见US526244；恩替卡韦低剂量药物组合用于治疗乙型肝炎病毒感染的报道见CN1310999和CN1658844。JOC1985(50)755、CN1061972、WO9809964、CN1747959等描述了其制备方法，关键是通过合成关键中间体环戊烷化合物，而该中间体存在以下问题：
第一、制备方法以非手性的环戊二烯为起始物料，通过使用昂贵的手性配体或手性拆分构建手性基团，此类引入手性基团的效率低，成本高。
第二、在接下来与鸟嘌呤衍生物的反应中收率低，其中JOC1985(50)755，报道的收率仅为27%。
第三、鸟嘌呤开环位置选择及手性选择性较差，开环后存在多个立体异构体混合，即使通过多次柱层析也很难制备高纯度的产物。例如WO980996报道开环产物经过多次硅胶柱分离后得到纯度也仅有92%产物。
第四、开环后的产物在接下来的反应中需进一步对鸟嘌呤上的氨基进行保护，保护反应困难，产物不稳定，即使在硅胶柱上也很容易分解，提纯困难。
第五、CN1747959中还报道了使用硅烷作为羟基的前体，在完成目标分子的基本结构合成之后，使用非常苛刻的氧化条件完成硅烷基团转化为羟基，因而纯度和收率都不高，且需要特殊的树脂来分离。
因此，直接使用此方法制备恩替卡韦工艺复杂，收率低，反应条件苛刻不适合工业化生产。
Tetrahedron59(2003)9013-9018报道了一种合成恩替卡韦中间体亚甲基环戊烷的合成方法，该方法的核心是通过一氯二茂钛打开环氧后与炔键结合得到关环产物，关环收率高达82%。但该方法存在以下问题：
第一、需使用高毒性的有机锡脱掉葡萄糖的2-位羟基。
第二、得到环戊烷中间体在脱掉2-位羟基保护基时不可避免4-位羟基也被脱掉，得到的产物需柱层析分离。
第三、与鸟嘌呤通过Mitsunobu反应时，因9-N和7-N两个位置可以发生亲核进攻，虽然9-N选择性大于7-N，但不可避免得到7-N的反应产物。
因此此方法也不适合工业化生产，中国专利CN101130542A公开了化合物5’，并通过路线1制备得到该化合物，化合物5’，同时给出了将化合物5’制备成恩替卡韦的路线（路线2所示）
该方法制备化合物5’亚甲基化步骤中使用-78℃低温和昂贵有毒的NystedReagent试剂，不易实现工业化生产。
我们通过首次合成式2所示化合物，然后在该条件下关环式1所示恩替卡韦重要中间体，最终恩替卡韦的合成可参考路线2的方法，此方法能有效克服上述缺点。
发明内容
本发明中，相关术语定义如下：
单独或与其它基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C1-6烷基”表示由1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己烷。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基。
单独或与其他基团组合的术语“烷氧基”表示基团R-O-，其中R是如上所述的烷基。“C1-6烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的C1-6烷基。
“芳基”是指含有碳原子的单环或稠环双环的芳香环。“C5-10芳基”是指含有5-10个碳原子的芳基。例如，C5-10芳基可以是苯基或者萘基。
“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。
“酰基”是指基团-CO-R，其中R为如上所述的烷基、芳基、芳烷基。
以上所述的芳基，无论是作为基团本身，还是作为其它基团例如芳烷基、芳烷氧基的一部分，均可以任选地被一个或者多个取代基所取代。当所述的芳基被取代时，所述取代基优先选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、芳基和硝基，更优先选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基。
本发明的目的在于提供恩替卡韦的中间体及其制备方法。
本发明提供新的合成方法包括：
1.化合物2与过渡金属三价钛为中心的自由基关环反应制备式1所示化合物。
其中：
P1，P3可以相同或不同，分别代表氢、烷氧基羰基或者芳烷氧基羰基；
P2选自C1-6烷基，卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、Et3Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基；
式2所示化合物环氧立体构型可为R-构型，S-构型或R,S-构型。
2.化合物2的制备方法通过下述方法制备：
a.N-乙酰葡萄糖胺在路易斯酸催化下双羟基保护制备式13所示化合物，
其中：R1为氢原子、C1-6烷基、苯基或者带有取代基的苯基；
b.式13所示化合物在碱性条件下反应得到式12所示化合物，
其中：P4为酰基，R1如上所述定义；
c.式12所示化合物在碱性条件下，极性质子溶剂中选择性脱去羟基保护基P4制备化合物11，
其中：R1，P4如上所述定义；
d.式11所示化合物在极性溶剂中通过氧化反应及消除反应得到式10所示化合物，
其中：R1如上所述定义；
e.式10所示化合物还原得到式9所示化合物，
其中：R1如上所述定义；
f.式9所示化合物在酸性条件下得到式8所示化合物的铵盐；
g.式8所示化合物在碱性条件下与氨基保护试剂反应得到式7所示化合物，
其中：P1、P3如上所述定义；
h.式7所示化合物在羟基活化剂存在下得到式6所示化合物，
其中：R2为甲磺酰基、对甲苯磺酰基，P1、P3如上所述定义；
i.式6所示化合物在碱性条件下关环得到化合物5，
其中：P1、P3如上所述定义；
j.式5所示化合物还原得到式4所示化合物，
其中：P1，P3如上所述定义；
k.式4所示化合物与Bestmann-Ohira试剂反应得到式3所示化合物，
其中：P1，P3如上所述定义；
l.式3所示化合物与羟基保护试剂反应得到式2所示化合物。
3.化合物5另一种制备方法如下：
a.丁炔二醇与羟基保护试剂反应得到式22所示化合物，
其中：R1为C1-6烷基、芳基、取代的芳基以及芳烷基；
b.式22所示化合物与羟基活化试剂反应生成式21所示化合物，
其中：R2为羟基活化基团，R1如上所述定义；
c.式21所示化合物与卤代试剂反应制备式20所示化合物，
其中：X为卤素，优选溴；R1如上所述定义；
d.式20所示化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱性试剂存在下反应得到式19化合物，
其中：R1定义如上所述；
e.式19所示化合物醇解脱羧得式18所示化合物；
f.式18所示化合物在L-乙酰化酶条件下拆分，再上保护基得到式17所示化合物，
其中：P1，P3定义如上所述定义；
g.式17所示化合物在Lindlar催化剂存在下加氢得式16所示化合物，
其中：P1，P3定义如上所述定义；
h.式16所示化合物关环得到式15所示化合物，
其中：X为卤素，P1、P3定义如上所述定义；
i.式15所示化合物关环得到式5所示化合物。
4.化合物2还可通过下述方法制备，
a.L-羟脯氨酸与氨基保护试剂反应得到式33所示化合物，
其中：P1如上所述定义；
b.式33所示化合物通过Mitsunobu反应后水解，得到式32所示化合物，
；
c.式32所示化合物羟基保护得到式31所示化合物，
其中：P1，P2如上所述定义；
d.式31所示化合物与羧基保护试剂反应得到式30所示化合物，
其中：R1、P1、P2如上所述定义；
e.式30所示化合物在氧化得到式29所示化合物，
其中：R1，P1，P2，如上所述定义；
f.式29所示化合物水解或醇解得到式28所示化合物，
其中：R2为氢、有机金属离子以及烷基、芳烷基、芳环上被取代的芳烷基，R1、P1、P2如上所述定义；
g.式28所示化合物还原得到式27所示化合物，
其中：R1、P1、P2、P3如上所述定义；
h.式27所示化合物与Wittig试剂反应得到式26所示化合物，
其中：R1、P1、P2、P3如上所述定义；
i.式26所示化合物还原得到式25所示化合物，
其中：P1、P2、P3如上所述定义；
j.式25所示化合物与Bestmann-ohira试剂反应得到式24所示化合物，
其中：P1、P2、P3如上所述定义；
k.式24所示化合物氧化得到式2所示化合物。
5.式1所示化合物。
6.式2所示化合物，
其中：环氧立体构型可为R-构型，S-构型或R,S-构型。
为了更好的理解本发明，以下将通过具体的实例进行详细的阐述，应该说明的是，以下实例并非是对本发明范围的限制，显然，本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围。
实例1（化合物13a的合成，R1=Ph）
氮气保护下，在3000mL反应瓶中加入苯甲醛(200g，1887mmol，8.3eq)，电动搅拌加入无水氯化锌(50g，366.8mmol，1.62eq)，加入N-乙酰-D-氨基葡萄糖14a(50g，226mmol，1eq)，20-40℃反应18小时后，HPLC中控，14a小于1%，停止反应，加入740g乙酸乙酯打浆2小时后，过滤，滤饼大量乙酸乙酯洗涤，鼓风干燥6小时得14a白色固体60g，收率86%。
实例2（化合物13a的合成，R1=Ph）
氮气保护下，在3000mL反应瓶中加入苯甲醛(200g，1887mmol，8.3eq)，电动搅拌加入无水对甲苯磺酸一水合物(0.45g，2.26mmol，0.01eq)，加入N-乙酰-D-氨基葡萄糖14a(50g，226mmol，1eq)，20-40℃反应18小时后，HPLC中控，14a小于1%，停止反应，加入740g乙酸乙酯65℃打浆6小时后，过滤，滤饼大量乙酸乙酯洗涤，鼓风干燥6小时得13a白色固体55g，收率78.6%。
实例3（化合物12a的合成，R1=Ph，P2=P4=Ac）
在1L反应瓶中加入13a(50g，161.7mmol，1eq)，吡啶(680g，8597mmol，53eq)，加毕，滴加醋酸酐(320g，3134.4mol，19.4eq)，控制温度20-30℃，滴加毕，升温至40-45℃反应10小时，HPLC中控13a小于1%，控制温度60℃以下减压蒸馏溶剂吡啶，蒸至体系粘稠，停止蒸馏，降温至15-25℃，加340g甲叔醚，搅拌5小时，过滤，鼓风干燥得55.9g白的固体12a，收率89%。
实例4（化合物12b的合成，R1=Ph，P2=P4=PhCO）在1L反应瓶中加入13a(50g，161.7mmol，1eq)，吡啶(680g，8597mmol，53eq)，加毕，滴加苯甲酰氯226g，1608mmol，10eq)，控制温度20-30℃，滴加毕，升温至40-45℃反应10小时，HPLC中控13a小于1%，控制温度60℃以下减压蒸馏溶剂吡啶，蒸至体系粘稠，停止蒸馏降温至15-25℃，加340g甲叔醚，搅拌5小时，过滤，鼓风干燥得70g白的固体12b，收率83.6%。
实例5（化合物11a的合成，R1=Ph，P4=Ac）
在1L反应瓶中加入无水甲醇112g，控制温度低于30℃通氨气2小时后待用；氮气保护下，在1L反应瓶中加入12a(55.9g，142.1mmol，1eq)，加入THF400g，启动搅拌降温至40-45℃，开始滴加氨的甲醇溶液，大约1小时滴毕，控制温度40-45℃反应6.5小时后取样中控，直到中间体转化完全，控制温度50℃以下，开始浓缩溶剂，加入900g乙酸乙酯打浆2小时，过滤，滤饼大量水洗，70℃鼓风干燥12小时，的白色固体11a39.8g，收率79.2%。
实例6（化合物11b的合成，R1=Ph，P4=PhCO）
在1L反应瓶中加入无水甲醇112g，控制温度低于30℃通氨气2小时后待用；氮气保护下，在1L反应瓶中加入12b(55.9g，142.1mmol，1eq)，加入THF400g，启动搅拌降温至40-45℃，开始滴加氨的甲醇溶液，大约1小时滴毕，控制温度40-45℃反应6.5小时后取样中控，直到中间体转化完全，控制温度50℃以下，开始浓缩溶剂，加入900g乙酸乙酯打浆2小时，过滤，滤饼大量水洗，70℃鼓风干燥12小时，的白色固体11b42.0g，收率84.1%
实例7（化合物10a的合成，R1=Ph）
氮气保护下，在1L反应瓶中加入11a(40g，113.8mmol，1eq)，二甲亚砜281.5g，降温至20-25℃，快速滴加醋酸酐(60.7g，59.46mmol，5.5eq)，30分钟滴加毕，控制在该温度反应16小时，取样HPLC中控至11a小于1%，将反应液滴加到500mL冰水中，搅拌1小时，过滤，产品70℃鼓风干燥10小时得10a白色固体30g，收率91%。
实例8（化合物10a的合成，R1=Ph）
氮气保护下，在1L反应瓶中加入11b(40g，96.7mmol，1eq)，二甲亚砜281.5g，降温至20-25℃，快速滴加醋酸酐(60.7g，594.57mmol，6.1eq)，30分钟滴加毕，控制在该温度反应16小时，取样HPLC中控至11b小于1%，将反应液滴加到500mL冰水中，搅拌1小时，过滤，产品70℃鼓风干燥10小时得10a白色固体25g，收率89%。
实例9（化合物9a的合成，R1=Ph）
在1L加氢釜中，加入10a(30g，103.7mmol，1eq)粗品，加入溶剂甲醇600g，开启搅拌后加入10%钯碳5.3g，氮气置换3次，氢气置换三次，常压加氢反应5小时后，取样HPLC中控10a小于3%，停止反应，冷却到15℃，过滤，滤液减压浓缩到大量固体析出后过滤，滤饼干燥，得9a白的固体28g，收率93%。
实例10（化合物9a的合成，R1=Ph）
在1L加氢釜中，加入10a(30g，103.7mmol，1eq)粗品，加入溶剂甲醇600g，开启搅拌后加入10%铂碳5.3g，氮气置换3次，氢气置换三次，常压加氢反应5小时后，取样HPLC中控10a小于3%，停止反应，冷却到15℃，过滤，滤液减压浓缩到大量固体析出后过滤，滤饼干燥，得9a白的固体25g，收率82.7%。
实例11（化合物8a的合成，Acid=HCl）
在1L反应瓶中，加入9a(50g，171.6mmol，1eq)，加入1N盐酸50mL，升温50-60℃反应2.5小时后，HPLC中控9a小于1%，降温至10℃后加入2×250mL二氯甲烷萃取，水层蒸干得油状物自然冷却固化得8a白色固体33g，收率97%。
实例12（化合物7a的合成，P1=H，P3=Boc）
在1L反应瓶中加入8a(50g，253mmol，1eq)，甲醇500mL，控制温度10-15℃用三乙胺(305.7g，303.5mmol，1.2eq)调pH至9，维持在该温度范围滴加(Boc)2O(66.4g，303.5mmol，1.2eq)，加毕，控制温度20-25℃反应14小时后取样HPLC中控8a小于3%，加入200g乙酸乙酯提取后，浓缩至100mL结晶，得60g白色结晶状固体7a，收率90%。
实例13（化合物7b的合成，P1=H，P3=Cbz）
在1L反应瓶中加入8a(50g，253mmol，1eq)，甲醇500mL，控制温度10-15℃用三乙胺(305.7g，303.5mmol，1.2eq)调pH至9，维持在该温度范围滴氯甲酸苄酯(51.8g，303.65mmol，1.2eq)，加毕，控制温度20-25℃反应14小时后取样HPLC中控8a小于3%，加入200g乙酸乙酯提取后，浓缩至100mL结晶，得65g白色结晶状固体7b，收率87%。
实例14化合物6a的合成（R2=Ts，P1=H，P3=Boc）
在250mL反应瓶中加入7a(9.9g，37.89mmol，1eq)，78.5g吡啶搅拌溶解，降温至0-5℃，滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液（28.2g，37.77mmol，1eq)，45分钟后滴加结束，维持在该温度范围反应2.5小时取样HPLC中控无7a，加入200mL冰水中，分液、有机相无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂至无馏分，外温低于60℃，得6a无色油状物13g，收率82%。
实例15化合物6b的合成（R2=Ms，P1=H，P3=Boc）
在250mL反应瓶中加入7a(10g，37.89mmol，1eq)，78.5g吡啶搅拌溶解，降温至0-5℃，滴加甲磺酰氯的二氯甲烷溶液（28.2g，37.77mmol，1eq)，45分钟后滴加结束，维持在该温度范围反应2.5小时取样HPLC中控无7a，加入200mL冰水中，分液、有机相无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂至无馏分，外温低于60℃，得6b无色油状物10.2g，收率88.7%。
实例16化合物5a的合成（P1=H，P3=Boc）
在250mL反应瓶中，加入6a(10g，24mmol，1eq)，甲醇66g，碳酸钾(11.7g，61.37mmol，2.5eq)（升温回流2小时，HPLC中控原料无6a，过滤，滤液浓缩得固体4.8g，固体加入25mL饱和食盐水，2×50mL乙酸乙酯萃取后浓缩得3.8g，固体用10mL乙酸乙酯结晶5g白色固体5a，收率85%。
实例17化合物5a的合成（P1=H，P3=Boc）
在250mL反应瓶中，加入6b(8.1g，24mmol，1eq)，二氯甲烷66g，甲醇钠(5g，89.2mmol，3.0eq)（升温回流2小时，HPLC中控原料无6b，过滤，滤液浓缩得固体4.8g，固体加入25mL饱和食盐水，2×50mL乙酸乙酯萃取后浓缩得3.8g，固体用10mL乙酸乙酯结晶6g白色固体（5a），收率84%。
实例18化合物4a的合成（P1=H，P3=Boc）
在100mL反应瓶中加入5a(1.3g，5.34mmol，1eq)，THF31g，氮气保护下降温至-78℃，开始滴加25%二异丁基氢化铝（9.12g，11.96mmol，2.24eq），滴加毕，控制在该温度反应30分钟，TLC中控，无5a，加入20%酒石酸钾钠溶液（25g，17.72mmol，3.3eq）淬灭，加入30mL甲叔醚缓慢升温至室温，搅拌1小时后分液，水相甲叔醚萃取一次后合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得产品4a无色油状物1.2g，收率92%直接用于下步反应。
实例19化合物4a的合成（P1=H，P3=Boc）
在500mL反应瓶中加入5a(13g，53.44mmol，1eq)，甲醇100g，氮气保护下降温至20-25℃，开始硼氢化钠（2g，52.81mmol，1.0eq），滴加毕，控制在该温度反应30分钟，TLC中控，无5a，加入2N盐酸中和至pH6-7，加入150mL甲叔醚萃取，搅拌1小时后分液，水相甲叔醚萃取一次后合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得产品4a无色油状物11g，收率84%直接用于下步反应。
实例20化合物3a的合成（P1=H，P3=Boc）
氮气保护下，在100mL反应瓶中加入4a（1.48g，6.03mmol，1eq），11.8g甲醇降温至0-5℃，加入碳酸钾（1.66g，12.03mmol，2eq）后，加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸(Bestmann-ohira试剂)(1.38g，7.19mmol，1.2eq)，自然升温至室温反应1小时，HPLC中控4a小于3%，过滤浓缩，油状物过硅胶柱得3a无色油状物1.2g，收率82%，直接用于下步反应。
实例21化合物2a的合成（P1=H，P2=TBS，P3=Boc）
在100mL反应瓶中加入3a(0.76g，3.15mmol，1eq)，加入6.7g二氯甲烷溶解后，加入咪唑（0.64g，9.4mmol，3eq），加毕缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液（2.95g，6.3mmol，2eq），20-25℃反应8小时后，HPLC中控3a反应完毕，降温10-15℃加入0.5N的盐酸搅拌10分钟后分液，有机相用饱和氯化溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得2a无色油状物0.7g，收率92%，直接用于下步反应。
实例22化合物1a的合成（P1=H，P2=TBS，P3=Boc）
在100mL的反应瓶中加入THF26.7g，二氯二茂钛（1.05g，4.22mmol，3eq），氮气置换10分钟后，氮气保护下加入锌粉反应1小时，反应温度20-30℃。在另一100mL反应瓶中加入2a(0.5g，1.41mol，1eq)，13.4gTHF氮气置换10分钟后，滴加已经准备好的一氯二茂钛THF溶液，加毕，维持温度在20-30℃反应3小时后HPLC中控，原料2a反应完毕，减压蒸出THF后，加入50mL甲叔醚降温至10-15℃，加入10%硫酸，搅拌20分钟后分液，下层用50mL甲叔醚萃取一次后，有机相合并饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，浓缩得棕色油状物，直接过硅胶柱得1a产品0.45g，收率89%。1HNMR（CDCl3，MHz：600）：δ=0.067-0.158（m，6H），0.874-0.940(m，9H,)，1.452（s，9H），1.730-2.046（m，2H），2.544(s，1H)，3.215(s，1H)，3.681-3.734(d，2H)，4.201-4.234（m，1H），4.571-4.590（m，1H），4.61(s，1H)，5.056(s，1H)，5.197(s，1H)。
实例23化合物1a的合成（P1=H，P2=TBS，P3=Boc）
在100mL的反应瓶中加入THF26.7g，二氯二茂钛（1.05g，4.22mmol，3eq），氮气置换10分钟后，氮气保护下加入锰粉反应1小时，反应温度20-30℃。在另一100mL反应瓶中加入2a(0.5g，1.41mol，1eq)，13.4gTHF氮气置换10分钟后，滴加已经准备好的一氯二茂钛THF溶液，加毕，维持温度在20-30℃反应3小时后HPLC中控，原料2a反应完毕，减压蒸出THF后，加入50mL甲叔醚降温至10-15℃，加入10%硫酸，搅拌20分钟后分液，下层用50mL甲叔醚萃取一次后，有机相合并饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，浓缩得棕色油状物，直接过硅胶柱得1a产品0.42g，收率84%。
1HNMR（CDCl3，MHz：600）：δ=0.067-0.158（m，6H），0.874-0.940(m，9H,)，1.452（s，9H），1.730-2.046（m，2H），2.544(s，1H)，3.215(s，1H)，3.681-3.734(d，2H)，4.201-4.234（m，1H），4.571-4.590（m，1H），4.61(s，1H)，5.056(s，1H)，5.197(s，1H)。
实例24化合物1b的合成（P1=Boc，P2=TBS，P3=Boc）
在500mL的反应瓶中加入THF100g，二氯二茂钛（8.3g，33.34mmol，3eq），氮气置换10分钟后，氮气保护下加入锌粉反应1小时，反应温度20-30℃。在另一500mL反应瓶中加入2b(5g，10.97mol，1eq)，100gTHF氮气置换10分钟后，滴加已经准备好的一氯二茂钛THF溶液，加毕，维持温度在20-30℃反应3小时后HPLC中控，原料2b反应完毕，减压蒸出THF后，加入200mL甲叔醚降温至10-15℃，加入10%硫酸，搅拌20分钟后分液，下层用200mL甲叔醚萃取一次后，有机相合并饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，浓缩得棕色油状物，直接过硅胶柱得1b产品4.0g，收率79.65%。
1HNMR（CDCl3，MHz：600）：δ=0.067-0.158（m，6H），0.874-0.940(m，9H,)，1.452（s，18H），1.730-2.046（m，2H），2.544(s，1H)，3.215(s，1H)，3.681-3.734(d，2H)，4.201-4.234（m，1H），4.571-4.590（m，1H），4.61(s，1H)，5.056(s，1H)，5.197(s，1H)。
实例25化合物1b的合成（P1=Boc，P2=TBS，P3=Boc）
在500mL的反应瓶中加入THF100g，二氯二茂钛（8.3g，33.34mmol，3eq），氮气置换10分钟后，氮气保护下加入锌粉反应1小时，反应温度20-30℃。在另一500mL反应瓶中加入2c(5g，10.97mol，1eq)，100gTHF氮气置换10分钟后，滴加已经准备好的一氯二茂钛THF溶液，加毕，维持温度在20-30℃反应3小时后HPLC中控，原料2b反应完毕，减压蒸出THF后，加入200mL甲叔醚降温至10-15℃，加入10%硫酸，搅拌20分钟后分液，下层用200mL甲叔醚萃取一次后，有机相合并饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，浓缩得棕色油状物，直接过硅胶柱得1b产品4.2g，收率84%。
1HNMR（CDCl3，MHz：600）：δ=0.067-0.158（m，6H），0.874-0.940(m，9H,)，1.452（s，18H），1.730-2.046（m，2H），2.544(s，1H)，3.215(s，1H)，3.681-3.734(d，2H)，4.201-4.234（m，1H），4.571-4.590（m，1H），4.61(s，1H)，5.056(s，1H)，5.197(s，1H)。
实例26化合物1b的合成（P1=H，P2=TBS，P3=Boc）
在100mL的反应瓶中加入THF26.7g，二氯二茂钛（1.05g，4.22mmol，3eq），氮气置换10分钟后，氮气保护下加入锌粉反应1小时，反应温度20-30℃。在另一100mL反应瓶中加入2d(0.5g，1.41mol，1eq)，13.4gTHF氮气置换10分钟后，滴加已经准备好的一氯二茂钛THF溶液，加毕，维持温度在20-30℃反应3小时后HPLC中控，原料2a反应完毕，减压蒸出THF后，加入50mL甲叔醚降温至10-15℃，加入10%硫酸，搅拌20分钟后分液，下层用50mL甲叔醚萃取一次后，有机相合并饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，浓缩得棕色油状物，直接过硅胶柱得1a产品0.44g，收率87%。1HNMR（CDCl3，MHz：600）：δ=0.067-0.158（m，6H），0.874-0.940(m，9H,)，1.452（s，9H），1.730-2.046（m，2H），2.544(s，1H)，3.215(s，1H)，3.681-3.734(d，2H)，4.201-4.234（m，1H），4.571-4.590（m，1H），4.61(s，1H)，5.056(s，1H)，5.197(s，1H)。
实例27化合物22a的合成（R1=Ph）
氮气保护下在5L反应瓶中加入23a（500g，5.81mol，1eq）加人二氯甲烷1L吡啶（460g，5.81mol，1eq），降温至5℃，加入苯甲酰氯（736g，5.25mmol，0.9eq）溶于1L二氯甲烷溶液，维持温度低于10℃反应3小时，反应化合物自然升温至室温反应12小时，TLC中控苯甲酰氯反应完全，加入1M硫酸（3×600mL）和2×600mL水，分液有机相浓缩至900mL后加入乙醇750mL冷却析出晶体后过滤，滤液浓缩得519g橘红色油状物22a，收率52%。
实例28化合物21a的合成（R1=Ph，R2=Ms）
氮气保护下，在5L反应瓶中加入21a（278g，1.46mol，1eq），二氯甲烷2.1L，降温至0℃，加入三乙胺（224mL，1.61mol，1.1eq），加入4-甲氨基吡啶（4.45g，36mmol，0.025eq），滴加甲磺酰氯（125mL，1.61mol，1.1eq）溶于100mL二氯甲烷的溶液，维持温度低于5℃滴完，滴毕，维持温度在0℃反应2小时，HPLC中控无21a，加入1.5L水，搅拌5分钟后分液，有机层依次1.5L饱和碳酸氢钠溶液、1M盐酸1.5L洗涤，无水硫酸镁干燥浓缩得21a棕色油状物350g，收率90%。
实例29化合物20a的合成（R1=Ph，X=Br）
氮气保护下，在3L反应瓶中加入21a（345g，1.29mol，1eq），加入丙酮1.7L，降温至10℃，维持温度低于15℃滴加溴化锂（223g，2.57mol，2.0eq）加毕，维持在该温度反应1.5小时，TLC中控无21a，过滤，滤液减压浓缩后加入2L乙酸乙酯，2×1L水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得20a棕色油状物303g，收率90%。
实例30化合物19a的合成（R1=Ph）
乙酰氨基丙二酸二乙酯（258g，1.19mol，1eq），四氢呋喃3L，叔丁醇钾（146g，1.30mol，1.09eq），升温回流1小时，加入500mL四氢呋喃溶解解的19a（300g，1.19mol，1eq）10分钟加毕，回流反应2.5小时，TLC中控20a仍有剩余，补加乙酰氨基丙二酸二乙酯（100g，0.47mol，0.39eq）和叔丁醇钾（58g，0.417mol，0.39eq），回流反应10小时后TLC中控无20a，降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至1L后，加入2L乙酸乙酯，0.1N盐酸1L洗涤，加入1L水洗涤，有机相浓缩得19a棕色油状物365g，收率79%，直接用于下步反应。
实例31化合物18a的合成
在5L反应瓶中加入19a（300g，0.77mol，1eq），乙醇1.5L，水1.5L，氢氧化钠（92.5g，2.31mol，3eq）加热回流4小时后，TLC中控19a无剩余，减压浓缩乙醇，浓缩毕加入1L乙酸乙酯，用浓盐酸调pH至3.5，加热回流24小时，冷却，浓盐酸调pH至2.5，加入1.5L乙酸乙酯萃取，水相用45%氢氧化钠调pH至6.0，减压浓缩，残渣加入500mL甲醇打浆，过滤，25g活性炭加入后升温50℃搅拌20分钟，过滤，滤液减压浓缩，得18a橘红色油状物149g收率100%。
实例32化合物17a的合成(P1=H，P3=Boc)
在5L反应瓶中加入18a（125g，0.67mol，1eq），30MmKH2PO41.7LpH7，加入L-乙酰化酶（200U/g底物）室温至60℃维持PH7反应直到1H-NMR中控显示转换率大于40%，降温至20-25℃，加入Boc2O（47g，0.27mol，0.4eq）溶于200mL四氢呋喃溶液，20-25℃反应，维持反应pH10直至不变，加入500mL甲叔醚，加入硫酸氢钾调pH至3，加入乙酸乙酯3×1L萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干得44g黄色油状物17a，收率36%。
实例33化合物16a的合成(P1=H，P3=Boc)
在2L加氢反应釜中加入17a（30g，0.162mol，1eq），加入Lindlar催化剂3g，氮气置换3次后，加氢至1bar，温度20℃，HPLC中控17a小于1%，泄压后氮气置换，过滤，浓缩得16a油状物30g。
实例34化合物15a的合成(P1=H，P3=Boc)
在1L反应瓶中加入16a（30g，0.162mol，1eq），300mL四氢呋喃，滴加N-溴代丁二酰亚胺（31.71g，0.178mol，1.1eq）温度20-25℃，反应30分钟，HPLC中控无16a，减压浓缩溶剂后，加入80mL乙酸乙酯和120mL打浆30分钟，过滤得产品15a白色固体29g收率56%。
实例35化合物5a的合成(P1=H，P3=Boc)
在500mL反应瓶中加入15a（29g，0.0895mol，1.0eq），甲醇290mL，碳酸钾（42.6g，0.223mol，2.5eq）升温回流2小时，HPLC中控15a，过滤，滤液浓缩得产品20g白色固体5a，收率92%。
实例36（化合物33a的合成，P1=Boc）
在2L反应瓶中加入L-羟脯氨酸（60g，457mmol，1eq），四氢呋喃600mL，水300mL，降温至25-30℃滴加10%的氢氧化钠180mL，滴加（Boc）2O(135.8g，622mmol，1.36eq)滴毕，维持在该温度反应12小时后，HPLC中控无L-羟脯胺酸10%硫酸氢钾溶液调pH至2.0-2.5之间，2×250mL乙酸乙酯萃取两次后浓缩，得97.8g无色油状物33a，收率92.43%，直接用于下步反应。
实例37（化合物32a的合成，P1=Boc）
氮气保护下，在2L反应瓶中加入33a(94.2g，407.35mmol，1eq)，1250gTHF，加入三苯基膦（320g，1222mmol，3.0eq），降温至0-5℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯（240g，1180mmol，2.9eq）1小时滴毕，控制温度25-30℃反应3小时，HPLC中控无原料33a剩余，滴加碳酸氢钠溶液(501.45g，895.62mmol，2.2eq)滴加结束，室温反应8小时，HPLC中控中间体无剩余，减压浓缩溶剂至无THF后，大量固体析出，过滤，滤饼用2×250mL水洗涤，合并水相，水相用冰醋酸调pH至2.0-2.5之间，加入2×500mL乙酸乙酯萃取后，浓缩得63.23g化合物32a，收率67.1%，直接用于下步反应。
实例38（化合物31a的合成，P1=Boc，P2=TBS）
在2L反应瓶中加入32a(36.30g，157mmol，1eq)，咪唑（53.43g，785mmol，4.9eq）二氯甲烷266g，降温至10-15℃，滴加叔丁基二甲氯硅烷的二氯甲烷溶液（135g，173mmol，1.1eq），3小时加毕，自然升温至20-25℃，反应10小时后，HPLC中控，无13a无剩余，滴加0.5N盐酸调pH至2-2.5，分液，饱和氯化钠溶液洗涤，蒸干得31a油状物54g，收率99%，直接用于下步反应。
实例39（化合物30a的合成，P1=Boc，P2=TBS，R1=t-Bu）
在500mL反应瓶中加入31a(58.8g，345.5mmol，1eq)，4-二甲氨基吡啶（4.16g，34.0，0.2eq），148g叔丁醇降温至10-15℃，滴加（Boc）2O的四氢呋喃溶液（225.8g，425.43mmol，2.5eq），3小时后加毕，升温至20-25℃反应12小时后HPLC中控12a低于2%，减压蒸出叔丁醇和四氢呋喃后，加入乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得30a油状物68g，收率99%，直接用于下步反应。
实例40化合物29a的合成，P1=Boc，P2=TBS，R1=t-Bu）
在2L反应瓶中氮气保护下加入30a(68.3g，170.07mmol，1eq)，1000g乙酸乙酯，纯化水230g，降温至0℃，加入RuCl3.H2O(10.8g，41.3mmol，0.24eq)，滴加高碘酸钠溶液(663g，1550mmol，9.1eq)，3小时滴毕，维持在0-5℃反应8小时后，HPLC中控30a小于3%，分液，水相用250mL甲叔醚取1次后，合并有机相，2×250mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过滤，浓缩的25.7g油状物29a。
实例41（化合物28a的合成，P1=Boc，P2=TBS，R1=t-Bu，R2=Me）
在1L反应瓶中加入29a(30g，72.18mmol，1eq)，加入300g甲醇，降温至0℃，滴加25%的甲醇钠溶液(60g，277.8mmol，3.84eq)，加毕，维持在该温度反应2-3小时，HPLC中控无29a，0.5N的硫酸氢钾溶液调pH至6-7之间，浓缩甲醇后，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得30g白色固体28a，收率92.8%。
实例42（化合物28a的合成，P1=Boc，P2=TBS，R1=t-Bu，R2=Li）
在1L反应瓶中加入29a(30g，72.18mmol，1eq)，加入300g四氢呋喃，降温至0℃，滴加氢氧化锂(11.6g，277.8mmol，3.84eq)，加毕，维持在该温度反应2-3小时，HPLC中控无29a，0.5N的硫酸氢钾溶液调pH至6-7之间，浓缩甲醇后，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得28g白色固体28a，收率85%。
实例43（化合物27a的合成，P1=Boc，P2=TBS，P3=H，R1=t-Bu，R2=Me）
在1L反应瓶中加入28a(30g，67mmol，1eq)，四氢呋喃300mL，降温至-78℃，滴加25%二异丁基氢化铝(38g，67mmol，1.0eq)，滴加结束，维持在该温度反应30分钟HPLC中控28a无剩余，加入10%酒石酸钾钠淬灭，自然升温至20℃搅拌1小时，分液，有机相饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥得27a无色油状物23g，收率82%。
实例44（化合物26a的合成，P1=Boc，P2=TBS，P3=H，R1=t-Bu）
氮气保护下，在500mL反应瓶中加入叔丁醇钾(7g，62.9mmol，1.61eq)，加入无水100mL四氢呋喃降温至5-10℃，加入甲基三苯基溴化鏻(23.6g，66.0mmol，1.69eq)，自然升温至室温反应1小时，降温至0-5℃，加入27a四氢呋喃溶液(70g，54.8mmol，1.0eq)维持在该温度反应1小时，HPLC中控无27a，过滤，滤液浓缩，加入100mL甲叔醚溶解后，降温至10-15℃，0.5醋酸调pH至0-2，分液，有机相饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得26a油状物15.4g，收率94.9%。
实例45（化合物26a的合成，P1=Boc，P2=TBS，P3=H，R1=t-Bu）
氮气保护下，在500mL反应瓶中加入氢化钠(1.51g，62.9mmol，1.61eq)，加入无水100mL四氢呋喃降温至5-10℃，加入甲基三苯基溴化鏻(23.6g，66.0mmol，1.69eq)，自然升温至室温反应1小时，降温至0-5℃，加入27a四氢呋喃溶液(70g，54.8mmol，1.0eq)维持在该温度反应1小时，HPLC中控无27a，过滤，滤液浓缩，加入100mL甲叔醚溶解后，降温至10-15℃，0.5醋酸调pH至0-2，分液，有机相饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得26a油状物14.8g，收率91.0%。
实例46（化合物26a的合成，P1=Boc，P2=TBS，P3=H）
在1L反应瓶中加入26a(22g，52.9mmol，1eq)，530g四氢呋喃，降温至-78℃，滴加25%二异丁基氢化铝(60.4g，106.2mmol，2.0eq)，加毕，控温温度在-78℃反应30分钟，HPLC中控，无26a，无水甲醇淬灭后，加入10%酒石酸钾钠200g，逐渐升温至室温搅拌1小时分液，有机相饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得25a无色油状物1.8g，收率98.8%。
实例47（化合物24a的合成，P1=Boc，P2=TBS，P3=H）
在500mL反应瓶中加入25a(13.4g，39mmol，1eq)，无水甲醇158g，降温至5℃，加入无水碳酸钾(10.7g，77.5mmol，2eq)，滴加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸(Bestmann-ohira试剂)(9.1g，46.9mmol，1.2eq)，滴加毕，自然升温至20-25℃反应1小时HPLC中控4a小于5%，过滤，滤液浓缩得24a油状物12.5g，收率94%。
实例48化合物2a的合成，P1=Boc，P2=TBS，P3=H）
氮气保护下，在100mL的反应瓶中加入间氯过氧苯甲酸(4.8g，29.6mmol，1eq)，二氯甲烷53g温度20-25℃，搅拌溶解后加入2a(10g，29.5mmol，1eq)体系无明显升温，维持在该温度范围反应52小时后TLC中控无2a，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗涤，硫酸镁干燥，过柱得产品1a无色油状物10g，收率95.5%，直接用于下步反应。1HNMR（CDCl3，MHz：600）：δ=0.071-0.179（m，6H），0.874-0.940(m，9H)，1.443-1.482（m，9H），1.786-1.997（m，2H），2.281-2.292（t，1H），2.561-2.974(m，3H)，3.649-3.828(d，1H)，4.575（s，1H），5.294-5.473(d，1H)。

Claims (3)

1.式1所示化合物，
其中：
P1，P3可以相同或不同，分别代表氢、烷氧基羰基或者芳烷氧基羰基；
P2选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、Et3Si。
2.权利要求1所述化合物1制备方法，其特征在于：
以式2所示化合物为原料，在过渡金属为中心的自由基条件下关环制备，
其中：
P1，P3可以相同或不同，分别代表氢、烷氧基羰基或者芳烷氧基羰基；
P2选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、Et3Si；
式2所示化合物环氧立体构型可为R-构型，S-构型或R,S-构型。
3.权利要求2所述化合物1的制备方法，其特征在于：所述的过渡金属为中心的自由基为三价钛为中心的自由基。
4.式2化合物，
其中：
P1，P3可以相同或不同，分别代表氢、烷氧基羰基或者芳烷氧基羰基；
P2选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、Et3Si；
式2所示化合物环氧立体构型可为R-构型，S-构型或R,S-构型。
5.权利要求2中所述化合物2的制备方法，其特征在于：
N-乙酰葡萄糖胺在路易斯酸催化下双羟基保护制备式13所示化合物，
其中：R1为氢原子、C1-6烷基、苯基；
式13所示化合物在碱性条件下反应得到式12所示化合物，
其中：P4为酰基，R1如上所述定义；
式12所示化合物在碱性条件下，极性质子溶剂中选择性脱去羟基保护基P4制备化合物11，
其中：R1，P4如上所述定义；
式11所示化合物在极性溶剂中通过氧化反应及消除反应得到式10所示化合物，
其中：R1如上所述定义；
式10所示化合物还原得到式9所示化合物，
其中：R1如上所述定义；
式9所示化合物在酸性条件下得到式8所示化合物的铵盐，
；
式8所示化合物的铵盐在碱性条件下与氨基保护试剂反应得到式7所示化合物，
其中：P1、P3如上所述定义；
式7所示化合物在羟基活化剂存在下得到式6所示化合物，
其中：R2为甲磺酰基、对甲苯磺酰基，P1、P3如上所述定义；
式6所示化合物在碱性条件下关环得到化合物5，
其中：P1、P3如上所述定义；
式5所示化合物还原得到式4所示化合物，
其中：P1，P3如上所述定义；
式4所示化合物与Bestmann-Ohira试剂反应得到式3所示化合物，
其中：P1，P3如上所述定义；
式3所示化合物与羟基保护试剂反应得到式2所示化合物。
6.权利要求2中所示化合物2的制备方法，其特征在于：
L-羟脯氨酸与氨基保护试剂反应得到式33所示化合物，
其中：P1如上所述定义；
式33所示化合物通过Mitsunobu反应后水解，得到式32所示化合物；
式32所示化合物羟基保护得到式31所示化合物，
其中：P1，P2如上所述定义；
式31所示化合物与羧基保护试剂反应得到式30所示化合物，
其中：R1、P1、P2如上所述定义；
式30所示化合物再氧化得到式29所示化合物，
其中：R1，P1，P2，如上所述定义；
式29所示化合物水解或醇解得到式28所示化合物，
其中：R2为氢、有机金属离子以及烷基、芳烷基、芳环上被取代的芳烷基，R1、P1、P2如上所述定义；
式28所示化合物还原得到式27所示化合物，
其中：R1、P1、P2、P3如上所述定义；
式27所示化合物与Wittig试剂反应得到式26所示化合物，
其中：R1、P1、P2、P3如上所述定义；
式26所示化合物还原得到式25所示化合物，
其中：P1、P2、P3如上所述定义；
式25所示化合物与Bestmann-ohira试剂反应得到式24所示化合物，
其中：P1、P2、P3如上所述定义；
式24所示化合物氧化得到式2所示化合物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106477A1 (en) * 2002-06-01 2003-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
CN101130542A (zh) * 2006-08-24 2008-02-27 江苏正大天晴药业股份有限公司 抗病毒核苷类似物的合成方法
CN102417506A (zh) * 2010-09-27 2012-04-18 杭州赛利药物研究所有限公司 一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101148450A (zh) * 2007-11-02 2008-03-26 严红芳 一种核苷化合物的制备方法
CN103387587B (zh) * 2013-01-14 2015-12-09 重庆康施恩化工有限公司 恩替卡韦中间体及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106477A1 (en) * 2002-06-01 2003-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
CN101130542A (zh) * 2006-08-24 2008-02-27 江苏正大天晴药业股份有限公司 抗病毒核苷类似物的合成方法
CN102417506A (zh) * 2010-09-27 2012-04-18 杭州赛利药物研究所有限公司 一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A convenient synthesis of iminosugar-C-glycosides via;Alessandro Dondoni et al;《Tetrahedron》;Elsevier Ltd.;20030630;第59卷(第24期);4261-4273 *
Radical cyclization studies directed toward the synthesis of BMS-200475 ‘entecavir’: the carbocyclic core;Frederick E Ziegler et al;《Tetrahedron》;Elsevier Ltd.;20131131;第59卷(第45期);9013-9018 *

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